精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的腫瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的腫瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)傳統(tǒng)療效評估以腫瘤大小變化為標(biāo)準(zhǔn)20世紀(jì)70年代，通常以影像檢查或體檢等腫瘤評估方法測得的客觀緩解率為依據(jù)批準(zhǔn)抗腫瘤藥物上市11980年，WHO評估傳統(tǒng)細(xì)胞毒性的化療藥物，是以腫瘤大小為標(biāo)準(zhǔn)2隨后，實(shí)體瘤療效評估小組制定用腫瘤大小評估抗腫瘤藥物療效的指導(dǎo)原那么(RECIST)31. Guidance for Industry Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics.2. Miller AB,et al.Cancer. 1981 Jan 1;47(1):207-1

2、4.3. Therasse P,et al.J Natl Cancer Inst. 2000 Feb 2;92(3):205-16.Twombly R.J Natl Cancer Inst. 2006;98(4):232-4. Mark Ratain芝加哥大學(xué)腫瘤學(xué)家if tumor change is the only criterion used in phase II testing, then effective agents such as Herceptin (trastuzumab), Tarceva (erlotinib), and Avastin (bevacizumab)

3、would never have been approved because of their fairly low response rate of about 10%如果腫瘤大小是唯一的標(biāo)準(zhǔn)，那么僅有10%反響率的靶向抗腫瘤藥物根本無法獲批準(zhǔn)內(nèi) 容傳統(tǒng)的療效評估標(biāo)準(zhǔn)WHO/RECIST基于解剖影像學(xué)CT/MRI間質(zhì)瘤的Choi標(biāo)準(zhǔn)腎癌的MASS標(biāo)準(zhǔn)肝癌的EASL和mRECIST標(biāo)準(zhǔn)非小細(xì)胞肺癌的空洞樣改變測量標(biāo)準(zhǔn)基于代謝核醫(yī)學(xué)PET/CT結(jié)合PET的PERCIST標(biāo)準(zhǔn)淋巴瘤的Cheson標(biāo)準(zhǔn)免疫相關(guān)療效評估標(biāo)準(zhǔn)immune-related Response Criteria, irRCWH

4、O和RECIST的比較Miller AB,et al.Cancer. 1981 Jan 1;47(1):207-14Therasse P,et al.J Natl Cancer Inst. 2000 Feb 2;92(3):205-16RECIST：Response Evaluation Criteria In Solid TumorsTherasse P,et al.J Natl Cancer Inst. 2000;92(3):205-16Eisenhauer EA, et al. Eur JCancer. 2021;45(2) :228-47持續(xù)血管生成是腫瘤生長開展的前提Hanahan

5、D, et al. Cell,2021;144(5):646-7持續(xù)的VEGF高表達(dá)導(dǎo)致新生血管生成Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of OncologyVEGFVEGFbFGFTGFb-1VEGFbFGFTGFb-1PIGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFPleiotrophin抗腫瘤血管生成作用于腫瘤微環(huán)境，與抗增殖藥機(jī)制不同F(xiàn)olkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg,

6、 eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology受體酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)(瑞格非尼, 舒尼替尼, 索拉非尼, 帕唑帕尼， 凡德他尼, 阿帕替尼法米替尼)抗VEGFR MAbs (雷莫蘆單抗)信號傳導(dǎo)RRKKVEGF抗VEGF MAbs (貝伐珠單抗)可溶性受體(VEGF Trap, 阿柏西普) VEGFRVEGFEGFRRASRAFMEKMAPKAktPI3K細(xì)胞增殖細(xì)胞存活作用于腫瘤微環(huán)境 vs 直接作用于腫瘤細(xì)胞Faivre S, et al. Nature Review Drug Discovery 2007;6:734-745抗細(xì)胞

7、增殖腫瘤直徑縮小抗血管生成除直徑變化還有密度減低分子靶向治療后的腫瘤變化病灶尺寸縮小病灶血供降低，無論尺寸有無顯著性變化病灶穩(wěn)定或縮小，但伴有空洞無論病灶是否縮小，出現(xiàn)囊性變無論尺寸是否改變，出現(xiàn)瘤內(nèi)出血基于解剖影像學(xué)CT/MRI伊馬替尼治療后的間質(zhì)瘤變化Choi H, et al. J Clin Oncol 2007;25:1753-9Choi標(biāo)準(zhǔn)Choi H, et al. J Clin Oncol 2007;25:1753-9 療效 CHOI評價(jià)指標(biāo)CT評價(jià)Hu值(腫瘤密度)的變化 CR所有可測量病灶和不可測量病灶全部消失，無新病灶 PR腫瘤最長徑之和縮小10%，或腫瘤密度下降(Hu)1

8、5%，無新病灶 SD非CR/PR/PD ，腫瘤相關(guān)癥狀無加重 PD腫瘤最長徑之和增加10%，或腫瘤密度 (Hu)改變不符合PR標(biāo)準(zhǔn)；出現(xiàn)新病灶；瘤內(nèi)新生結(jié)節(jié)或原瘤內(nèi)新生結(jié)節(jié)體積增加PET的價(jià)值Choi H. Oncologist 2021;13:4-7CT上腫瘤尺寸的變化cmCT上腫瘤密度的變化HU18FDG-PET上平均糖代謝，最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值變化SUVmax舒尼替尼治療后的腎癌肝轉(zhuǎn)移變化MASS標(biāo)準(zhǔn)Smith AD, et al. AJR 2021;194:1470-1478療效 MASS標(biāo)準(zhǔn)良好緩解Favorable Response未出現(xiàn)新病灶；并包括下列任何一項(xiàng)：1. 腫瘤大小縮小20

9、%2. 一個(gè)或多個(gè)實(shí)質(zhì)性腫瘤病灶發(fā)生中心壞死或密度降低40%中等緩解Intermediate Response不符合良好緩解或緩解不良的標(biāo)準(zhǔn)緩解不良Unfavorable Response符合以下任一標(biāo)準(zhǔn)：1. 腫瘤大小增大20%，且不伴有腫瘤中心壞死或密度降低2. 新發(fā)轉(zhuǎn)移灶，腫瘤中心變實(shí)，或治療前密度較低無增強(qiáng)的病灶出現(xiàn)密度升高M(jìn)ASS = Morphology形態(tài), Attenuation衰減, Size尺寸, Structure構(gòu)造MASS標(biāo)準(zhǔn)和RECIST標(biāo)準(zhǔn)的比較Smith AD, et al. AJR 2021;194:1470-1478PFS：RECIST標(biāo)準(zhǔn)下，PR與SD患者

10、無差異MASS標(biāo)準(zhǔn)和RECIST標(biāo)準(zhǔn)的比較Smith AD, et al. AJR 2021;194:1470-1478索拉非尼治療后的肝癌變化肝癌經(jīng)抗血管生成治療后的變化基線治療后BFBV大小及密度EASL標(biāo)準(zhǔn)EASL = European Association for the Study of the LiverBruix J, et al. J Hepatol 2001;35:421-30mRECIST標(biāo)準(zhǔn)AASLD-JNCI指南推薦：AASLD美國肝臟疾病研究協(xié)會(huì) JNCI 美國國立癌癥研究所雜志mRECIST標(biāo)準(zhǔn)以“存活腫瘤作為評估對象：動(dòng)態(tài)CT或MRI時(shí)動(dòng)脈期顯示造影劑攝取的病灶

11、。RECISTmRECISTCR所有目標(biāo)病灶消失所有目標(biāo)病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影均消失PR基線病灶長徑總和縮小30%目標(biāo)病灶（動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影）的直徑總和縮小30%SD縮小未達(dá)PR或增加未到PD縮小未達(dá)PR或增加未到PDPD病灶長徑總和增加20%或出現(xiàn)新病灶目標(biāo)病灶（動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影）的直徑總和增加20%或出現(xiàn)新病灶Lencioni R, et al. Semin Liver Dis.2021 ;30(1):52-60不同測量方式的區(qū)別Lencioni R, et al. Semin Liver Dis.2021 ;30(1):52-60 平掃期 動(dòng)脈期 門靜脈期 該病灶不應(yīng)選為靶病灶The lesio

12、n does not show typical vascular pattern: it does not appear as a clear-cut hypervascular mass in the arterial phase.mRECIST：肝內(nèi)靶病灶選擇RECIST標(biāo)準(zhǔn) vs mRECIST標(biāo)準(zhǔn)治療前治療后 RECIST = SD mRECIST = CRRECIST標(biāo)準(zhǔn) vs mRECIST標(biāo)準(zhǔn)治療前治療后 RECIST = PD mRECIST = CRRECIST標(biāo)準(zhǔn) vs mRECIST標(biāo)準(zhǔn)治療前治療后 RECIST = SD mRECIST = PR采用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評

13、估TACE療效RECISTmRECIST比較RECIST 、mRECIST在TACE治療中晚期HCC療效評估中的作用N=83Gillmore R, et al. J Hepatol.2021;55(6):1309-16更能準(zhǔn)確評估ORRmRECIST標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)靶向藥物療效2021 Gastrointestinal Cancers Symposium比較RECIST 、mRECIST在索拉非尼治療晚期HCC療效評估中的作用更能準(zhǔn)確評估ORRmRECIST療效評估與靶向藥物治療后的生存預(yù)后Julien Edeline,et al. Cancer 2021;118:147-56以mREICST標(biāo)準(zhǔn)評估

14、為 ORR的患者預(yù)后明顯好于SD/PD病人中位OS為：18.2個(gè)月vs 7.7個(gè)月，N=53以REICST標(biāo)準(zhǔn)評估為SD的42名； 以mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評估為ORR 11名，SD 29名，PD 2名 OSmREICST標(biāo)準(zhǔn)OSREICST標(biāo)準(zhǔn)For patients with HCC, mRECIST should be used for the standard assessment of treatment efficacy, particularly in patients who are receiving antiangiogenic drugs.2021 EASL/EORTC 臨床

15、實(shí)踐指南J Hepatol. 2021 Apr;56(4):908-43專家推薦mRECIST評價(jià)腫瘤緩解貝伐珠單抗治療后的NSCLC變化Crabb SJ, et al. J Clin Oncol 2021;27(3):404-10Crabb SJ, et al. J Clin Oncol 2021;27(3):404-10空洞樣改變的測量標(biāo)準(zhǔn)Crabb SJ, et al. J Clin Oncol 2021;27(3):404-10療效轉(zhuǎn)變基于代謝核醫(yī)學(xué)PET/CTmTOR抑制劑治療后的胰腺癌變化伊馬替尼治療后的間質(zhì)瘤肝轉(zhuǎn)移變化PERCIST標(biāo)準(zhǔn)Wahl RL, et al. J Nucl

16、 Med 2021;50(suppl 1):122S-150S利妥昔單抗治療后的淋巴瘤變化Cheson標(biāo)準(zhǔn)2007版Cheson BD, et al. J Clin Oncol 2007;25:579-865分類five-point scale, 5-PSBarrington SF, et al. J Clin Oncol 2021;32:3048-58Cheson標(biāo)準(zhǔn)2021版Cheson BD, et al. J Clin Oncol 2021;32:3059-67免疫相關(guān)療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(immune-related Response Criteria, irRC)Ipilimumab治療后

17、的惡黑轉(zhuǎn)移變化基線 3個(gè)月 4個(gè)月 2年Ipilimumab治療后的腫瘤負(fù)荷變化類型起始腫瘤體積增大后發(fā)生緩解 出現(xiàn)新的病灶后，腫瘤體積縮小25-100-50時(shí)間 (天)時(shí)間(天)腫瘤體積自基線的變化(%)腫瘤體積自基線的變化(%)治療開始治療開始500-25-75-125-6321105189273357441525-125-63-212163105147189231273315357-100-75-50-2502550虛線為進(jìn)展性疾病的療效閾值 (RECIST)時(shí)間(天)腫瘤體積自基線的變化(%)治療開始150-125-100-75-50-2502550100-63-21216310514

18、7189231273315357時(shí)間(天)腫瘤體積自基線的變化(%)治療開始總體基線新病灶-63-212163105147189231273315357-125-100-75-50-2502550基線病灶的反應(yīng)疾病穩(wěn)定伴腫瘤體積緩慢下降Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res 2021;15(23):7412-20假性進(jìn)展pseudoprogressionAgarwala S. Semin Oncol 2021 ; Suppl 3:S20S27假性進(jìn)展pseudoprogressionWest HJ. JAMA Oncol 2021 ;1(1):115irRC標(biāo)準(zhǔn)Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res 2021;15(23):7412-20評價(jià)WHO標(biāo)準(zhǔn)irRC標(biāo)準(zhǔn)新可測量病灶(5 5 mm)PD算入腫瘤負(fù)荷新不可測量病灶(5 5 mm)PD非PD，但不能納入irCRCR連續(xù)兩次觀察（間隔4周）所有病灶消失