藥理重點(diǎn)總結(jié)(部分)

1、第一章 緒論藥物：是指可以改變或查明機(jī)體的生理功能及疾病狀態(tài)，可以用于預(yù)防、診斷和治療疾病的物質(zhì)藥物和毒物之間無嚴(yán)格界限，毒物是指在較小劑量即對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒害作用，損害人體健康的化學(xué)物質(zhì)，任何藥物劑量過大均可產(chǎn)生毒性。藥理學(xué)：是研究藥物與機(jī)體（含病原體）相互作用及作用規(guī)律的學(xué)科，它既研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及作用機(jī)制，又研究藥物在機(jī)體的影響下所發(fā)生的變化及其規(guī)律。第二章 藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié) 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)一 藥物通過細(xì)胞膜的方式：濾過：藥物分子借助流體靜壓或滲透壓隨體液通過細(xì)胞膜的水性通道由細(xì)胞膜的一側(cè)到達(dá)另一側(cè)，為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式。簡(jiǎn)單擴(kuò)散：非極性藥物分子以其所具有的脂溶性溶解于細(xì)胞膜的脂質(zhì)層，

2、順濃度差通過細(xì)胞膜，也是一種被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式，故又稱被動(dòng)擴(kuò)散。其通過速度與膜兩側(cè)藥物濃度差藥物脂溶性呈正比。藥物脂溶性以辛醇/水或橄欖油/水分配系數(shù)定量。藥物在兼?zhèn)渲苄耘c水溶性才能迅速通過細(xì)胞膜。分子狀態(tài)藥物疏水而親脂，已通過細(xì)胞膜;離子狀態(tài)藥物極性高，不易通過脂質(zhì)層，這種現(xiàn)象稱為離子屏障。弱酸性藥物在酸性環(huán)境下不易解離，非離子型多，脂溶性大，容易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)；而在堿性環(huán)境下易解離，離子型多，脂溶性小，不易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。堿性藥物則相反。載體轉(zhuǎn)運(yùn)：許多細(xì)胞膜上具有特殊的跨膜蛋白，控制體內(nèi)的一些重要的內(nèi)源性生理物質(zhì)和藥物進(jìn)出細(xì)胞?？缒さ鞍自诩?xì)胞膜的一側(cè)與藥物或生性物質(zhì)結(jié)合后，發(fā)生構(gòu)型改變，在細(xì)胞膜的另一側(cè)將

3、結(jié)合的內(nèi)源性物質(zhì)藥物釋出，具有選擇性，飽和性，競(jìng)爭(zhēng)性的特點(diǎn)。主要包括主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（耗能，可逆濃度）和易化擴(kuò)散（不耗能實(shí)際上是被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)）1 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (passive transport) ： 藥物自濃度高的一側(cè)不耗能地?cái)U(kuò)散到濃度低的一側(cè)，濃度差越大，擴(kuò)散越快，直至兩側(cè)濃度相等。 特點(diǎn)：不耗能，順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)。 分型：a. 簡(jiǎn)單擴(kuò)散(脂溶性擴(kuò)散)b. 濾過(水溶性擴(kuò)散) c. 易化擴(kuò)散 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：弱酸藥在堿性體液中易解離，弱堿藥在酸性體液中易解離 膜兩側(cè)pH不等時(shí)，弱酸性藥物易由酸側(cè)擴(kuò)散至堿側(cè)，弱堿 藥易由堿側(cè)擴(kuò)散至酸側(cè) 轉(zhuǎn)運(yùn)平衡時(shí)，弱酸藥在堿側(cè)體液中濃度高，弱堿藥在酸側(cè) 濃度高 調(diào)整生物膜兩側(cè)

4、體液的pH，可改變藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)2 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (active transport)： 藥物逆濃度或電位梯度差轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。 特點(diǎn)：耗能，需要特異性載體(有飽和現(xiàn)象、競(jìng)爭(zhēng)性抑制) ，使藥物集中在某一器官或組織，主要在神經(jīng)元、腎小管、肝細(xì)胞中進(jìn)行。3膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis) 胞飲(pinocytosis)：某些液態(tài)蛋白或大分子物質(zhì)通過膜內(nèi)陷形成小泡進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。 胞吐(exocytosis)：大分子物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞外。二 影響藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的因素： 膜性質(zhì)與面積 膜兩側(cè)的血流量 Fick定律 藥物的脂溶性及其解離度和膜兩側(cè)的pH第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過程(1) 吸收：藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。 不同

5、途徑給藥時(shí)藥物吸收的速度和程度可不同，因而影響藥物作用的快慢和效應(yīng)的強(qiáng)弱。 影響藥物吸收的因素:給藥途徑 首關(guān)消除 (首過效應(yīng))：從胃腸道吸收入門靜脈的藥物在到達(dá)全身血循環(huán)前，第一次通過肝臟時(shí)部分藥物被破壞，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少。藥物的理化性質(zhì)及胃腸道pH藥物的劑型吸收環(huán)境：胃腸道功能、血液循環(huán)狀態(tài)、食物、聯(lián)合用藥等。 (2) 分布: 藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)后向各組織、器官轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。 多數(shù)藥物呈不均勻分布并處于動(dòng)態(tài)平衡之中,這種不均勻分布不僅與藥效而且與毒性有關(guān).影響藥物分布的因素：體液pH值和藥物理化性質(zhì)（分子大小、脂溶性、極性等）。藥物與組織親和力。碘，四環(huán)素局部器官血流量。血漿蛋白結(jié)合

6、率：血液中藥物按一定比例與血漿蛋白結(jié)合，主要為白蛋白。具有可逆性（游離型藥物+血漿蛋白結(jié)合型藥物）和非特異性（藥物與血漿蛋白的結(jié)合是非特異性的，兩個(gè)藥物可能競(jìng)爭(zhēng)與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換。使被置換出來的藥物藥效增強(qiáng)，毒性增大。）兩種特點(diǎn)。結(jié)合型不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，藥理活性暫時(shí)消失，不被消除，作用時(shí)間延長(zhǎng)。（3）代謝：指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理活性的改變，也稱生物轉(zhuǎn)化。 = 1 * GB3 藥物代謝的意義： 1.改變藥物的藥理活性： 由活性藥物轉(zhuǎn)化為無活性的代謝物滅活。 由無活性或活性較低的藥物轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚曰蚧钚?強(qiáng)的代謝物活化。 形成有毒性的代謝產(chǎn)物2. 將藥物轉(zhuǎn)化為易于排泄的代謝產(chǎn)物：代謝后的

7、產(chǎn)物水溶性加大，不易被腎小管重吸收，利于自腎排出 = 2 * GB3 藥物代謝部位：肝臟是最主要的藥物代謝器官胃腸道、肺、皮膚、腎也可產(chǎn)生代謝作用 = 3 * GB3 藥物代謝反應(yīng)：第一相反應(yīng)：包括氧化、還原、水解，使藥物分子結(jié)構(gòu)中引入或暴露極性基團(tuán)，如產(chǎn)生羥基、巰基、氨基等。第一相反應(yīng)后的產(chǎn)物多數(shù)失去活性，少數(shù)仍有活性或生成毒性產(chǎn)物第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)，藥物分子結(jié)構(gòu)中的極性基團(tuán)與體內(nèi)的化學(xué)成分如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等共價(jià)結(jié)合，生成極性大，無活性的結(jié)合物經(jīng)尿排出。 = 4 * GB3 藥物代謝酶： 專一性酶：針對(duì)特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)基團(tuán)進(jìn)行代謝的特異性酶，如MAO、AchE等 非專一性

8、酶：非特異性酶 肝藥酶：肝臟微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)，存在于肝細(xì)胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，主要是細(xì)胞色素P450(cytochrome P450, CYP450)， 能促使數(shù)百種藥物進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的酶系統(tǒng)。 = 5 * GB3 藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制：藥酶誘導(dǎo)劑: 能使藥酶活性或使之合成加速的藥物，可引起自身或合用底物藥物的代謝加速藥酶抑制劑: 能使藥酶的活性或合成的藥物，可引起合用底物藥物代謝抑制肝藥酶的特點(diǎn)：選擇性低變異性大，個(gè)體差異大活性可變（4）排泄：指藥物以原形或代謝產(chǎn)物形式排出體外，可經(jīng)過腎臟、消化道、呼吸和體液排泄，主要經(jīng)尿，次經(jīng)糞排泄。1. 藥物的腎臟排泄 ： 腎臟是藥物排泄最重要的器官。

9、影響藥物從腎臟排泄的因素有腎小球?yàn)V過，腎小管重吸收，腎小管分泌，尿液pH等（p13頁）2. 膽汁排泄：可用于治療膽道疾?。t霉素、四環(huán)素等） 肝腸循環(huán)：自膽汁排入十二指腸的結(jié)合型藥物，在腸中經(jīng)水解后再吸收的過程。肝腸循環(huán)多的藥物血藥濃度下降緩慢，作用時(shí)間延長(zhǎng)。3其他排泄途徑：腸道、乳腺、肺、唾液、汗液等第三節(jié) 房室模型房室的概念：藥物在體內(nèi)分布復(fù)雜而不均勻，為描述方便提出房室概念，以數(shù)學(xué)的概念描述藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)速率。一室模型：假設(shè)機(jī)體為一勻一單位，給藥后，藥物迅速分布并達(dá)到平衡，并以恒定的速率常數(shù)消除。 二室模型：藥物在體內(nèi)不同器官轉(zhuǎn)運(yùn)的速率有差異時(shí)，其轉(zhuǎn)運(yùn)分布以二室模型解釋。 根據(jù)機(jī)體不同

10、器官血流灌注的不同，人為地將體內(nèi)器官劃分為中央室（指血流豐富，藥物首先進(jìn)入的區(qū)域。包括血漿、心、肝、腎、腦、內(nèi)分泌腺等）和周邊室（指血管較少，血流緩慢的組織和器官。包括脂肪、皮膚、骨骼、靜止?fàn)顟B(tài)下的肌肉等）。單次快速靜脈注射藥物后，二室模型的CT曲線分為兩個(gè)時(shí)相：(1) 分布相：快速靜注藥物后，藥物迅速分布到周邊室，也被消除。(2) 消除相：藥物分布達(dá)平衡，血藥濃度下降主要由于藥物從中央室消除，消除相接近直線。第四節(jié) 藥物消除動(dòng)力學(xué)1 一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除 (恒比消除)：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)消除的藥物量與血漿藥物濃度成正比。 一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的特點(diǎn)：血中藥物消除速率與血中藥物濃度成正比。(2) 進(jìn)入體內(nèi)的藥量較

11、少，機(jī)體代謝或排泄能力未被飽和，體內(nèi)藥物按一定比例減少。(3) t1/2恒定，不因藥物濃度高低而變化，也不受給藥途徑影響。一次用藥后約經(jīng)5個(gè)半率期，消除96以上。(4) 多次用藥時(shí)，不能按比例延長(zhǎng)藥物消除完畢的時(shí)間，不要企圖增加藥物劑量來延長(zhǎng)藥效持續(xù)時(shí)間。(5) 時(shí)量關(guān)系用普通坐標(biāo)表示時(shí)為曲線，縱坐標(biāo)改為對(duì)數(shù)為直線。 2零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除(恒量消除)：按恒定的速率消除，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物量不變。 零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的特點(diǎn) 藥物劑量過大，機(jī)體對(duì)其消除能力有限，機(jī)體以最大 消除速率恒量消除藥物。 t1/2不是恒定值，隨血漿藥物濃度高低而變化。血藥 濃度降至最大消除能力以下時(shí)，轉(zhuǎn)為一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。 多次用

12、藥時(shí)，可以超比例地升高血藥濃度，消除時(shí)間 大大延長(zhǎng)，易導(dǎo)致蓄積中毒。第五節(jié) 體內(nèi)藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系血藥濃度隨時(shí)間的推移而發(fā)生變化的規(guī)律，稱為時(shí)量關(guān)系這種變化以血藥濃度（或?qū)?shù)濃度）為縱坐標(biāo)，以時(shí)間為橫坐標(biāo)作圖，即為藥-時(shí)曲線單次給藥的藥時(shí)曲線（p18）二 多次給藥的穩(wěn)態(tài)血藥濃度恒比消除或恒量消除的藥物，連續(xù)恒速或分次恒量給藥時(shí)，當(dāng)給藥速度大于消除速度時(shí)，血藥濃度逐漸升高；當(dāng)給藥速度等于消除速度時(shí)，血藥濃度維持在一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的水平，稱穩(wěn)態(tài)血藥濃度第六節(jié) 藥動(dòng)學(xué)重要參數(shù)消除半衰期(half life, t1/2): 血藥濃度下降一半所需時(shí)間。意義：確定給藥時(shí)間間隔，預(yù)測(cè)連續(xù)給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的

13、時(shí)間，預(yù)測(cè)停藥后藥物基本消除的時(shí)間清除率（clearance, CL）：指單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體能將多少體積血中的藥物清除，其表示單位為L(zhǎng)/h, 也可按體重計(jì)算L/kg/h。CL k Vd表觀分布容積（apparent volume of distribution, Vd）：藥物在體內(nèi)分布達(dá)到平衡或穩(wěn)態(tài)時(shí)，體內(nèi)藥物按此時(shí)的血藥濃度在體內(nèi)分布時(shí)所需體液容積。Vd 小，表示組織分布少，血藥濃度高，排泄快。Vd 大，表示組織分布多，甚至在某些組織濃集，血藥濃度低，排泄慢。不同藥物Vd不同，同一藥物Vd相當(dāng)穩(wěn)定。生物利用度(bioavailability)：是指非血管給藥時(shí)，藥物制劑實(shí)際被機(jī)體吸收進(jìn)入血液循環(huán)

14、的藥量占所給總藥量的百分率，用F表示。F = A/D 100% A：進(jìn)入血液循環(huán)的藥量 D：實(shí)際給藥總量 藥物吸收入血的相對(duì)量：常用AUC衡量生物利用度的意義：評(píng)價(jià)藥物的吸收率、制劑質(zhì)量或生物等效性絕對(duì)生物利用度可評(píng)價(jià)同一藥物不同給藥途徑的吸收程度相對(duì)生物利用度可評(píng)價(jià)藥物劑型對(duì)吸收率的影響，反映藥物吸收速度對(duì)藥效的影響，評(píng)價(jià)藥物有效性和安全性生物等效性（bioequivalence）：理論上同一藥物同一劑型的制劑，生物利用度應(yīng)當(dāng)是相同的。由于制劑工藝的影響，可引起某些制劑的生物利用度的差異，而引起不等效第三章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第一節(jié) 藥物的基本作用：一、藥物作用與藥理效應(yīng)： 藥物作用：指藥物對(duì)機(jī)

15、體的初始作用，是動(dòng)因。 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(藥效學(xué))：是研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及作用機(jī)制的生物資源科學(xué)。 藥理效應(yīng)使機(jī)體器官原有功能水平的改變，功能提高稱為興奮，功能降低稱為抑制。相互轉(zhuǎn)化：過度興奮轉(zhuǎn)入抑制。藥物并不能賦予機(jī)體新的功能，只能夠改變機(jī)體原有功能狀態(tài)。 多數(shù)藥物是通過化學(xué)反應(yīng)而產(chǎn)生藥理效應(yīng)的。這種化學(xué)反應(yīng)的專一性使藥物的作用具有特異性。 藥物作用的選擇性：全身用藥時(shí)，在適當(dāng)劑量下，藥物只對(duì)某種組織或器官產(chǎn)生明顯作用，對(duì)其他組織和器官作用很小或幾無影響。 藥物作用選擇性的基礎(chǔ) a. 藥物在體內(nèi)分布不均勻 b. 組織細(xì)胞對(duì)藥物的反應(yīng)性不同 c. 藥物與組織細(xì)胞的親合力不同 選擇作用的相對(duì)性：

16、 隨著藥物劑量的改變，藥物的選擇性也隨之改變。 選擇性的利與弊： 選擇性高，專一性強(qiáng)，可以選擇性治療某種疾病或某一癥狀。 選擇性低，專一性不強(qiáng)，副作用較多。有時(shí)利用其作用廣泛治療疾病。藥物作用的方式：直接作用（藥物對(duì)所接觸的器官、細(xì)胞直接產(chǎn)生的作用）和間接作用（由于機(jī)體的整體性而通過機(jī)體反射機(jī)制或生理性調(diào)節(jié)間接產(chǎn)生的藥物作用）局部作用（指藥物吸收入血前在用藥部位產(chǎn)生的直接作用）和全身作用（指藥物從給藥部位吸收入血后分布到機(jī)體組織、器官所呈現(xiàn)的作用）二、 藥物作用的兩重性1.治療效果：符合用藥目的，能達(dá)到防治效果的作用。對(duì)因治療): 消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病。 對(duì)癥治療: 用藥目的在于改善

17、疾病癥狀，減輕患者痛苦，不能根除病因。 2. 不良反應(yīng): 不符合用藥目的，給病人帶來不適或痛苦的反應(yīng)。 與藥物劑量及藥理作用相關(guān)的：副作用、毒性反應(yīng)、后遺效應(yīng)、停藥反應(yīng)與用藥機(jī)體的反應(yīng)性相關(guān)的：變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、耐受性和依賴性(1) 副作用：藥物在治療劑量下和治療作用同時(shí)出現(xiàn)的、與治療目的無關(guān)的作用。系藥物固有，較輕微，多為可恢復(fù)的功能性變化，可以預(yù)知并可以避免或減輕。產(chǎn)生的基礎(chǔ)是藥物的選擇性低或作用范圍廣泛。隨治療目的不同治療作用與副作用可以相互轉(zhuǎn)化。(2) 毒性反應(yīng)：藥物劑量過大或用藥時(shí)間過長(zhǎng)，藥物在體內(nèi)蓄積過多時(shí)發(fā)生的對(duì)機(jī)體的危害性反應(yīng)。毒性反應(yīng)一般是藥物過量藥理作用的延伸，可以預(yù)知

18、, 應(yīng)當(dāng)避免發(fā)生。 急性毒性：用藥劑量過大而立即發(fā)生。 慢性毒性：長(zhǎng)期用藥而逐漸發(fā)生的毒性。 特殊毒性：致癌作用，致畸作用，致突變作用(3) 后遺效應(yīng)：停藥后，血藥濃度降至閾濃度以下仍然殘存的藥理效應(yīng)。如巴比妥引起的宿醉現(xiàn)象。(4) 停藥反應(yīng)：長(zhǎng)期用藥后突然停藥或減量太快，使原病復(fù)發(fā)或加重，也稱反跳現(xiàn)象。(5) 變態(tài)反應(yīng)：藥物作為抗原或半抗原，經(jīng)接觸致敏后所引發(fā)的病理性免疫反應(yīng)，也稱過敏反應(yīng)。是少數(shù)經(jīng)過致敏的病人對(duì)某種藥物的特殊反應(yīng)。反應(yīng)與藥物劑量無關(guān)，反應(yīng)性質(zhì)與原有藥理效應(yīng)無關(guān)，臨床表現(xiàn)各人不同，反應(yīng)嚴(yán)重程度差異很大。停藥后反應(yīng)逐漸消失，再用時(shí)可能再發(fā)。(6) 特異質(zhì)效應(yīng)：少數(shù)特異體質(zhì)患者對(duì)

19、某些藥物的反應(yīng)特別敏感，是由于先天遺傳異常所致的特殊反應(yīng)。反應(yīng)性質(zhì)與藥物固有藥理作用基本一致，反應(yīng)的嚴(yán)重程度與藥物劑量相關(guān)。第二節(jié) 藥物的量效關(guān)系藥物的藥理效應(yīng)與藥物的劑量在一定范圍內(nèi)成比例，稱之為劑量效應(yīng)關(guān)系 量-效關(guān)系的物質(zhì)基礎(chǔ)：1.小分子藥物與機(jī)體大分子相互作用符合質(zhì)量作用定律；2.機(jī)體大分子受體或酶具有飽和特性量反應(yīng)：是指藥理效應(yīng)的強(qiáng)弱是連續(xù)增減的量變，可用數(shù)和量分級(jí)標(biāo)志者。例如血壓、心率、尿量、血糖濃度等。質(zhì)反應(yīng)：藥理效應(yīng)以陽性或陰性(全或無)表示者。例如死亡與存活、睡眠與覺醒、驚厥與不驚厥、麻醉與不麻醉等。效能：藥物所能達(dá)到的最大效應(yīng)，反映藥物的內(nèi)在活性。最小有效量（最小有效濃度）

20、：引起效應(yīng)的最小藥量或最低藥物濃度，亦稱閾劑量或閾濃度。效價(jià)強(qiáng)度：能引起等效反應(yīng)的相對(duì)濃度或劑量，反映藥物與受體的親和力大小。值越小強(qiáng)度越大。最小有效量: 能引起藥理效應(yīng)的最小劑量，也稱為閾劑量。半數(shù)有效量(ED50): 能引起50%最大效應(yīng)（量反應(yīng)）或50陽性反應(yīng)（質(zhì)反應(yīng)）時(shí)的藥量。半數(shù)致死量(LD50): 能使50%動(dòng)物死亡的劑量。量-效曲線的藥理學(xué)意義：比較藥物作用的強(qiáng)弱 探討藥物作用的機(jī)制 評(píng)價(jià)藥物使用安全性 了解藥物的法定劑量治療指數(shù)：治療指數(shù)大的藥物相對(duì)治療指數(shù)小的藥物安全，但并不絕對(duì)安全可靠安全范圍： 第三節(jié) 藥物與受體一 受體研究的歷史：（1）占領(lǐng)學(xué)說：受體只有與藥物結(jié)合才能激

21、活產(chǎn)生效應(yīng)，而效應(yīng)的強(qiáng)度與被占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比，全部受體被占領(lǐng)時(shí)出現(xiàn)最大效應(yīng)。配體的親和力越大，受體就越容易被占領(lǐng)。配體的效應(yīng)不僅取決與它們的親和力，還取決于配體的內(nèi)在活性a，配體的a介于0與1之間, 內(nèi)在活性a值愈高，所引起的效應(yīng)越強(qiáng)。（2）速率學(xué)說：藥物的作用取決于單位時(shí)間內(nèi)藥物與受體結(jié)合、解離的速率。（3）二態(tài)學(xué)說：受體構(gòu)像具有靜息態(tài)和活化態(tài)，二者可以互變。藥物可以誘導(dǎo)受體構(gòu)像變化，并且與相應(yīng)狀態(tài)的受體結(jié)合，產(chǎn)生效應(yīng)。二 受體的概念與特性：受體：對(duì)生物活性物質(zhì)具有識(shí)別能力，并能與之選擇性結(jié)合，介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，觸發(fā)后續(xù)的生理和藥理效應(yīng)的功能蛋白質(zhì)。配體: 能與相應(yīng)受體特異結(jié)合的物質(zhì)，

22、也稱第一信使。受體的一般特性：高特異性：引起某一類型受體興奮的配體化學(xué)結(jié)構(gòu)非常相似，但不同光學(xué)異構(gòu)體的反應(yīng)可以完全不同。 飽和特性：受體數(shù)目一定，作用于統(tǒng)一受體的配體之間存在競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象。 結(jié)合可逆性：配體與受體復(fù)合物可解離，原來的配體不是代謝物。多樣性：統(tǒng)一受體廣泛分不到不同細(xì)胞而產(chǎn)生拜托效應(yīng)。 靈敏性：受體只需要與很低的配體濃度結(jié)合就能產(chǎn)生顯著反應(yīng)。三 受體與藥物相互作用受體與藥物反應(yīng)動(dòng)力學(xué)：藥物與受體之間通過分子之間的鍵形成結(jié)合，例如共價(jià)鍵、離子鍵、氫鍵、范德華引力等。根據(jù)質(zhì)量作用定律，藥物與受體的相互作用可以表達(dá)為：四 作用于受體藥物的分類1激動(dòng)劑：激動(dòng)劑agonist：既有親和力又有內(nèi)在

23、活性的藥物，能與受體結(jié)合并激動(dòng)受體產(chǎn)生效應(yīng)，分為完全激動(dòng)藥和部分激動(dòng)藥，前者有較強(qiáng)的親和力和較強(qiáng)的內(nèi)在活性（a1），可產(chǎn)生較強(qiáng)的效應(yīng)，后者有較強(qiáng)的親和力但內(nèi)在活性不強(qiáng)（a1），效應(yīng)較弱，有時(shí)還可以對(duì)抗激動(dòng)藥的部分效應(yīng)，表現(xiàn)為部分阻斷作用。 完全激動(dòng)劑 1 部分激動(dòng)劑 呼吸道、淚腺胃腸道內(nèi)臟平滑?。喊⑼衅穼?duì)多種內(nèi)臟平滑肌有作用，尤其對(duì)過度活動(dòng)或痙攣狀態(tài)的平滑肌作用更為顯著。抑制胃腸道平滑肌痙攣，降低蠕動(dòng)的幅度和頻率，緩解胃腸絞痛。可降低尿道和膀胱逼尿肌的張力和收縮幅度；對(duì)膽管、支氣管及子宮平滑肌作用較弱. 胃腸道膀胱逼尿肌、尿道膽管子宮、支氣管眼：阿托品阻斷M膽堿受體，使瞳孔括約肌的阻斷作和睫狀

24、肌松弛，出現(xiàn)擴(kuò)瞳、眼內(nèi)壓升高和調(diào)節(jié)麻痹。（1）擴(kuò)瞳作用：松弛括約肌，使去甲腎腺素能神經(jīng)支配的瞳孔擴(kuò)大肌功能占優(yōu)勢(shì)，使瞳孔擴(kuò)大；（2）眼內(nèi)壓升高：由于瞳孔擴(kuò)大，使虹膜退向周圍外緣，前房角間隙變窄，阻礙房水回流鞏膜靜脈竇，造成眼內(nèi)壓升高。（3）調(diào)節(jié)麻痹：使睫狀肌完全松弛而退向外緣，是懸韌帶拉緊，晶狀體變?yōu)楸馄剑湔酃舛冉档?，只適合看遠(yuǎn)物。對(duì)心血管系統(tǒng)的作用：（1）心率：低劑量阻斷副交感神經(jīng)節(jié)后纖維上的M1受體，抑制負(fù)反饋，Ach釋放增加，心率短暫性輕度減慢；中高劑量阻斷竇房結(jié)M2受體，解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟抑制作用，心率加速?？焖凫o脈給藥是通常無上述現(xiàn)象。（2）房室傳導(dǎo)：可拮抗迷走神經(jīng)過度興奮所致房室

25、傳導(dǎo)阻滯和心律失常，促進(jìn)房室傳導(dǎo)（3）血管血壓：大多數(shù)血管無明顯膽堿能神經(jīng)支配，故治療量的阿托品對(duì)血管活性和血壓無顯著影響.大劑量可引起皮膚血管擴(kuò)張，出現(xiàn)潮紅，溫?zé)岬劝Y狀，尤其當(dāng)微循環(huán)的血管痙攣時(shí)，有明顯解痙作用，可以改善微循環(huán)。其擴(kuò)血管作用與M膽堿作用無關(guān)，可能是機(jī)體對(duì)其引起的體溫升高（出汗減少）后代償性的散熱反應(yīng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)：治療劑量可輕度興奮延髓及高級(jí)中樞而引起弱的迷走神經(jīng)興奮，較大劑量可輕度興奮延髓和大腦。持續(xù)大劑量可致中樞神經(jīng)由興奮轉(zhuǎn)為抑制，發(fā)生昏迷和呼吸麻痹。臨床應(yīng)用：解除平滑肌痙攣 ：迅速緩解胃腸道絞痛；平滑肌處于過度活動(dòng)或痙攣時(shí)，作用最明顯。胃腸道膀胱逼尿肌、尿道膽管子宮、支

26、氣管。對(duì)尿頻、尿急等膀胱刺激癥狀有效膽絞痛及腎絞痛常與鎮(zhèn)痛藥合用抑制腺體分泌：抑制唾液腺、呼吸道腺體分泌。全麻前給藥，減少唾液腺及呼吸道腺體分泌。眼科應(yīng)用：（1）虹膜睫狀體炎：是常見的致盲眼病之一臨床主要表現(xiàn)為眼紅痛、視力下降、房水混濁及角膜后沉著物，若治療不及時(shí)可能會(huì)發(fā)生繼發(fā)青光眼、并發(fā)白內(nèi)障以及眼球萎縮等嚴(yán)重并發(fā)癥而失明。睫狀機(jī)松弛減輕對(duì)動(dòng)脈的壓力，減低毛細(xì)血管的滲透性，使?jié)B出減少，起到消炎作用，促使炎癥吸收。此外，阿托品的松弛虹膜括約肌和睫狀肌，充分休息，有助于炎癥消退。（2）：驗(yàn)光，檢查眼底。兒童睫狀肌調(diào)節(jié)功能較強(qiáng)，需用阿托品充分發(fā)揮其調(diào)節(jié)麻痹作用。緩慢型心律失常：可治療迷走神經(jīng)過度興

27、奮所致房室傳導(dǎo)阻滯和心律失常。心梗早期伴有竇性或房室結(jié)性心動(dòng)過緩，故可通過改善心率和減輕房室結(jié)阻滯以維持合適的血流動(dòng)力學(xué)來緩解臨場(chǎng)癥狀。計(jì)量過低可加重心動(dòng)過緩，過大劑量引起心率加快，增加心肌耗氧量而加重心肌梗死，并有引起室顫的危險(xiǎn)?？剐菘耍嚎垢腥拘孕菘耍航獬⒀墀d攣，改善心、腦、肝、腎等重要臟器的缺血狀態(tài)，有助于休克好轉(zhuǎn)。解除有機(jī)磷酸酯類中毒：主要對(duì)抗M樣癥狀；對(duì)骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板膜N2受體無作用；對(duì)中樞N1受體無明顯作用, 對(duì)抗中樞癥狀較差；不良反應(yīng)：輕度心率減慢，略有口干，無汗，心率加速，瞳孔擴(kuò)大，語言不清，不安疲倦，頭痛，煩躁不安，譫妄、幻覺、驚厥等。阿托品的最低致死量，成人為：80130

28、 mg，兒童為 10 mg。阿托品中毒指標(biāo)：瞳孔極度散大甚至達(dá)到邊緣；皮膚高度干熱，肺部羅音加重；心率由快逐漸變慢；呼吸有規(guī)則變?yōu)椴灰?guī)則；煩躁不安、譫妄、幻覺、驚厥。禁忌癥：青光眼，前列腺肥大，麻痹性腸梗阻禁用。 東莨菪堿：本品外周抗膽堿作用和阿托品相似，僅在作用強(qiáng)度上不同。中樞抑制作用較強(qiáng)，小劑量鎮(zhèn)靜，大劑量催眠。臨床應(yīng)用：麻醉前給藥、抑制腺體分泌、中樞抑制防治暈動(dòng)病、預(yù)防給藥、抗震顫麻痹癥、中樞抗膽堿作用。山莨菪堿：作用特點(diǎn)：1. 不易通過血腦屏障，中樞興奮作用很弱；2.解痙、抑制心血管功能、抑制唾液分泌、散瞳等作用均弱于阿托品。3.對(duì)血管痙攣的解痙作用的選擇性相對(duì)較高，改善微循環(huán)。4.主

29、要用于感染性休克。5.不良反應(yīng)及禁忌癥與阿托品類似，但毒性較低。用途：1. 感染中毒性休克2. 內(nèi)臟平滑肌絞痛。不良反應(yīng)，禁忌癥同阿托合成解痙藥：季胺類解痙藥：異丙托溴銨：作用特點(diǎn)1. 具有擴(kuò)張支氣管的作用2. 主要用于慢性阻塞性肺部疾病溴丙胺太林：作用特點(diǎn)1.胃腸道M受體選擇性抑制胃腸平滑肌作用強(qiáng)而持久，并抑制胃酸分泌2.主要用于潰瘍病、胃腸痙攣等(二）叔胺類解痙藥：鹽酸雙環(huán)維林、鹽酸黃酮哌酯、貝那替秦貝那替秦（胃復(fù)康）：作用特點(diǎn)1. 能緩解平滑肌痙攣，抑制胃液分泌2. 安定作用3. 只用于兼有焦慮癥的潰瘍病人（三）M1受體阻斷藥：哌侖西平、替侖西平 ；M2受體阻斷藥；M3受體阻斷藥：達(dá)非那

30、新第九章 骨骼肌松弛藥第一節(jié) 神經(jīng)節(jié)阻斷藥藥理作用：神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)神經(jīng)末梢, 鈣離子內(nèi)流. 促使囊泡釋放乙酰膽堿(遞質(zhì)), 作用于突觸后膜上NM受體，引發(fā)終板電位。終板電位以電緊張性擴(kuò)布方式使周圍的肌細(xì)胞膜去極化達(dá)到閾電位，引發(fā)一次動(dòng)作電位。Ach 在引起一次肌肉興奮后迅速被乙酰膽堿酯酶清除。神經(jīng)肌肉接頭處的興奮傳遞是1對(duì)1的，也就是每一次神經(jīng)沖動(dòng)都能可靠的使肌細(xì)胞興奮一次，誘發(fā)一次收縮，這種關(guān)系的保持還要依靠每一次神經(jīng)沖動(dòng)釋放的ACh 能夠在引起一次肌肉興奮后被迅速清除，否則他將持續(xù)作用與終板膜而使其持續(xù)去極化，影響下一次神經(jīng)沖動(dòng)的效應(yīng)。這類藥物能夠與神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜的膽堿受體結(jié)合，產(chǎn)生與

31、ACh 相似的除極化作用，引發(fā)動(dòng)作電位及骨骼肌收縮。 Ach 在引起一次肌肉興奮后迅速被乙酰膽堿酯酶清除，以保證下一次神經(jīng)沖動(dòng)的效應(yīng)。琥珀膽堿不能迅速的被乙酰膽堿酯酶清除，使終板膜持續(xù)去極化，使終板膜的N膽堿受體不能對(duì)Ach起反應(yīng)，此時(shí)的神經(jīng)肌肉的阻滯方式已由除極化轉(zhuǎn)為非除極化，從而使骨骼肌松弛。第二節(jié) 骨骼肌松弛藥骨骼肌松弛藥：Nm受體阻斷藥, 能作用于神經(jīng)肌肉接頭后膜的Nm膽堿受體,產(chǎn)生神經(jīng)肌肉阻滯的作用,故也稱神經(jīng)肌肉阻滯藥.分為除極化型肌松藥（琥珀膽堿）和非除極化型肌松藥 （筒箭毒堿）。（1） 去極化型肌松藥：一. 作用機(jī)制：與NM受體結(jié)合，產(chǎn)生弱而持久的除極，終板膜的NM受體不能對(duì)A

32、Ch起反應(yīng)，神經(jīng)肌肉阻滯方式由除極化轉(zhuǎn)變?yōu)榉浅龢O化，導(dǎo)致骨胳肌松弛。 相阻斷：與N 受體結(jié)合并激活NM受體離子通道開放Na+內(nèi)流終板膜去極化。 相阻斷：NM受體對(duì)ACh具有親和力，但ACh不能使離子通道打開二 藥理作用特點(diǎn)：用藥后常出現(xiàn)短暫的肌束顫動(dòng)。連續(xù)用藥可以產(chǎn)生快速耐受?？鼓憠A酯酶藥不能拮抗這類藥的肌松作用。臨床用量無神經(jīng)節(jié)阻斷作用琥珀膽堿：藥理作用：肌松作用出現(xiàn)快，持續(xù)時(shí)間短，易于控制。一次靜注10-30 mg后, 1min 出現(xiàn)顯效, 2 min肌松作用最強(qiáng), 5 min 作用消失。體內(nèi)過程:口服不易吸收, 靜注后迅速被血漿假性膽堿酯酶水解, 故作用短暫。臨床應(yīng)用：1. 持續(xù)時(shí)間短，

33、主要用于小手術(shù)麻醉的輔助藥，氣管內(nèi)插管、氣管鏡、食道鏡和胃鏡檢查等短時(shí)操作。2.輔助麻醉：靜脈滴注可用于較長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)。便于在淺麻醉下進(jìn)行外科手術(shù)，以減少麻醉藥用量，保證手術(shù)安全。不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)：窒息感（過量可致呼吸肌麻痹，應(yīng)準(zhǔn)備人工呼吸機(jī)，多見于遺傳性缺少假性chE。）、肌肉酸痛、血鉀升高（持續(xù)去極化而釋放K+入血，使血鉀升高）、眼內(nèi)壓升高、眼外骨骼肌短暫收縮，其他：增加腺體分泌，促進(jìn)組胺釋放，惡性高熱(特異質(zhì)反應(yīng))（2） 非去極化型肌松劑：一. 作用機(jī)制：與ACh競(jìng)爭(zhēng)神經(jīng)肌肉接頭的NM膽堿受體，但不激動(dòng)受體，競(jìng)爭(zhēng)性阻斷Ach的除極化作用，使骨骼肌松弛。二 藥理作用特點(diǎn)：骨骼肌松弛前無興奮

34、現(xiàn)象。同類阻斷藥之間作用相加。吸入性全麻藥和氨基甙類抗生素能增強(qiáng)和延長(zhǎng)此類藥物的作用。與抗膽堿酯酶藥之間有拮抗作用有不同程度的神經(jīng)節(jié)阻斷作用筒箭毒堿：在胃腸道很少吸收，口服無效。神經(jīng)節(jié)阻斷和釋放組胺作用 血壓下降，心率減慢。其臨床應(yīng)用是與全麻藥合用，以獲得滿意的肌肉松弛。第十章 腎上腺素受體激動(dòng)藥腎上腺素受體激動(dòng)藥：是一類能與腎上腺素受體結(jié)合并激動(dòng)受體，產(chǎn)生與腎上腺素相似的作用，因此也稱擬腎上腺素藥；該類藥物的基本結(jié)構(gòu)是是苯乙胺，由苯環(huán)，碳鏈和氨基三部分組成，這3部分的氫可被不同基團(tuán)取代，人工合成多種衍生物。第一節(jié)：腎上腺素受體激動(dòng)藥去甲腎上腺素：是去甲腎上腺素能神經(jīng)末稍釋放的主要遞質(zhì)，腎上腺

35、髓質(zhì)亦少量分泌，藥用的NA是人工合成品。體內(nèi)過程: 在胃內(nèi)因局部作用使胃粘膜血管收縮，在腸內(nèi)易被堿性腸液分解破壞，故口服不能產(chǎn)生吸收作用; 皮下和肌肉注射收縮血管，吸收緩慢，發(fā)生局部組織壞死,靜脈推滴，引起B(yǎng)P急劇升高，心律紊亂.外源性去甲腎上腺素不易透過血腦屏障，很少到達(dá)腦組織。代謝產(chǎn)物為活性很低的間去甲基腎上腺素，迅速代謝，作用短暫。藥理作用：激動(dòng)受體作用強(qiáng)大，對(duì)1和2受體無選擇性，對(duì)心臟1受體作用較弱，對(duì)2受體幾乎無作用。血管：激動(dòng)血管1受體，產(chǎn)生血管收縮效應(yīng)收縮強(qiáng)度：全身各部分血管受體的分布密度有差異,所以各部分血管收縮程度不同；皮膚粘膜血管收縮最明顯，其次是腎臟血管，此外腦，肝腸系膜

36、甚至骨骼肌血管也呈收縮反應(yīng)。特別是小動(dòng)脈和小靜脈。冠狀動(dòng)脈血流量增加。冠狀血管舒張，血流量增加：（1）心肌代謝產(chǎn)物腺苷增加；（2） 血壓升高，提高了冠脈灌注壓力心臟：心臟以1受體為主，故激動(dòng)1受體，心臟興奮，心臟興奮興奮有四方面的表改變：心肌收縮力加強(qiáng)，心率加快，傳導(dǎo)加速，心輸出量增加。但整體上，心率由于血壓升高而反射性減慢。血壓：（1）小劑量靜脈滴注 - 血管收縮作用尚不十分劇烈時(shí)，由于心臟興奮使收縮壓升高,而舒張壓升高不多,脈壓加大。（2）較大劑量時(shí) - 因血管強(qiáng)烈收縮使外周阻力明顯增高,故收縮壓升高的同時(shí)，舒張壓也明顯升高，脈壓變小。臨床應(yīng)用：休克：神經(jīng)源性休克（劇烈的刺激引起強(qiáng)烈的神經(jīng)

37、反射性血管擴(kuò)張，周圍阻力銳減，有效循環(huán)血量相對(duì)不足。）的早期小劑量NA靜脈滴注，主要目的是維持血壓，保證心、腦重要臟器的血液供應(yīng)。低血壓：中樞抑制藥中毒引起的低血壓。上消化道出血：將NE稀釋后口服，使食道和胃粘膜血管收縮，產(chǎn)生局部止血。禁忌癥與不良反應(yīng)：局部組織缺血壞死：靜脈滴注時(shí)間過長(zhǎng)，濃度過高或藥液漏出血管。如發(fā)現(xiàn)外漏或注射部位缺血表現(xiàn)皮膚蒼白，應(yīng)停止注射或更換注射部位，進(jìn)行熱敷，并用普魯卡因（局麻藥擴(kuò)張小血管）或短效受體阻斷藥酚妥拉明作局部浸潤(rùn)注射，以擴(kuò)張血管急性腎功能衰竭：靜脈滴注時(shí)間過長(zhǎng)，劑量過大，腎臟血管劇烈收縮，可產(chǎn)生少尿、無尿和腎實(shí)質(zhì)損傷。監(jiān)測(cè)尿量，尿量應(yīng)保持在每小時(shí)25mL以

38、上第二節(jié)：、受體激動(dòng)藥腎上腺素： AD是腎上腺髓質(zhì)的主要激素（主要在髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞生 物合成)。藥用AD可從家畜腎上腺提取或人工合成。體內(nèi)過程：口服后易在堿性腸液，腸粘膜及肝內(nèi)易被氧化破壞失效，不能達(dá)到有效血藥濃度。皮下注射因能收縮血管，故吸收緩慢，作用維持時(shí)間長(zhǎng)。藥理作用：腎上腺素主要激動(dòng)、 受體, 受體主要分布在血管平滑肌， 受體主要分布在心臟以及支氣管平滑肌。心臟：心臟上以1受體為主，激動(dòng)1 2受體，心臟興奮，心臟興奮興奮有四方面的表改變：心肌收縮力加強(qiáng)，心率加快，傳導(dǎo)加速，心輸出量增加。作用特點(diǎn)：作用快而強(qiáng)血管：血管平滑肌上有a1受體，激動(dòng)時(shí)血管收縮，血管血管平滑肌上還有2受體，激動(dòng)時(shí)血

39、管舒張。皮膚、粘膜,內(nèi)臟尤其腎臟等器官的血管平滑肌受體在數(shù)量上占優(yōu)勢(shì), 2受體相對(duì)較少 ，因此皮膚粘膜血管，收縮最明顯；內(nèi)臟血管，尤其腎血管收縮明顯；骨骼肌血管以2 為主，呈舒張反應(yīng)。冠脈表現(xiàn)為舒張，因?yàn)榧?dòng)2受體和心臟興奮，代謝增強(qiáng)，腺苷的作用。血壓：AD對(duì)血壓的影響呈現(xiàn)雙相反應(yīng)：給與AD后首先表現(xiàn)為血壓升高，然后出現(xiàn)血壓下降，而且血壓的下降作用時(shí)間比較長(zhǎng)。原因：血壓升高，給AD高濃度時(shí)， 1受體興奮，心臟興奮，a1受體興奮，血管收縮，血壓升高，然后隨著時(shí)間的推移，藥物濃度降低，低濃度時(shí) 受體對(duì)AD的敏感性高于a受體，AD以興奮受體為主，出現(xiàn)血管擴(kuò)張，因此出現(xiàn)血壓下降。支氣管：激動(dòng)2受體，松

40、弛支氣管平滑?。患?dòng)肥大細(xì)胞2受體，抑制其釋放過敏介質(zhì)；激動(dòng)支氣管黏膜1受體，使支氣管粘膜血管收縮，降低其通透性，消除粘膜水腫。代謝：增強(qiáng)肌體的新陳代謝；中樞神經(jīng)系統(tǒng)：腎上腺素不易透過血腦屏障。大劑量時(shí)可出現(xiàn)中樞神經(jīng)興奮癥狀。臨床應(yīng)用：心臟驟停：直接心內(nèi)注射，興奮心臟這個(gè)心臟驟停往往沒有器質(zhì)性心臟病。過敏性疾?。海?）過敏性休克首選藥。腎上腺素激動(dòng)受體，收縮小動(dòng)脈和毛細(xì)血管前括約肌，降低毛細(xì)血管的通透性；激動(dòng)受體改善心功能，緩解支氣管痙攣；減少過敏介質(zhì)釋放，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈。（2）支氣管哮喘；（3）血管神經(jīng)性水腫及血清病。與局麻藥配合及局部止血：可延緩藥物吸收，延長(zhǎng)局麻時(shí)間。鼻粘膜和齒齦出血：腎上

41、腺素激動(dòng)受體收縮局部小血管止血。浸有0.1%鹽酸腎上腺素的紗布或棉花球填塞出血處。治療青光眼：促進(jìn)房水回流、促使受體介導(dǎo)的眼內(nèi)反應(yīng)脫敏感化，降低眼內(nèi)壓。不良反應(yīng)與禁忌：心悸、煩躁、頭痛、血壓升高、心律失常。劑量過大可使受體過度興奮使血壓驟升，引發(fā)腦出血，故老年慎用。高血壓、器質(zhì)性心臟病、糖尿病、甲亢患者禁用。第三節(jié) 受體的激動(dòng)藥 異丙腎上腺素體內(nèi)過程：口服易在結(jié)腸黏膜與硫酸基結(jié)合而失效；氣霧劑給藥，吸收較快；舌下給藥可從舌下靜脈叢吸收。吸收后主要在肝臟組織中被COMT所代謝。藥理作用：異丙腎上腺素是經(jīng)典的受體激動(dòng)藥, 對(duì)12選擇性很低,對(duì)受體幾乎無作用。心臟：激動(dòng)1受體，表現(xiàn)為正性肌力、正性頻

42、率和加速傳導(dǎo)作用。AD相比,其加快心率,加速傳導(dǎo)作用較強(qiáng),心律失常的幾率比AD低.血管與血壓：激動(dòng)2受體，舒張骨骼肌血管，腎、腸系膜血管和冠脈也舒張。心臟興奮外周血管擴(kuò)張，使血壓升高而舒張壓略微下降，此時(shí)冠脈流量增加。支氣管平滑?。杭?dòng)2受體，舒張支氣管平滑肌（作用AD略強(qiáng)）；激動(dòng)肥大細(xì)胞2受體，抑制其釋放過敏介質(zhì)。代謝：肝糖原增加，增加組織耗氧量。不易透過血腦屏障，故中樞神經(jīng)作用不明顯。臨床應(yīng)用：支氣管哮喘：舌下或噴霧給藥，控制急性發(fā)作房室傳導(dǎo)阻滯：舌下含藥或靜脈滴注，異丙腎上腺素強(qiáng)大的加速傳導(dǎo)作用。心臟驟停：心室自身節(jié)律緩慢，高度房室傳導(dǎo)阻滯或竇房結(jié)功能衰竭而引發(fā)的心臟驟停，與NA合用作心

43、內(nèi)注射。休克：適用于低排高阻的感染性休克。不良反應(yīng)及禁忌癥：心悸、頭暈、心律失常。禁用于冠心病、心肌炎和甲狀腺功能亢進(jìn)癥等 。第十一章 腎上腺素受體阻斷藥腎上腺素受體阻斷藥： 是一類能與腎上腺素受體結(jié)合,本身不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生擬腎上腺素作用, 卻妨礙腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或腎上腺素受體激動(dòng)藥與受體結(jié)合, 從而產(chǎn)生抗腎上腺素作用的藥物。腎上腺素受體阻斷藥腎上腺素升壓作用的翻轉(zhuǎn)：給腎上腺素后迅速出現(xiàn)明顯的升壓作用,繼而出現(xiàn)微弱的降壓反應(yīng),持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。如事先 給與受體阻斷藥,對(duì)抗了縮血管作用,再用原來升壓劑量的腎上腺素,反而呈現(xiàn)明顯的降壓反應(yīng).這種現(xiàn)象稱為腎上腺素對(duì)血壓的翻轉(zhuǎn)作用. 充分體現(xiàn)了腎上腺素對(duì)

44、血管平滑肌2受體的激活作用。非選擇性受體阻斷藥（1、2受體阻斷藥） 酚妥拉明 妥拉唑啉（競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑）體內(nèi)過程：酚妥拉明生物利用度低，大多數(shù)無活性的代謝產(chǎn)物從尿中排出。妥拉唑啉口服吸收緩慢，排泄較快，以注射給藥為主。藥理作用：與腎上腺素受體激動(dòng)藥作用相反。血管和血壓：阻斷1受體, 擴(kuò)張血管平滑肌;直接舒張血管平滑肌;血壓下降;靜脈和小靜脈擴(kuò)張明顯，降低外周阻力。心臟：酚妥拉明可興奮心臟，使心肌收縮力增強(qiáng)，心率加快，心排出量增加。這種興奮作用部分由血管擴(kuò)張、血壓下降，反射性興奮交感神經(jīng)引起；部分是阻斷神經(jīng)末梢突觸前膜2受體，從而使去甲腎上腺素釋放，激動(dòng)心臟1受體的結(jié)果。酚妥拉明尚具有阻斷K+通道

45、的作用。其他：擬膽堿和組胺樣作用。臨床應(yīng)用：外周血管痙攣性疾?。褐藙?dòng)脈痙攣的雷諾綜合征、血栓閉塞性脈管炎、凍傷后遺癥。去甲腎上腺素外漏：長(zhǎng)期過量靜脈注射去甲腎上腺素或靜脈滴注去甲腎上腺素外漏時(shí)，可治皮膚缺血，蒼白和劇烈疼痛，甚至壞死。酚妥拉明10mg 溶于10-20 ml 生理鹽水中做局部浸潤(rùn)注射。嗜鉻細(xì)胞瘤: 用于鑒別診斷、高血壓危象治療及術(shù)前準(zhǔn)備。抗休克: 酚妥拉明舒張血管，降低外周阻力，是心排出量增加，并能有效降低肺循環(huán)阻力，防止肺水腫發(fā)生，從而改善休克狀態(tài)時(shí)的內(nèi)臟血液灌注，解除微循環(huán)障礙。前提是必須擴(kuò)充血容量。治療心肌梗死和頑固性充血性心力衰竭：酚妥拉明間接增強(qiáng)心肌收縮力;擴(kuò)張血管，

46、降低外周阻力，使心臟后負(fù)荷降低。藥物引起的高血壓：用于腎上腺素等擬交感胺藥物過量所致的高血壓。不良反應(yīng)與禁忌癥：擴(kuò)血管作用：直立性低血壓擬膽堿作用：胃腸道刺激癥狀，腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐；反射性興奮心臟作用：心律失常、心率加快、心絞痛。胃炎，胃、十二指腸潰瘍，冠心病禁用。腎上腺素受體阻斷藥本類藥物對(duì)受體有很高的選擇性,與受體結(jié)合, 競(jìng)爭(zhēng)性的阻斷遞質(zhì)或擬腎上腺素藥, 從而拮抗其型作用.體內(nèi)過程：脂溶性高的藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)能力強(qiáng)（大多數(shù)藥物主要通過被動(dòng)擴(kuò)散），吸收快而且完全，消除方式主要通過肝臟還是腎臟，主要通過肝臟代謝，這類藥物口服吸收后必先通過肝臟才能到達(dá)全身血循環(huán)，因此首過消除明顯。進(jìn)入體內(nèi)的量

47、就比較少,生物利用度就低一些. 半衰期也就比較短;經(jīng)過肝臟消除,肝臟主要消除藥物是肝微粒體酶.脂溶性低的藥物,水溶性相對(duì)比較高,體內(nèi)過程和脂溶性高的藥物完全相反.腎臟的功能,只要是正常的腎功能,排泄能力差不多,因此血藥濃度相對(duì)恒定.肝腎功能不良者應(yīng)慎用。藥理作用：受體阻斷作用：（1）心血管系統(tǒng)：阻斷心臟1受體,抑制心臟心率減慢,心收縮力減弱,心輸出量減少,心排出量減少,心肌耗氧量減少。還能延緩房室結(jié)傳導(dǎo)，延長(zhǎng)心電圖P-R間期（房室傳導(dǎo)時(shí)間）。應(yīng)用受體阻斷藥還可使肝腎，骨骼肌血流量減少。（2）支氣管平滑?。鹤钄?受體，使支氣管平滑肌收縮，張力增高，呼吸道阻力增大?？梢哉T發(fā)或加重哮喘。（3）代謝：

48、抑制交感神經(jīng)興奮致血糖升高、脂肪分解作用?？辜卓海荏w阻斷藥不僅能對(duì)抗機(jī)體對(duì)兒茶酚胺的敏感性增高，而且也可以抑制T4轉(zhuǎn)變?yōu)門3的過程有效控制甲亢。（4）受體阻斷藥通過阻斷神效球旁細(xì)胞器的1受體而抑制腎素的釋放，內(nèi)在擬交感活性：系不同程度的受體激動(dòng)作用。具有ISA的受體阻斷劑，其阻斷作用較弱。由于這種作用較弱，一般被其受體阻斷作用所掩蓋。膜穩(wěn)定作用: 部分受體阻斷藥具有局麻作用和奎尼丁樣作用，皆是其降低細(xì)胞膜對(duì)離子的通透性所致。其他：（1）抗血小板聚集:普萘洛爾具有抗血小板聚集作用，該作用與膜穩(wěn)定作用有關(guān)。（2）降低眼內(nèi)壓：阻斷睫狀肌受體，減少cAMP生成，減少防水的生成。臨床應(yīng)用：快速型心律失

49、常（慢速心律失常：阿托品）高血壓：屬于基礎(chǔ)降壓藥 抗高血壓治療時(shí)階梯性的用藥,首先用的最基本的藥物。充血性心力衰竭：早期用,心臟的收縮力降低,心臟射血減少引起的. 用藥會(huì)使心肌的收縮力降的更厲害.必須是心臟還有一定的功能時(shí)用.心肌梗死早期應(yīng)用心絞痛：冠脈發(fā)生病變,心臟供血不足,暫時(shí)性缺氧,心前區(qū)疼痛。其他：輔助治療甲亢及甲亢危象、青光眼等不良反應(yīng)及禁忌癥：誘發(fā)或加劇支氣管哮喘：非選擇性受體阻斷藥可使呼吸道阻力增加。抑制心功能：外周血管收縮和痙攣：作用于2受體.反跳現(xiàn)象：長(zhǎng)期應(yīng)用受體阻斷藥時(shí)如突然停止用藥，可引起病情加重，如血壓上升，嚴(yán)重心律失?；蛐慕g痛發(fā)作次數(shù)增加。偶見眼皮-皮膚黏膜綜合癥，幻

50、覺，失眠和抑郁癥。禁忌癥：禁用于嚴(yán)重左心室功能不全，室性心動(dòng)過緩，竇性心動(dòng)過緩，重度房室傳導(dǎo)阻滯和支氣管哮喘。心肌梗死及肝功能不全者慎用。其余略，詳見P99-P105第十六章 抗癲癇藥和抗驚厥藥抗癲癇藥癲癇：癲癇是一種反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)系統(tǒng)的慢性疾病，發(fā)作時(shí)多伴有腦部局部病灶的神經(jīng)元興奮性過高所致的陣發(fā)性的異常高頻放電，并向周圍擴(kuò)散而出現(xiàn)大腦功能短暫失調(diào)的綜合征，具有突發(fā)性、反復(fù)性的特點(diǎn)，主要表現(xiàn)為突然發(fā)作，短暫運(yùn)動(dòng)、感覺功能或精神異常，并伴有腦電圖的異常。癲癇分類：部分性發(fā)作 （一側(cè)大腦的某一部位）：（1）單純部分性發(fā)作，發(fā)作時(shí)不影響意識(shí)；（2）復(fù)合部分性性發(fā)作，發(fā)作時(shí)影響意識(shí)全身性發(fā)作（兩側(cè)大

51、腦同時(shí)受累)：（1）失神性發(fā)作；（2）強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作；（3）肌陣攣性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)：這是大發(fā)作的極端嚴(yán)重形式，其實(shí)是非常快速的連串發(fā)作，患者有兩次發(fā)作之間沒有意識(shí)清醒的時(shí)候。這種狀態(tài)可持續(xù)數(shù)小時(shí)、數(shù)天，甚或數(shù)周，可以致命。藥物是治療癲癇最有效的方式。抗癲癇藥的作用機(jī)制，有兩種方式：1.抑制病灶神經(jīng)元過度放電。 2.作用于病灶周圍正常神經(jīng)組織，遏制異常放電的擴(kuò)散。常用抗癲癇藥物 苯妥英鈉（大侖?。后w內(nèi)過程：口服吸收慢而不規(guī)則，不同制劑生物利用度顯著不同。血漿蛋白結(jié)合率為90，60-70經(jīng)肝臟代謝為羥基苯妥英鈉，代謝物與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎排出。當(dāng)血藥濃度低于10g/ml時(shí)，按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，

52、血藥濃度高于10g/ml，轉(zhuǎn)為零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，血漿t1/2約20-60h。有效血藥濃度為10-20g/ml。藥理作用與機(jī)制：1.本品為治療大發(fā)作和局限性發(fā)作的首選藥物，但對(duì)小發(fā)作（失神發(fā)作）無效。2.治療三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛等中樞疼痛綜合癥。3.抗心律失常。苯妥英鈉對(duì)各種組織的可興奮膜，包括神經(jīng)元和心肌細(xì)胞膜，有穩(wěn)定作用，降低其興奮性。不能抑制癲癇病灶異常放電，但能夠阻止癲癇病灶異常放電向周圍正常腦組織的擴(kuò)散，發(fā)揮抗癲癇作用。膜穩(wěn)定作用，降低其興奮性：（1）阻滯電壓依賴性Na+通道，減少Na+內(nèi)流，使動(dòng)作電位不易產(chǎn)生；（2）阻滯電壓依賴性Ca+通道，減少Ca+內(nèi)流。（3）對(duì)鈣調(diào)素激酶系統(tǒng)的影

53、響：抑制鈣調(diào)素激酶活性。抑制突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng)（PTP） ：PTP是指反復(fù)高頻電刺激突觸前膜神經(jīng)纖維后，引起突觸傳遞易化，使突觸后纖維反應(yīng)增強(qiáng)的現(xiàn)象。PTP在癲癇病灶異常放電的擴(kuò)散過程中也起易化作用。治療濃度的苯妥英鈉可以選擇性的抑制PTP的形成，抑制異常放電的擴(kuò)散。不良反應(yīng)和禁忌癥：不良反應(yīng)嚴(yán)重程度與血藥濃度呈正比，一般血藥濃度10g/ml時(shí)可有效的抑制大發(fā)作，血藥濃度超過20g/ml可出現(xiàn)毒性反應(yīng)。與劑量有關(guān)的毒性反應(yīng)：靜脈注射過快可致心律失常，血壓下降?？诜^量引起急性中毒時(shí)主要影響小腦-前庭功能。表現(xiàn)為眩暈，共濟(jì)失調(diào)和眼球震顫。嚴(yán)重者可出現(xiàn)腦萎縮。血藥濃度超過40g/ml可致精神錯(cuò)亂

54、；50g/ml以上可出現(xiàn)昏迷。慢性毒性反應(yīng)：可出現(xiàn)牙齦增生，多見于青少年。本品為肝藥酶誘導(dǎo)劑，可加速維生素D代謝，長(zhǎng)期應(yīng)用出現(xiàn)低鈣血癥，兒童患者可發(fā)生佝僂病樣改變，少數(shù)成年患者可出現(xiàn)骨軟化癥，必要時(shí)應(yīng)應(yīng)用維生素D的預(yù)防。久服可致葉酸吸收及代謝障礙。還可引起巨幼細(xì)胞性貧血。過敏反應(yīng)：少數(shù)患者發(fā)生皮疹、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血(定期做血常規(guī)檢查)。致畸作用：偶見男性乳房增大、女性多毛癥，偶可致畸胎(胎兒妥因綜合征)，孕婦慎用。臨床應(yīng)用：抗癲癇：大發(fā)作的首選藥，對(duì)小發(fā)作無效，靜脈注射可用于癲癇持續(xù)狀態(tài)。治療外周神經(jīng)痛：三叉神經(jīng)痛，舌咽神經(jīng)痛等疼痛減輕，發(fā)作次數(shù)減少?？剐穆墒СＫ幬锵嗷プ?/p>

55、用：競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合部位：保泰松、磺胺類、水楊酸類、苯二氮卓類和口服抗凝藥等可與苯妥英鈉競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合，使后者游離血藥濃度增加。影響肝藥酶：氯霉素、異煙肼等通過抑制肝藥酶可提高苯妥英鈉的血藥濃度；苯巴比妥和卡馬西平等可通過誘導(dǎo)肝藥酶加速苯妥英鈉的代謝從而降低其血藥濃度。苯巴比妥（魯米那）：本藥具有起效快，療效好，毒性小和價(jià)格低等優(yōu)點(diǎn)，主要用于治療癲癇大發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)。作用機(jī)制：降低病灶內(nèi)細(xì)胞的興奮性，抑制病灶的異常放電；提高病灶周圍正常組織的興奮閾值，限制異常放電的擴(kuò)散。注意事項(xiàng)：本品為鎮(zhèn)靜催眠藥物，用藥初期易產(chǎn)生精神萎靡等副作用。卡馬西平（酰胺咪嗪）：為安全、有效、廣譜的抗癲癇藥。對(duì)精

56、神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作療效佳；對(duì)大發(fā)作和單純局限性發(fā)作也有效,對(duì)小發(fā)作效果差。與其他抗癲癇藥相比，不良反應(yīng)較少。作用機(jī)制：治療濃度時(shí)阻滯Na+通道，降低神經(jīng)元的興奮性，抑制癲癇病灶及其周圍神經(jīng)元的放電。增強(qiáng)GABA在突觸后的作用。臨床應(yīng)用：精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作療效佳,尤其是伴有精神癥狀的癲癇，為首選藥；對(duì)大發(fā)作和單純局限性發(fā)作也有效,對(duì)小發(fā)作效果差。外周神經(jīng)痛，如三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛，療效優(yōu)于苯妥英鈉。防治躁狂抑郁癥，包括對(duì)鋰鹽無效者仍有一定療效。丙戊酸鈉（二丙基醋酸鈉）：本藥為廣譜抗癲癇藥，對(duì)各型癲癇都有一定的療效。對(duì)大發(fā)作療效不如苯妥英鈉和苯巴比妥。對(duì)小發(fā)作療效優(yōu)于乙琥胺，但因其肝臟毒性，一般不作首選。

57、對(duì)復(fù)雜局限性發(fā)作療效與卡馬西平相似，對(duì)非典型的小發(fā)作療效不及氯硝地平?？诜昭杆俣耆锢枚仍?0以上。不良反應(yīng)較輕，常見有惡心、嘔吐、食欲減退。中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為嗜睡，平衡失調(diào)，乏力、精神不集中、不安和震顫等。多發(fā)生肝損害。苯二氮卓類：地西泮：治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥物，靜脈注射起效快，較其他藥物安全硝西泮：主要用于癲癇小發(fā)作，特別是肌陣攣性發(fā)作及嬰兒痙攣。氯硝西泮：為廣譜抗癲癇藥，對(duì)癲癇小發(fā)作較地西泮好，靜脈注射也可用于癲癇持續(xù)狀態(tài)。1-6月耐受，突然停藥產(chǎn)生反跳，加重癲癇發(fā)作。根據(jù)癲癇類型可選擇的藥物：大發(fā)作：苯妥英鈉、苯巴比妥、丙戊酸鈉、酰胺咪嗪、撲癇酮、苯二氮卓類各種單純的/

58、復(fù)雜部分性發(fā)作：苯妥英鈉、酰胺咪嗪、苯巴比妥、丙戊酸鈉、撲癇酮、苯二氮卓類小發(fā)作：乙琥胺、苯二氮卓類、丙戊酸鈉癲癇大發(fā)作持續(xù)狀態(tài)：地西泮、苯妥英鈉、苯巴比妥、利多卡因、硫噴妥鈉應(yīng)用抗癲癇藥的注意事項(xiàng)：小劑量開始，逐漸增量給藥方案?jìng)€(gè)體化逐漸停藥抗驚厥藥驚厥：各種原因引起的中樞神經(jīng)過度興奮的一種癥狀，表現(xiàn)為全身骨骼肌不自主的強(qiáng)烈收縮。硫酸鎂：口服給藥很少吸收，有瀉下和利膽的作用，外用熱敷可消炎去腫。作用機(jī)制：鎂離子可抑制中樞神經(jīng)的活動(dòng)，抑制運(yùn)動(dòng)神經(jīng)-肌肉接頭乙酰膽堿的釋放，阻斷神經(jīng)肌肉聯(lián)接處的傳導(dǎo)，降低或解除肌肉收縮作用。對(duì)血管平滑肌有舒張作用，使痙孿的外周血管擴(kuò)張，降低血壓，同時(shí)對(duì)子癇有預(yù)防和治

59、療作用。藥理作用和臨床應(yīng)用：主要用于緩解子癇、破傷風(fēng)等驚厥，也長(zhǎng)用于高血壓危象。不良反應(yīng)和禁忌癥：呼吸抑制：肌腱反射是其先兆血壓劇降心臟驟停新生兒高鎂血癥急救措施：（1）人工呼吸；（2）靜注氯化鈣或葡萄糖酸鈣第十七章 治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥抗帕金森病藥：帕金森病（PD）發(fā)病機(jī)制：PD是一組以運(yùn)動(dòng)失調(diào)為主的臨床綜合癥，其黑質(zhì)紋狀體內(nèi)多巴胺神經(jīng)元變性是主要病理特征。詳見P142頁。擬多巴胺類藥：多巴胺的前體藥：左旋多巴：由酪氨酸形成的兒茶酚胺的中間產(chǎn)物，即DA前體。體內(nèi)過程：口服吸收經(jīng)小腸芳香族氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體迅速吸收。食物中其他氨基酸可與左旋多巴競(jìng)爭(zhēng)同一轉(zhuǎn)運(yùn)體，從而減少吸收。肝、腸、心、腎中被

60、L-芳香族氨基酸脫羧酶（AADC）脫羧生成多巴胺，僅少量可進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮療效。L-DOPA生成的多巴胺一部分經(jīng)突觸前膜的攝取機(jī)制返回多巴胺能神經(jīng)末梢，另一部分被單胺氧化酶或COMT代謝，經(jīng)腎排泄。藥理作用:PD患者的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元退行性變，酪氨酸羥化酶同步減少，使腦內(nèi)酪氨酸轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)-DOPA極度減少，但將L-DOPA轉(zhuǎn)化為多巴胺的能力仍在。L-DOPA是多巴胺前體，通過血腦屏障，補(bǔ)充紋狀體中多巴胺的不足而發(fā)揮作用。臨床應(yīng)用：對(duì)輕癥及較年輕患者療效較好，而重癥及年老衰弱患者療效差。對(duì)肌肉僵直及運(yùn)動(dòng)困難療效較好，而對(duì)肌肉震顫癥狀療效差，如長(zhǎng)期用藥及較大劑量對(duì)后者仍可見效。作用較慢，常需用