化療藥物1(概論,內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類)

1、化 療 藥 物（chemotherapeutic drugs）麻醉藥理學(xué)(lxu)教研室 馬濤2011年12月共八十三頁概 論化學(xué)治療(chemotherapy，簡稱化療)：對病原體所致疾病進(jìn)行的藥物預(yù)防、治療。病原體包括：病原微生物（細(xì)菌、螺旋體、衣原體、支原體、立克次體、真菌、病毒等）、寄生蟲及惡性腫瘤( xng zhng li)細(xì)胞?？刮⑸锼幬?antimicrobial drugs) ：用于治療病原微生物所致感染性疾病的藥物?；瘜W(xué)治療學(xué)(chemotherapeutics) 研究藥物、病原體和宿主之間相互作用及其機(jī)制的科學(xué)。共八十三頁藥物、宿主(szh)、病原體三者的關(guān)系新德里金屬(

2、jnsh)-內(nèi)酰胺酶1，NDM1 共八十三頁理想(lxing)的抗菌藥物對細(xì)菌有高度選擇性；對人體(rnt)無毒或毒性很低；細(xì)菌不易對其產(chǎn)生耐藥性；具有很好的藥代動力學(xué)特點(diǎn)；最好為強(qiáng)效、速效和長效的藥物；使用方便；價(jià)格低廉。共八十三頁1. 抗菌藥（antibacterial drugs）： 抑制或殺滅細(xì)菌的藥物 抗生素(antibiotics)：由微生物產(chǎn)生(chnshng)和 人工半合成 人工合成的藥物：磺胺類、喹諾酮類第一節(jié) 抗菌藥物的常用(chn yn)術(shù)語 共八十三頁2. 抗菌譜（Antibacterial spectrum） 抗菌藥物(yow)的抗菌范圍 廣譜的抗菌藥: 四環(huán)素類、氯

3、霉素類、 第三、第四代氟喹諾酮類、 廣譜青霉素、廣譜頭孢菌素 窄普的抗菌藥：異煙肼、青霉素G、青霉素V第一節(jié) 抗菌藥物(yow)的常用術(shù)語 共八十三頁根據(jù)(gnj)抗菌藥物的抗菌譜分類主要作用于G+的抗菌藥物：青霉素、第一代頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、克林霉素、萬古霉素。主要作用于G-的抗菌藥物：氨基苷類、多粘菌素、創(chuàng)新(chungxn)霉素。廣譜抗菌藥物：四環(huán)素類、氯霉素、廣譜青霉素、第二、三、四代頭孢菌素、喹諾酮類和磺胺類藥物。共八十三頁第一節(jié) 抗菌藥物(yow)的基本概念3. 抗菌活性能力(nngl)抑菌藥(bacteriostatic drugs) :四環(huán)素類、 紅霉素類、磺胺類殺

4、菌藥(bactericide) ：青霉素類、頭孢菌素 類、氨基苷類共八十三頁3. 抗菌活性能力最低抑菌濃度(minimal inhibitory concentration, MIC)：在體外培養(yǎng)細(xì)菌1824h后能抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長(shngzhng)的最低藥物濃度。最低殺菌濃度(minimal bactericidal concentration, MBC )：能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌或使細(xì)菌數(shù)減少99.9%的最低藥物濃度。第一節(jié) 抗菌藥物(yow)的基本概念共八十三頁第一節(jié) 抗菌藥物(yow)的基本概念4. 化療指數(shù)（chemotherapeutic index，CI）LD50/ED50

5、, LD5/ED955. 抗菌后效應(yīng)(xioyng)（post-antibiotic effect，PAE）：指細(xì)菌與抗生素短暫接觸，抗生素濃度下降，低于MIC或消失后，細(xì)菌生長仍收到持續(xù)抑制的效應(yīng)。6. 首次接觸效應(yīng)（first expose effect)：共八十三頁1. 抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成：青霉素 、頭孢菌素(tu bo jn s)、 萬古霉素、桿菌肽 2. 改變胞漿膜的通透性：多粘菌素E、 兩性霉素B3. 抑制蛋白質(zhì)的合成：大環(huán)內(nèi)脂類、林可霉素類、氨基糖苷類、四環(huán)素類和氯霉素類 4. 影響葉酸、核酸代謝 ： 抗葉酸代謝：磺胺類（ TMP） 抑制核酸代謝：喹喏酮類、利福平第二節(jié) 抗菌藥物

6、的作用(zuyng)機(jī)制 共八十三頁共八十三頁耐藥性（resistance，亦稱抗藥性）固有耐藥性（intrinsic resistance，天然耐藥性）獲得耐藥性（acquired resistance）耐藥形成的機(jī)制：產(chǎn)生滅活酶 -內(nèi)酰胺酶： 氨基苷類鈍化酶：乙?；?、腺苷化酶、磷酸化酶改變細(xì)菌胞漿膜的通透性：孔道蛋白變異細(xì)胞(xbo)體內(nèi)靶位結(jié)構(gòu)改變：MRSA細(xì)菌改變代謝途徑：直接利用葉酸 主動外排機(jī)制 抗生素濫用 第三節(jié) 細(xì)菌(xjn)的耐藥性共八十三頁第四節(jié) 抗菌藥物應(yīng)用(yngyng)的基本原則1.盡早確定病原體： 病原診斷（藥敏試驗(yàn)）、臨床診斷2.按適應(yīng)證選藥：根據(jù)抗菌譜、抗菌活

7、性、藥動學(xué)和不良反應(yīng)、調(diào)整劑量(jling)和療程：根據(jù)肝腎功能、生理狀態(tài) 、防止濫用。 共八十三頁3. 抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)：芐星青霉素、青霉素、 紅霉素傳染性疾病流行期：磺胺嘧啶（SD）預(yù)防流腦進(jìn)入(jnr)疫區(qū)：乙胺嘧啶+磺胺多辛 預(yù)防外科術(shù)后感染：新霉素用于腸道術(shù)前給藥其他：如青霉素或阿莫西林預(yù)防戰(zhàn)傷氣性壞疽第四節(jié) 抗菌藥物(yow)應(yīng)用的基本原則共八十三頁第四節(jié) 抗菌藥物應(yīng)用(yngyng)的基本原則4. 抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合用藥指征 1.病因未明的嚴(yán)重感染：如急性重癥感染 2.單一藥物難以控制(kngzh)的嚴(yán)重感染：如細(xì)菌性心內(nèi)膜炎 3.長期用藥易產(chǎn)生耐藥性： 如抗

8、結(jié)核藥 4.降低抗菌藥毒性：如兩性霉素B+氟胞嘧啶 5.細(xì)菌感染腦膜炎：青霉素+磺胺 共八十三頁第四節(jié) 抗菌藥物(yow)應(yīng)用的基本原則抗菌藥的分類(fn li)：第I類：繁殖期殺菌劑：如青霉類、頭孢菌素類、 萬古霉素類、磷霉素 第II類：靜止期殺菌劑：如氨基甙類、 多粘菌素類第類：速效抑菌藥：如四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、克林霉素 第類：慢效抑菌藥：如磺胺類、環(huán)絲氨酸 共八十三頁第四節(jié) 抗菌藥物應(yīng)用的基本(jbn)原則聯(lián)合用藥結(jié)果(ji gu) + ： 協(xié)同 + ： 相加或協(xié)同 + ： 拮抗 + ： 相加 + ： 相加 + ： 相加共八十三頁第四節(jié) 抗菌藥物合理應(yīng)用(yngyn

9、g)原則1、嚴(yán)格按照適應(yīng)癥選藥，不得濫用2、病毒感染、不明原因的發(fā)熱不隨便使用抗菌藥3、抗菌藥劑量要適宜(shy)，療程足夠4、皮膚粘膜等局部感染應(yīng)避免局部應(yīng)用抗菌藥5、預(yù)防應(yīng)用及聯(lián)合應(yīng)用要有嚴(yán)格指征共八十三頁第四節(jié) 抗菌藥物合理(hl)應(yīng)用原則肝腎功能損害時抗菌藥的應(yīng)用一、腎功能損害：1.主要經(jīng)腎排泄的藥物宜量和/或給藥間隔時間2.避免(bmin)使用對腎有毒性的藥物：萬古霉素、氨基甙類、兩性霉素B等共八十三頁腎功能不全給藥量輕度中度重度2/31/21/51/51/10腎功能不全時抗菌藥的應(yīng)用(yngyng)共八十三頁肝腎功能(gngnng)損害時抗菌藥的應(yīng)用二、肝功能慎用或忌用： 氯霉素、

10、林可霉素、紅霉素、利福平、四環(huán)素等三、早產(chǎn)兒、新生兒：忌用氯霉素共八十三頁第三十九章 -內(nèi)酰胺類抗生素 (-lactam antibiotics) 共八十三頁-內(nèi)酰胺類青霉素類頭孢菌素類其他-內(nèi)酰胺類-內(nèi)酰胺酶抑制劑特點(diǎn)：殺菌(sh jn)力強(qiáng)、毒性低、適應(yīng)癥廣、療效好-內(nèi)酰胺類抗生素分類(fn li)復(fù)方制劑共八十三頁第一節(jié) 抗菌機(jī)制(jzh)和耐藥性 一、抗菌作用機(jī)制 抑制青霉素結(jié)合蛋白（粘肽合成酶） -內(nèi)酰胺類+PBPS 細(xì)菌(xjn)細(xì)胞壁粘肽形成 菌體腫脹、破裂 細(xì)菌死亡 觸發(fā)自溶酶 共八十三頁共八十三頁二、細(xì)菌(xjn)的耐藥機(jī)制 產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶：青霉素酶（ -內(nèi)酰胺酶） 靶位結(jié)構(gòu)

11、改變： PBPs 膜通透性改變：膜孔道蛋白變異 主動外排機(jī)制(jzh)： 牽制機(jī)制： -內(nèi)酰胺酶與耐酶的藥物結(jié)合 細(xì)菌缺少自溶酶共八十三頁第二節(jié) 青霉素類抗生素 返回(fnhu)9母核:6-氨基(nj)青霉烷酸 6-APA1.天然青霉素2.半合成青霉素共八十三頁青霉素類抗生素分類(fn li)1.窄普青霉素類：青霉素G、青霉素V2.耐酶青霉素類：甲氧西林、氯唑西林、 氟氯西林3.廣譜(un p)青霉素類：氨芐西林、阿莫西林4.抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類： 羧芐西林、哌拉西林5.抗革蘭氏陰性菌青霉素類： 美西林、匹美西林共八十三頁 青霉素G （penicillin G） 高產(chǎn)、高效、低毒、價(jià)廉體

12、內(nèi)過程 1. 口服吸收差，T1/2 0.5h，不耐酸，不耐酶 2. 為有機(jī)酸，脂溶性差、分布于細(xì)胞外液，主要從腎臟(shnzng)分泌排泄 3. 房水和腦脊液中含量低，但炎癥時可達(dá)有效濃度。一、窄普青霉素類共八十三頁【抗菌作用(zuyng)】抗菌譜窄：G+球菌：鏈球菌、肺炎球菌敏感，敏感的金葡菌、表皮(biop)葡萄球菌考慮G+桿菌：白喉、產(chǎn)氣莢膜梭菌、破傷風(fēng)、炭疽桿菌、乳酸桿菌等對青霉素敏感G-球菌：腦膜炎球菌敏感。淋球菌敏感性日趨下降G-桿菌：除流感桿菌、百日咳鮑特菌大多數(shù)對青霉素不敏感梅毒、鉤端螺旋體、放線菌敏感共八十三頁【抗菌作用(zuyng)】抗菌特點(diǎn)：對繁殖期敏感(mngn)，對靜

13、止期作用較弱對人體毒性小膿液、壞死組織無影響易出現(xiàn)耐藥：金黃色葡萄球菌、淋球菌、肺炎球菌、腦膜炎奈瑟菌思考: 青霉素為什么對G+菌作用強(qiáng)而對G-作用弱？ 為什么對生長旺盛的細(xì)菌作用強(qiáng)而對靜止期作用弱？共八十三頁 1.G+球菌： 溶血性鏈球菌：蜂窩織炎、猩紅熱、咽炎、敗血癥首選 草綠色鏈球菌：心內(nèi)膜炎與鏈霉素合用 敏感金葡菌： 首選藥（敗血癥、癤） 肺炎球菌： 呼吸道感染可為首選。 2.G-球菌：腦膜炎球菌引起的流腦(li no)首選 淋球菌引起的生殖道淋病【臨床(ln chun)應(yīng)用】共八十三頁【臨床(ln chun)應(yīng)用】 3.G+桿菌：白喉、破傷風(fēng)、炭疽熱、氣性(q xing)壞疽、產(chǎn)氣莢

14、膜桿菌 4.預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎的首選藥 (與鏈霉素合用) 5.放線菌病、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱的首選藥共八十三頁【不良反應(yīng)】1.變態(tài)反應(yīng)皮膚過敏反應(yīng)(fnyng)血清病樣反應(yīng)過敏性休克預(yù)防：一問，二試，三觀察，四注意，五避免，六準(zhǔn)備 搶救：Adr、抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素2.局部刺激：鈉鹽可減輕3.赫氏反應(yīng)（治療矛盾） 繼發(fā)反應(yīng)4.其他：大劑量引起青霉素腦病、高血鈉、高血鉀共八十三頁藥物(yow)相互作用抑制(yzh)青霉素腎小管分泌的藥物延長其作用：乙酰水楊酸、保泰松、吲哚美辛、丙磺舒與氨基苷類藥物合用時不能混合靜注不宜與快速抑菌藥如：紅霉素、氯霉素、四環(huán)素類等合用忌與重金屬制劑配伍：尤其銅

15、、鋅、汞等與頭孢噻吩、林可霉素、四環(huán)素、萬古霉素等混合靜注易引起溶液渾濁不能與氨基酸營養(yǎng)液合用，增加其抗原性共八十三頁窄普青霉素類特點(diǎn)(tdin)優(yōu)點(diǎn)：起效快、療效高、毒性低、殺菌劑缺點(diǎn)：不耐酸、不耐酶、抗菌譜窄、作用時間短、過敏反應(yīng)多半合成青霉素與青霉素有交叉過敏(gumn)現(xiàn)象使用時應(yīng)皮試。共八十三頁二、半合成(hchng)青霉素耐酶青霉素： 特點(diǎn)(tdin)：窄譜（對敏感G+弱于青G，對G-無效)、 耐酶 1. 甲氧西林（新青霉素I）：耐酶 2. 苯唑西林（新青霉素II）：耐酶，耐酸共八十三頁廣譜青霉素： 特點(diǎn)：廣譜（對G+（相當(dāng)于青G），G-（沙門菌，大腸(dchng)埃希菌、志賀式菌

16、、百日咳鮑特菌）均有殺滅作用，對銅綠假單胞菌無效）， 耐酸不耐酶 1. 氨芐西林 2.阿莫西林（羥氨芐青霉素）二、半合成(hchng)青霉素共八十三頁二、半合成(hchng)青霉素抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素： 特點(diǎn)：廣譜與氨芐相似：對G-桿菌強(qiáng)，對綠膿桿菌有效；不耐酸(nai sun)不耐酶 1. 羧芐西林 2. 哌拉西林共八十三頁二、半合成(hchng)青霉素主要用于G-桿菌青霉素類： 特點(diǎn)：對G+弱，對G-桿作用強(qiáng)且對酶穩(wěn)定，但對綠膿無效，抑菌劑 1.替莫西林 2.匹美西林和美西林：僅對部分(b fen)G-腸道桿菌有效共八十三頁與青霉素比較具有如下特點(diǎn)(tdin)：1.廣譜殺菌劑：原理類似

17、青霉素（G-桿菌有作用）2.對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性比青霉素好 3.過敏反應(yīng)較青霉素少（包括過敏性休克）4.易引起二重感染 第三節(jié) 頭孢菌素(tu bo jn s)類抗生素共八十三頁頭孢菌素(tu bo jn s)類抗生素第一代頭孢菌素(tu bo jn s)：如頭孢噻吩（先鋒霉素I)、頭孢唑啉（先鋒霉素) 、頭孢氨芐（先鋒霉素) 、頭孢拉定（先鋒霉素) 、頭孢羥氨芐等。 第二代頭孢菌素：如頭孢呋新、頭孢孟多、頭孢替安、頭孢克洛等。 第三代頭孢菌素：如頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢地嗪、頭孢曲松等。 第四代頭孢菌素：如頭孢匹羅，頭孢吡肟。 共八十三頁表：各代頭孢菌素(tu bo jn s)特點(diǎn) 一代(y

18、 di) 二代 三代 四代G+ + + + +G- + + + +厭氧菌 - + + + 綠膿桿菌 - - + +酶穩(wěn)定性 - + + + 腎毒性 + + - -臨床應(yīng)用 輕、中度 尿路膽道 尿路 對三代 呼吸道感染 呼吸道感染 敗血癥 耐藥的 腦膜炎 細(xì)菌感染 肺炎組織穿透力逐漸增強(qiáng)共八十三頁四代(s di)頭孢菌素特點(diǎn)總結(jié)：抗菌譜擴(kuò)大對G+菌的作用依次減弱(第四代增強(qiáng)(zngqing)對G-菌的作用逐漸增強(qiáng)對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性依次增強(qiáng)腎毒性逐漸減小共八十三頁1.碳青霉烯類: 耐酶、廣譜、作用強(qiáng)、毒性(d xn)低泰能：亞胺培南+西司他丁（脫氫肽酶抑制劑）： G+菌，G-菌，厭氧菌及MRSA

19、所致嚴(yán)重感染。美平：美羅培南 對脫氫肽酶穩(wěn)定克培寧：帕尼培南+倍他米隆（抑制前者在腎皮質(zhì)積蓄）第四節(jié) 非典型-內(nèi)酰胺類抗生素共八十三頁碳青霉烯類臨床(ln chun)應(yīng)用1. 重癥感染包括院內(nèi)獲得性肺炎、敗血癥、腹膜炎以及中性粒細(xì)胞減少的發(fā)熱病人，在病原體明確前，為了盡量覆蓋可能的病原菌，常作為(zuwi)經(jīng)驗(yàn)性治療的首選藥物，病原明確后可繼續(xù)使用，也可“降階梯治療”。 2. 多重耐藥菌感染的治療，如產(chǎn)ESBLs（超廣譜內(nèi)酰胺酶）菌株、產(chǎn)AmpC（頭孢菌素酶）酶菌株或同時產(chǎn)ESBLs及AmpC酶菌株的感染。 3. 第三、四代頭孢菌素及復(fù)合制劑療效不理想的細(xì)菌引起的腹膜炎、肺炎、敗血癥等。共八十

20、三頁第四節(jié) 非典型-內(nèi)酰胺類抗生素2.頭霉素類：對G+菌的作用顯著低于第一代頭孢菌素，對G-菌作用優(yōu)異，對厭氧菌如脆弱(curu)擬桿菌有較強(qiáng)的作用，耐酶。頭孢西丁、頭孢美哇、頭孢替坦等3.氧頭孢類：耐酶、廣譜、作用強(qiáng)、久（于三代頭孢類似）拉氧頭孢 4.單環(huán)類： 對G-菌作用強(qiáng)、耐酶、低毒氨曲南（菌克單）共八十三頁第五節(jié) -內(nèi)酰胺酶抑制劑及其復(fù)方(ffng)制劑一、-內(nèi)酰胺酶抑制劑： 克拉(kl)維酸、舒巴坦、他唑巴坦 克拉維酸：又稱棒酸，為鏈霉菌產(chǎn)生的新的含氧母核內(nèi)酰胺抗生素。 不可逆性競爭型-內(nèi)酰胺酶抑制劑，與酶牢固結(jié)合后使酶失活，因而作用強(qiáng)，不僅作用于金葡菌的-內(nèi)酰胺酶，又對革蘭氏陰性桿

21、菌的內(nèi)酰胺酶也有作用。與青霉素類、頭孢菌素類合用極大地提高了抗茵活性，可使其最低抑菌濃度(MIC)明顯下降，藥物可增效幾倍至十幾倍，使耐藥菌株恢復(fù)其敏感性。共八十三頁第五節(jié) -內(nèi)酰胺酶抑制劑及其復(fù)方(ffng)制劑 舒巴坦（Sulbactam）單獨(dú)應(yīng)用對淋球菌和腦膜炎球菌感染有效； 為不可逆的競爭性-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對革蘭陽性及陰性菌(除綠膿桿菌(l nn n jn)外)所產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶均有抑制作用。舒巴坦與氨芐西林、頭孢哌酮、哌拉西林、美洛西林等聯(lián)合治療敏感細(xì)菌所致的呼吸道、尿路、婦產(chǎn)科、腹腔內(nèi)、皮膚軟組織、眼耳鼻喉科和骨關(guān)節(jié)感染以及敗血癥、腦膜炎等。 二、復(fù)方制劑 P392共八十三頁思考

22、題1、青霉素在體內(nèi)主要分布于：A.血漿 B.腦脊液C.房水 D.細(xì)胞外液 E.細(xì)胞內(nèi)液2、青霉素類藥物共同的特點(diǎn)是：A.主要用于G+菌感染B.耐酸(nai sun)C.耐-內(nèi)酰胺酶D.相互有交叉變態(tài)反應(yīng)，可致過敏性休克E.抑制骨髓造血功能共八十三頁思考題3、青霉素在體內(nèi)的主要消除方式是：A.肝臟代謝 B.膽汁排泄 C.被血漿酶破壞D.腎小球?yàn)V過 E.腎小管分泌4、耐藥金葡菌感染選用：A.米諾環(huán)素 B.氨芐西林C.磺胺嘧啶(m dn) D.苯唑西林E.羧芐西林共八十三頁思考題5、治療梅毒、鉤端螺旋體病的首選藥物是：A.紅霉素 B.四環(huán)素 C.氯霉素D.青霉素 E.氟哌酸6、治療破傷風(fēng)、白喉應(yīng)采用

23、：A.氨芐西林+抗毒素B.青霉素+磺胺(hun n)嘧啶C.青霉素+抗毒素D.青霉素+類毒素E.氨芐西林+甲氧芐啶共八十三頁思考題7、青霉素類藥物中，對綠膿桿菌無效的藥物是：A. 阿莫西林 B.羧芐西林 C.呋芐西林 D.替卡西林 E.哌拉西林8、女嬰，5天，發(fā)燒昏迷入院，皮膚黃染，囟門飽滿，病理反射陽性，腦脊液有大量中性(zhngxng)粒細(xì)胞，首選：A.氯霉素B.青霉素C.磺胺嘧啶D.頭孢哌酮E.慶大霉素共八十三頁思考題9、羧芐西林的特點(diǎn)是：A.對G+菌有強(qiáng)的殺菌作用B.對綠膿桿菌有抗菌作用C.對青霉素酶不穩(wěn)定D.口服有效E.與慶大霉素混合(hnh)靜脈注射療效更佳10、下述關(guān)于青霉素抗菌

24、譜的敘述，錯誤的是：A.對G+球菌有效B.對G-球菌有效C.對G+桿菌有效D.對螺旋體無效E.對放線菌無效共八十三頁思考題11、對耐藥金葡菌感染應(yīng)選用：A氨芐西林 B.雙氯西林C.環(huán)丙沙星 D.頭孢他定E.利福平12 、預(yù)防青霉素過敏性休克的方法(fngf)是：A.掌握適應(yīng)癥B.詢問過敏史C.做皮膚過敏試驗(yàn)D.準(zhǔn)備好腎上腺素等搶救藥品及器材E.注射后觀察30分鐘共八十三頁思考題A.青霉素 B.雙氯西林 C.氨芐西林D.羧芐西林E.鏈霉素1、傷寒(shnghn)、副傷寒(shnghn)選用：C2、綠膿桿菌感染選用：D3、耐藥金葡菌感染選用： B共八十三頁思考題 A.頭孢唑啉 B.頭孢他定 C.氨

25、曲南 D.克拉維酸 E.青霉素1、綠膿桿菌感染宜用：B2、有一定腎毒性(d xn)的藥物是：A 3、金葡菌感染宜用：E 4、對青霉素過敏病人的G-菌感染宜用：C5、屬廣譜-內(nèi)酰胺酶抑制劑：D共八十三頁Questions ?1、青霉素為什么對G+菌作用強(qiáng)而對G-作用弱？2、頭孢菌素的作用機(jī)制是什么？試比較四代(s di)頭孢菌素的抗菌作用特點(diǎn)和臨床應(yīng)用？3、青霉素發(fā)生過敏反應(yīng)的原因、如何防治？4、抗菌藥物的作用機(jī)制有哪些?都包括哪些類型的藥物？共八十三頁第四十章 大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽(du ti)類抗生素一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素二、林可霉素類抗生素三、多肽(du ti)類抗生素 共八十三頁一

26、、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作用機(jī)制與細(xì)菌核蛋白體的50s亞基結(jié)合，抑制(yzh)移位酶，使肽鏈不能從A位移到P位，阻止肽鏈延長，抑制蛋白質(zhì)合成。耐藥原因靶部位改變產(chǎn)生滅活酶主動外排機(jī)制共八十三頁4共八十三頁大環(huán)內(nèi)酯類抗生素分類(fn li)一、按照化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：14元大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素、竹桃霉素、克拉(kl)霉素、羅紅霉素、地紅霉素等。 15元大環(huán)內(nèi)酯類：阿奇霉素。 16元大環(huán)內(nèi)酯類：麥迪霉素、乙酰麥迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、羅他霉素等。共八十三頁大環(huán)內(nèi)酯類抗生素分類(fn li)二、按照發(fā)現(xiàn)先后順序：50年代：第一代藥物-紅霉素：存在抗菌譜窄、不良反應(yīng)大、耐藥

27、性等問題 70年代：第二代半合成品-克拉霉素、羅紅霉素、阿奇霉素：具有良好的抗生素后效應(yīng)，已廣泛作為治療呼吸道感染的藥物。 目前：由于細(xì)菌對其性日益盛行(shngxng)，加緊開發(fā)第三代藥物 ：泰利霉素、喹紅霉素。共八十三頁抗菌作用1. G+球菌 強(qiáng)大(qingd)抗菌作用（包括耐藥菌）2. G-球菌 腦膜炎球菌、淋球菌敏感3. G-桿菌 流感桿菌、百日咳桿菌、布魯斯菌、彎曲桿菌、軍團(tuán)菌高度敏感4. 螺旋體、肺炎支原體、肺炎衣原體、立克次體均有效5. 部分厭氧菌紅霉素（erythromycin）快速(kui s)抑菌藥共八十三頁臨床(ln chun)應(yīng)用1. 作為青霉素代用品，用于耐青霉素的金

28、葡菌感染和青霉素過敏者。2. 白喉(bihu)帶菌者，支原體肺炎，沙眼衣原體肺炎及結(jié)腸炎，彎曲桿菌敗血癥及腸炎，軍團(tuán)病首選藥。共八十三頁不良反應(yīng)1.胃腸道反應(yīng)：2.肝損害：無味紅霉素（依托紅霉素）引起。3.耳毒性(d xn)：4.0g4. 變態(tài)反應(yīng)共八十三頁表：大內(nèi)酯環(huán)類抗生素比較(bjio) 抗菌作用(zuyng) 耐酸 不良反應(yīng)紅霉素 窄 不 胃腸道、肝損害 克拉霉素強(qiáng)耐輕阿奇霉素強(qiáng)廣久耐輕共八十三頁抗菌譜：對各種厭氧菌（脆弱類桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌等）有效，對惡性瘧原蟲和弓形體有一定作用 對G+菌有抗菌活性強(qiáng)(對耐藥金葡菌有效) 部分(b fen)G-球菌有效，G-桿菌無效【作用機(jī)理】 與5

29、0S亞基結(jié)合抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶使肽鏈延長受阻。40二、林可霉素、克林霉素共八十三頁二、林可霉素、克林霉素【臨床應(yīng)用】 1. 對厭氧菌感染的口腔、腹腔及生殖器官疾病 2. 深入到骨組織、治療急、慢性骨髓炎（金葡菌）【不良反應(yīng)】 腸胃反應(yīng)大，嚴(yán)重(ynzhng)引起 偽膜性腸炎，肝功能損害， 神經(jīng)肌肉阻滯，靜脈炎。 長期使用出現(xiàn)菌群失調(diào)。共八十三頁1. 萬古霉素類（萬古霉素，去甲萬古霉素，替考拉寧）與細(xì)胞壁前體肽聚糖結(jié)合，抑制細(xì)胞壁合成，不易產(chǎn)生耐藥性。G+菌的強(qiáng)大(qingd)殺菌劑（MRSA，MRSE）， G-菌多耐藥。主要用于MRSA，MRSE ，腸球菌引起的嚴(yán)重感染和其他抗生素引起的偽膜性腸

30、炎。有耳毒性、腎毒性 、紅人綜合征。三、多肽(du ti)類抗生素共八十三頁三、多肽(du ti)類抗生素2. 多粘菌素類（多粘菌素B，E，M）窄譜慢效殺菌藥，對繁殖期和靜止期細(xì)菌均有殺菌作用。只對某些G-桿菌具有強(qiáng)大抗菌活性：臨床主要用于治療銅綠(tngl)假單孢菌引起的敗血癥、泌尿道和燒傷創(chuàng)面感染。主要不良反應(yīng)為腎毒性、神經(jīng)毒性、過敏反應(yīng)、局部刺激等。共八十三頁三、多肽(du ti)類抗生素3. 桿菌肽 抑制細(xì)菌細(xì)胞壁脫磷酸化，阻礙細(xì)胞壁合成，同時損傷胞漿膜，使胞漿內(nèi)容物外漏，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。對G+菌有強(qiáng)大的抗菌作用，對產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌也有作用。屬于慢性殺菌藥。耐藥菌株少見，與其他抗生素?zé)o

31、交叉耐藥性發(fā)生。臨床僅用于局部抗感染（嚴(yán)重腎毒性(d xn)），其優(yōu)點(diǎn)是刺激性小，過敏反應(yīng)少，不易產(chǎn)生耐藥性。共八十三頁思考題：（一）A型題1. 治療軍團(tuán)菌感染(gnrn)應(yīng)首選A. 青霉素G B. 紅霉素 C. 四環(huán)素D. 鏈霉素 E. 氯霉素2. 對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素不敏感的微生物是A. 鏈球菌 B. 軍團(tuán)菌 C. 變形桿菌D. 厭氧菌 E. 支原體 共八十三頁思考題：3. 紅霉素的主要不良反應(yīng)是A. 肝損害(snhi) B. 過敏反應(yīng) C. 胃腸道反應(yīng)D. 二重感染 E. 耳毒性4. 治療支原體肺炎宜首選A. 青霉素G B. 紅霉素 C. 氯霉素D. 鏈霉素 E. 克林霉素共八十三頁思考題：5. 治療急、慢性骨及關(guān)節(jié)感染(gnrn)宜首選的口服藥物是A. 青霉素G B. 多粘霉素B C. 克林霉素D. 林可霉素 E. 吉他霉素6. 紅霉素與林可霉素合用可以A. 擴(kuò)大抗菌譜 B. 增強(qiáng)抗菌活性 C. 減少不良反應(yīng)D. 增加生物利用度 E. 互相競爭結(jié)合部位，產(chǎn)生拮抗作用共八十三頁思考題：7. 萬古霉素的