第十二章農(nóng)藥環(huán)境毒理學

1、第十二章農(nóng)藥環(huán)境毒理學1、農(nóng)藥的發(fā)展史：2、農(nóng)藥污染環(huán)境的主要途徑及 對環(huán)境的影響：大氣；土壤；水體；住宅等方式進入 我國農(nóng)藥的施用水平也因地理位置不同，存在較大的差異，東部沿海省份的用藥量普遍高于全國平均水平，其中，江蘇、浙江、山東、廣東、廣西、湖北、湖南、河南等八省區(qū)的農(nóng)藥施用量均在萬噸以上，這八省區(qū)的農(nóng)藥施用量約占全國的60%左右，其中有機磷農(nóng)藥用量占全國的65%，尤以廣東、江蘇、山東為最多。農(nóng)藥有哪些種類： 1、農(nóng)藥的種類繁多，按其主要用途可分為： 殺蟲劑 (insecticide)、殺蟎劑(acaride)、殺菌劑 (fungicide)、殺軟體動物劑、殺線蟲劑 、殺鼠劑 除草劑 (

2、herbicide)、脫葉劑 (defoliant)、植物生長調(diào)節(jié)劑 (Plant growth regulator)等。其中以殺蟲劑品種最多，用量最大。 2、按來源不同分為： 礦物源農(nóng)藥（無機化合物）、生物源農(nóng)藥（天然有機物、抗生素、微生物）及化學合成農(nóng)藥三大類。 礦物源農(nóng)藥是起源于天然礦物原料的無機化合物和石油的農(nóng)藥。它包括砷化物、硫化物、銅化物、磷化物和氟化物，以及石油乳劑等。目前使用較多的品種有硫懸浮劑、波爾多液等。 生物源農(nóng)藥是指利用生物資源開發(fā)的農(nóng)藥。 包括動物源農(nóng)藥（如烯蟲酯、昆蟲性引誘劑、赤眼蜂等）植物源農(nóng)藥（如除蟲菊素、丁香油、乙烯利等）、微生物源農(nóng)藥（井岡霉素、白僵菌、蘇云

3、金桿菌等）。 化學合成農(nóng)藥是由人工研制合成，并由化學工業(yè)生產(chǎn)的一類農(nóng)藥，其品種繁多（常用的約300種）應(yīng)用范圍廣，藥效高。第一節(jié) 有機氯農(nóng)藥 有機氯農(nóng)藥是氯代烴類化合物，也稱為氯代烴農(nóng)藥，屬高效廣譜殺蟲劑。按其用途可分為殺蟲劑、殺螨劑和殺菌劑。我國過去使用的農(nóng)藥中60%是有機氯農(nóng)藥。由于其性質(zhì)穩(wěn)定、分解較慢、容易在生物體內(nèi)蓄積，目前已趨向被淘汰，我國近年來已停止生產(chǎn)和使用此類農(nóng)藥。一、理化性質(zhì) 多為白色或淡黃色晶體，少數(shù)為粘稠液體，不溶于水，易溶于脂肪及大多數(shù)有機溶劑，揮發(fā)性小，化學性質(zhì)穩(wěn)定，與酶和蛋白質(zhì)有較高的親和力，所以易吸附在生物體內(nèi)，生物富集作用極強，有較長的殘留致毒期。二、體內(nèi)代謝過

4、程 有機氯農(nóng)藥可通過呼吸道、消化道和皮膚進入人體。消化道是最常見和最危險的進入途徑。被吸收后主要分布和蓄積在脂肪組織、神經(jīng)組織和肝、腎等中性脂肪內(nèi)。有機氯農(nóng)藥在體內(nèi)的分布和蓄積與組織中的脂肪含量成正比。有機氯農(nóng)藥的潛在危害主要在于其在人體內(nèi)可長期蓄積。 DDT進入人體后，僅有少量(約1)以原形態(tài)由尿中排出，被吸收的DDT約有4765。DDT轉(zhuǎn)化生成DDE、DDD和DDA。DDA則為DDT的醋酸化合物。 DDE可長期蓄積于體內(nèi)，DDT和DDA均可從尿及糞便中排出。在人體內(nèi)DDD及DDA的生成極緩慢，主要以DDT和DDE的形式蓄積于脂肪組織，有機氯農(nóng)藥尚可通過胎盤儲存于胎兒的脂肪組織中。三、毒性作

5、用 輕者有頭痛、頭昏視力模糊、惡心、腹瀉出汗、失眠等，嚴重時引起抽搐甚至失去知覺。且有機氯農(nóng)藥對人體的毒性有蓄積性和遠期作用。 1急性毒性作用 急性中毒主要表現(xiàn)為對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，癥狀可有肌肉震顫、陣發(fā)性抽搐，最后可由于全身麻痹而死亡。 當人體攝入的DDT每千克體重達10mg時，即可出現(xiàn)中毒癥狀；16mg時可出現(xiàn)痙攣。據(jù)人體中毒事故分析及對狒狒的實驗推測，DDT對人的口服致死量約為每公斤體重150mg。2慢性毒性作用 有機氯農(nóng)藥的慢性毒性作用主要表現(xiàn)為對肝腎的損害。DDT及六六六在慢性毒性試驗中，供試動物可見有肝腫大，肝細胞變性及壞死等。慢性中毒的動物常見有不同程度的貧血、白細胞增高和中樞

6、神經(jīng)性病變。四、毒作用機理 主要靶器官是神經(jīng)系統(tǒng)。毒作用機理是有機氯的去氯反應(yīng)。當有機氯進入血循環(huán)后，即與基質(zhì)中氧活性原子作用，發(fā)生脫氯的鏈式反應(yīng)，產(chǎn)生不穩(wěn)定的氧化產(chǎn)物，后者分解很慢，于是成為新的活性中心。這種鏈式反應(yīng)很慢，因此未起作用的殺蟲劑即被血液帶到脂肪組織中長期貯存。降低神經(jīng)膜對K的透性；抑制神經(jīng)末鞘ATP酶活性；激活CNS，乙酰膽堿分泌增加，抑制單胺氧化酶，5-羥色胺積累酶活性：誘導CytP-450， 脫氯化氫酶，ALA合成酶等。類固醇代謝：改變激素平衡水平對生殖機能的影響：環(huán)境激素性周期、功能障礙。男性精子數(shù)量由60年代億/ml, 下降至億次下降到次胚胎發(fā)育障礙第二節(jié) 有機磷酸酯類

7、農(nóng)藥 有機磷農(nóng)藥是目前我國生產(chǎn)和使用最多的一類農(nóng)藥。具有毒力大、殺蟲譜廣的特點，與有機氯殺蟲劑相比用量小，易于分解，殘留期較短。目前，有機磷農(nóng)藥有50余種，我國生產(chǎn)的有機磷農(nóng)藥絕大部分為殺蟲劑，如對硫磷、內(nèi)吸磷、馬拉硫磷、樂果、敵百蟲、敵敵畏等。 1理化特性（1）有機磷農(nóng)藥大多為磷酸酯類或硫代基磷酸酯類 (thio-organophosphates)化合物，其結(jié)構(gòu)通式為：R1XYR2P 式中：R1、R2在我國生產(chǎn)的農(nóng)藥中多為甲氧基 (CH3O一)或乙氧基(C2H5O一)；X為氧或硫原子；Y可為各種不同的酸性基團，代入的基團不同，可產(chǎn)生各種不同毒性的有機磷化合物。（2）除少數(shù)品種如敵百蟲外，有機

8、磷農(nóng)藥一般為油狀液體，工業(yè)品呈淡黃色至棕色，易揮發(fā)，常有類似大蒜的臭味。（3）有機磷農(nóng)藥易溶于有機溶劑和植物油。常用劑型有乳劑、油劑、粉劑及顆粒劑等。二、體內(nèi)代謝過程 有機磷農(nóng)藥可經(jīng)消化道、呼吸道及完整的皮膚、粘膜吸收人體，經(jīng)皮吸收常是職業(yè)性中毒的主要途徑。 吸收后的農(nóng)藥迅速隨血流分布到全身各組織器官，其中以肝臟含量最高，代謝物主要由腎隨尿液、小部分隨糞排出。 1、氧化作用 氧化脫硫反應(yīng)： 分子式中含有P=S的有機磷農(nóng)藥的脂溶性較強，它們能通過皮膚侵入機體，進行氧化脫硫反應(yīng)，使P=S轉(zhuǎn)化為P=O，其抗膽堿酯酶活性增加，毒性增強。 這種氧化脫硫反應(yīng)屬于激活有機磷化合物的反應(yīng)。O-脫烷基反應(yīng)： M

9、FOS催化，脫出的烷基與巰基蛋白結(jié)合，排除速度增加，毒性降低。S氧化反應(yīng)： 分子結(jié)構(gòu)中含有硫醚基(一CSC一)的有機磷農(nóng)藥也可在混合功能氧化酶的催化作用下進行S氧化反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為亞砜型或砜型衍生物，使這些氧化產(chǎn)物的毒性增加510倍，此反應(yīng)也是有機磷農(nóng)藥在體內(nèi)的一種激活過程。2、水解作用 有機磷農(nóng)藥在哺乳動物體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化方式水解作用是很重要的。某些品種在多種水解酶的催化作用下能通過降解使其毒性減低。水解酶主要有如下三種： 磷酸酯酶羧酸酯酶酰胺酶：三、毒性作用 在農(nóng)藥的生產(chǎn)和使用過程中，藥液可污染皮膚，或以蒸氣、霧、粉塵形態(tài)經(jīng)呼吸道吸入。噴藥后未洗手即取食或誤食噴藥不久的糧食、蔬菜和拌過藥的種糧，

10、以及使用裝藥容器盛放食物等，均可經(jīng)消化道進入體內(nèi)而引起中毒。 人體對有機磷農(nóng)藥較為敏感，如成人的致死量，對硫磷為1530mg、 內(nèi)吸磷為1020mg、敵敵畏為12g，均比實驗動物中測得的劑量為小。 有機磷農(nóng)藥毒作用的主要機制是抑制膽堿酯酶（AChE）活性,使其失去分解乙酰膽堿（Ach）的能力，導致乙酰膽堿在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)聚集，而產(chǎn)生相應(yīng)的神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂。1、 M樣癥狀（毒蕈堿樣癥狀）： M型受體在副交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器細胞膜上，乙酰膽堿與其結(jié)合，引起效應(yīng)器興奮；因為還對毒蕈堿作用敏感，稱為毒蕈堿樣作用。 主要表現(xiàn)為食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、多汗、流涎、視物模糊、瞳孔縮小、支氣管痙

11、攣、呼吸道分泌增多；嚴重時可以出現(xiàn)呼吸困難、肺水腫。 2、N樣癥狀（煙堿樣癥狀） 在植物神經(jīng)節(jié)細胞和骨骼肌細胞膜上，乙酰膽堿與N型受體結(jié)合，小劑量引起興奮、大劑量引起抑制作用，這種作用與煙堿相似，稱為煙堿樣作用。 患者出現(xiàn)全身緊束感、動作不靈活、發(fā)音含糊、胸部壓迫感等，進而可有肌肉震顫、痙攣，多見于胸部、上肢和面頸部。 3、中樞神經(jīng)癥狀 （重度中毒）： 中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)乙酰膽堿積累，引起中樞膽堿受體過度興奮，使中樞功能失調(diào)所致。 常見表現(xiàn)有頭痛、頭暈、倦怠、乏力、失眠或嗜睡、多夢，嚴重時可出現(xiàn)煩躁不安、意識模糊、驚撅、昏迷等，甚至出現(xiàn)呼吸中樞麻痹而危及生命。 乙酰膽堿的毒作用呈劑量效應(yīng)關(guān)系。低劑

12、量時毒蕈堿樣(M)受體興奮，劑量增加時M受體興奮加強而煙堿(N)受體也開始興奮，劑量再增加時，中樞神經(jīng)系統(tǒng)及植物神經(jīng)中的M受體和N受體均抑制。這一系列變化的表現(xiàn)是劃分為輕、中、重度中毒等級的理論基礎(chǔ)。四、毒作用機理 有機磷農(nóng)藥在結(jié)構(gòu)上與乙酰膽堿很相似，當進人體后，親電子的磷?；杆俸湍憠A酯酶中的酯解部位結(jié)合，形成較牢固的磷?；憠A酯酶，從而使膽堿酯酶失去分解乙酰膽堿的能力 。第三節(jié) 氨基甲酸酯類農(nóng)藥 它是由研究毒扁豆生物堿，發(fā)現(xiàn)氨基甲酸酯類化合物對蠅腦膽堿酯酶有強烈的抑制作用。 具有殘效短（分子結(jié)構(gòu)接近天然有機物，在自然界易被分解，不留殘毒）選擇性強、對天敵影響較小及對人畜毒性較低等優(yōu)點。一、

13、理化性質(zhì)： 是一類N-取代基的氨基甲酸酯化合物，多為白色或淡黃色結(jié)晶，難溶于水，易溶于有機溶劑，遇堿性物質(zhì)分解失效。二、體內(nèi)代謝過程： 氨基甲酸酯類農(nóng)藥可經(jīng)消化道、呼吸道及皮膚吸收，在體內(nèi)可經(jīng)水解、氧化和結(jié)合轉(zhuǎn)化，在哺乳動物體內(nèi)其代謝物趨向于排泄，其降解速率較快。動物給予一定劑量的甲基氨基甲酸酯，24小時內(nèi)有70一80可經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化后由尿排出。在植物體內(nèi)代謝物趨向蓄積。 此類農(nóng)藥在與體內(nèi)某些物質(zhì)結(jié)合前，先轉(zhuǎn)化成易溶于水的中間物，然后經(jīng)水解、氧化，再同葡萄糖醛酸、磷酸及氨基酸結(jié)合后排出體外。三、毒性作用及其機理： 氨基甲酸酯類農(nóng)藥對有機體的毒性作用與有機磷農(nóng)藥相似，是一種膽堿酯酶抑制劑，以整個分子

14、與膽堿酯酶形成疏松的復合體。膽堿酯酶被氨基甲酰化，而失去水解乙酰膽堿的能力。但氨基甲酸酯及其復合體分解較快，故膽堿酯酶抑制的表現(xiàn)一般較輕，恢復也較快。急性中毒： 可表現(xiàn)有流淚、流涎、肌肉顫抖、瞳孔縮小等癥狀。此類農(nóng)藥中毒血液膽堿酯酶活力可輕度下降，但一般病程較短，恢復也較快，有的尚可引起接觸性皮炎等。 慢性毒作用： 目前己逐漸注意研究此類農(nóng)藥的致畸、致突變和致癌作用問題。研究較多的是西維因的致畸作用。據(jù)報道該類農(nóng)藥對某些動物可表現(xiàn)出致畸性。 例如：狗在全部妊娠期每日攝入超過3125mgkg的西維因可導致畸胎。 另外，有研究報道代森鋅、代森錳、福美雙等對某些動物也表現(xiàn)有致畸作用。第四節(jié) 擬除蟲菊

15、酯類農(nóng)藥 是一類人工合成的、與天然除蟲菊素化學結(jié)構(gòu)相似的殺蟲劑，1949年開始合成。 除蟲菊是一種天然殺蟲劑，是菊科植物白花除蟲菊的干燥花，有效成分是除蟲菊素，它作用于昆蟲的神經(jīng)肌肉系統(tǒng)，使昆蟲先興奮后麻痹而中毒死亡，殺蟲快、對人畜低毒、安全、易分解，不會污染環(huán)境造成公害。 擬除蟲菊酯類殺蟲劑是仿效天然除蟲菊化學結(jié)構(gòu)合成的農(nóng)藥，其分子由菊酸和醇兩部分組成。本類農(nóng)藥殺蟲譜廣、藥效高，對哺乳類動物毒性一般較低 (對水生動物毒性較大)，環(huán)境中殘留時間較短?，F(xiàn)我國使用的有20幾種，如氯菊酯、殺蟲菊酯、嗅氰菊酯、甲醚菊酯、氯氰菊酯等。 擬除蟲菊酯是固體，水溶性很低，它們是與DDT相似的神經(jīng)毒素，是介于有

16、機酸（通常指菊酸）和堿之間的酯類物質(zhì)，它們很容易被生物降解。 擬除蟲菊酯引起的主要環(huán)境問題在于它們對魚類和非靶（non-target）無脊椎動物的毒害。 一、理化特性 絕大多數(shù)為粘稠油狀液體，呈黃色或黃褐色，易溶解于多種有機溶劑，難溶于水，大多不易揮發(fā)，在酸性溶液中穩(wěn)定，遇堿則易分解失效。 擬除蟲菊酯有很多異構(gòu)體，按構(gòu)型不同，可分為順式和反式異構(gòu)體。按旋光性，又有右旋和左旋之分。二、體內(nèi)代謝過程 常用的擬除蟲菊酯毒性一般為中等毒或低毒，擬除蟲菊酯中毒常經(jīng)呼吸道、消化道吸入引起。經(jīng)皮吸收甚微。 在體內(nèi)代謝很快，主要在肝臟的酯酶和混合功能氧化酶作用下，經(jīng)水解、氧化，其代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸、硫酸、谷

17、氨酸等結(jié)合，成為水溶性產(chǎn)物隨尿排出。三、毒性作用 皮膚、粘膜刺激癥狀：多在接觸后46h出現(xiàn)。 流淚、眼痛、畏光、眼瞼紅腫、球結(jié)膜充血和水腫等，有的患者還可有呼吸道刺激癥狀。面部皮膚或其它暴露位瘙癢感，并有蟻走、燒灼或緊麻感。 全身癥狀： 頭暈、頭痛、惡心、食欲不振、乏力等，并可出現(xiàn)流涎、多汗、胸悶、精神萎靡等。較重者可出現(xiàn)嘔吐、煩躁、視物模糊、四肢肌束顫動等。有些患者可有瞳孔縮小，但程度較急性有機磷農(nóng)藥中毒輕。四、毒作用機理 擬除蟲菊酯具有神經(jīng)毒性，毒作用機制尚未完全闡明。一般認為，它和神經(jīng)細胞膜受體結(jié)合，改變受體通透性；也可抑制Na+K -ATP酶、Ca+-ATP酶，引起膜內(nèi)外離子轉(zhuǎn)運平衡失調(diào)，導致神經(jīng)傳導阻滯; 抑制中樞神經(jīng)細胞膜的-氨基丁酸受體，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高。 2001年1月，我國出口日本的花椰菜、韭菜等6種蔬菜中農(nóng)藥殘留超出（最大殘留限量 ）MRL值倍