《BOA大腸癌》PPT課件

1、2013 Best Of ASCO 中國站結(jié)直腸癌領(lǐng)域LBA 3506: FIRE-3 口頭匯報#3504: NEW EPOC 口頭匯報#3515: DREAM 壁報討論陳功中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院精選ppt課件V. Heinemann, L. Fischer von Weikersthal, T. Decker, Kiani, U. Vehling-Kaiser, S. Al Batran, T. Heintges, C. Lerchenmller, C. Kahl, G. Seipelt, F. Kullmann, M. Stauch, W. Scheithauer, J. Hielscher,

2、M. Scholz, S. Mller, B. Schaefer, D.P. Modest, A. Jung, S. StintzingFOLFIRI+西妥昔單抗 vs. FOLFIRI+貝伐單抗一線治療KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的隨機(jī)對照研究：德國 AIO 研究 KRK-0306(FIRE-3)2精選ppt課件期研究設(shè)計mCRC一線治療KRAS野生型N=592隨機(jī) 1 :1FOLFIRI + 西妥昔單抗西妥昔單抗： 400 mg/m2 iv 120分鐘 起始劑量 250 mg/m2 iv 120分鐘 每周1次FOLFIRI + 貝伐單抗貝伐單抗：5 mg/kg iv 30-90分鐘 每2周

3、1次主要入組標(biāo)準(zhǔn)年齡18歲，組織學(xué)證實mCRC的診斷ECOG PS 0-2入組前輔助化療完成時間6個月2008年10月修正方案，僅包括KRAS野生型患者德國和奧地利150個中心參與FOLFIRI：5-FU：400 mg/m2 (靜脈推注)；亞葉酸：400 mg/m2 伊立替康：180 mg/m2 5-FU：2400 mg/m2(iv 46小時) 3精選ppt課件統(tǒng)計學(xué)分析主要終點：總有效率(ORR)研究設(shè)計FOLFIRI+愛必妥（62%）與FOLFIRI+貝伐單抗（50%）相比，ORR差異為12%采用單側(cè)Fisher精確檢驗要在2.5%的水平上達(dá)到80%的檢驗效能，每個治療組需要有284例患者

4、mCRC一線治療KRAS野生型N=592隨機(jī) 1 :1FOLFIRI + 西妥昔單抗西妥昔單抗：400 mg/m2 iv 120分鐘 起始劑量 250 mg/m2 iv 120分鐘 每周1次FOLFIRI + 貝伐單抗貝伐單抗：5 mg/kg iv 30-90分鐘 每2周1次FOLFIRI：5-FU：400 mg/m2 (靜脈推注)；亞葉酸：400 mg/m2 伊立替康：180 mg/m2 5-FU：2400 mg/m2(iv 46小時) 4精選ppt課件終點主要終點ORR（mRECIST 1.0，研究者閱讀） 次要終點無進(jìn)展生存期(PFS)總生存期(OS)至治療策略失敗時間(至一線治療失敗時

5、間)(TFS)緩解深度 (與基線相比腫瘤縮小百分比)以潛在治愈為目的的肝轉(zhuǎn)移二次切除依據(jù)NCI-CTCAE標(biāo)準(zhǔn)評估的安全性和耐受性在ITT人群和可進(jìn)行有效率評估的人群中進(jìn)行分析5精選ppt課件研究流程圖N=752N=592KRAS野生型ITT人群KRAS突變型：100KRAS狀態(tài)未知：43無治療：17N=526可進(jìn)行有效率評估*N=295FOLFIRI + 貝伐單抗N=297FOLFIRI + 西妥昔單抗早期死亡： 1過敏反應(yīng)： 13其他原因： 28早期死亡： 4其他原因： 20N=255FOLFIRI + 西妥昔單抗N=271FOLFIRI + 貝伐單抗*根據(jù)方案預(yù)定義：基線后3個周期的化療

6、和1次CT掃描16042246精選ppt課件患者人口學(xué)統(tǒng)計學(xué)特征 特征FOLFIRI + 西妥昔單抗N=297FOLFIRI + 貝伐單抗N=295性別，男性，%72.166.4年齡，中位值，歲64.065.0 年齡65，%53.254.2 年齡65，%46.845.8 年齡70，%30.323.4ECOG PS，% 051.953.6 145.845.1 22.41.4白細(xì)胞計數(shù) 8,000 l,%43.440.0堿性磷酸酶 300 U/L,%13.513.27精選ppt課件腫瘤相關(guān)的患者特征 特征FOLFIRI + 西妥昔單抗N=297FOLFIRI + 貝伐單抗N=295原發(fā)腫瘤的部位，

7、% 結(jié)腸56.660.0 直腸38.735.9 結(jié)腸+直腸3.04.1僅有肝轉(zhuǎn)移，%31.331.9 是轉(zhuǎn)移部位的數(shù)目，% 1個部位40.141.7 2個部位59.958.3既往治療，%手術(shù)83.885.4輔助化療22.118.9放療預(yù)處理13.113.48精選ppt課件治療持續(xù)時間FOLFIRI + 西妥昔單抗N=297FOLFIRI + 貝伐單抗N=295P值中位值，月4.85.30.1120.0-31.30.0-33.0周期，n10120.0141-631-72所有的治療均采用3種藥物；雙側(cè)wilcoxon 檢驗9精選ppt課件ORR評估FOLFIRI + 西妥昔單抗FOLFIRI +

8、貝伐單抗比值比P值ORR%95% CI%95% CIITT人群(N=592)62.056.2-67.558.052.1-63.71.180.85-1.640.183可進(jìn)行有效率評估的人群(N=526)72.266.2-77.663.157.1-68.91.521.05-2.190.017P值為Fisher精確檢驗(單側(cè))10精選ppt課件緩解率評估RECIST，n(%)FOLFIRI + 西妥昔單抗N=297FOLFIRI + 貝伐單抗N=295完全緩解13(4.4) *4(1.4)*部分緩解171(57.6)167(56.6)疾病穩(wěn)定53(17.5) *85(28.8)*疾病進(jìn)展21(7.1

9、)16(5.4)未評估39(13.1)23(7.8)* 緩解有顯著差異；P值為雙側(cè)Fisher精確檢驗11精選ppt課件無進(jìn)展生存期事件n/N(%)中位(月)95%CI250/297(84.2%)10.08.8 - 10.8242/295(82.0%)10.39.8 - 11.3 HR 1.06(95% CI 0.88-1.26)Log-rank p=0.5470.751.00.500.25122436486072months since start of treatment297295numbers at risk1009919151065430.0Probability of surviv

10、al12精選ppt課件總生存期事件n/N(%)中位(月)95%CI158/297(53.2%)28.724.0 - 36.6185/295(62.7%)25.022.7 - 27.6 HR 0.77(95% CI 0.62-0.96)Log-rank p=0.0170.0122436486072months since start of treatment297295numbers at risk21821411111160472918920.751.00.500.250.0Probability of survival13精選ppt課件后續(xù)抗腫瘤治療FOLFIRI + 西妥昔單抗N=297F

11、OLFIRI + 貝伐單抗N=295P值任何二線治療，%65.761.70.347貝伐單抗二線治療，%48.217.6抗EGFR二線治療，%14.442.9 P值為雙側(cè)Fisher精確檢驗14精選ppt課件OS探索性亞組分析支持： FOLFIRI+西妥昔單抗 FOLFIRI+貝伐單抗 男女 性別:11轉(zhuǎn)移部位的數(shù)目: 65 65 年齡:結(jié)腸直腸部位:否是僅有肝轉(zhuǎn)移:是否同步轉(zhuǎn)移: 30ng/l34 (25.4%)37 (27.0%)單個轉(zhuǎn)移瘤 3cm66 (49.3%)75 (54.7%)肝外轉(zhuǎn)移4 (3.0%)6 (4.4%)原發(fā)瘤未切除14 (10.4%)18 (13.1%)既往奧沙利鉑輔

12、助化療11 (8.2%)16 (11.7%)基線特征31精選ppt課件Chemotherapy delivery pre-operatively and post-operatively is in line with previous experienceChemotherapyA組 (n=134)B組 (n=137)CAPOX30 (22.4%)27 (19.7%)FOLFOX90 (67.2%)92 (67.2%)FOLFIRI11 (8.2%)15 (10.9%)術(shù)前12周化療99 (73.9%)104 (75.9%)術(shù)后12周47 (45.2%)51 (49.0%)化療32精選ppt

13、課件化療33精選ppt課件Chemotherapy化療的客觀緩解率A組 (n=134)B組 (n=137)完全緩解（CR）7 (5.2%)7 (5.1%)部分緩解（PR）65 (48.5%)73 (53.3%)疾病穩(wěn)定（SD）26 (19.4%)27 (17.5%)疾病進(jìn)展（PD）11 (8.2%)10 (7.3%)未評估3 (2.2%)2 (1.5%)中位相對退縮 (IQR)42 (22.9-57.7)%50 (20.9-60.5)%在西妥昔單抗組觀察到更高的客觀緩解率34精選ppt課件Chemotherapy化療毒性術(shù)前化療 A組 (n=134)B組 (n=137)總體 (所有級別)128

14、 (95.5%)133 (97.1%)總體 (=3級)54 (40.3%)64 (46.7%)惡心/嘔吐 (=3級)4 (3.0%)6 (4.4%)皮疹(=3級)2 (1.5%)21 (15.3%)周圍神經(jīng)毒性(=3級)6 (4.5%)1 (0.7%)低鎂血癥(=3級)02 (1.5%)血栓事件(=3級)6 (4.5%)8 (5.8%)術(shù)后化療A組 (n=134)B組 (n=137)總體 (所有級別)64 (61.5%)69 (66.3%)總體 (=3級)22 (21.2%)29 (27.9%)惡心/嘔吐 (=3級)4 (3.8%)2 (1.9%)皮疹(=3級)08 (7.7%)周圍神經(jīng)毒性(

15、=3級)2 (1.9%)4 (3.8%)低鎂血癥(=3級)00血栓事件(=3級) 2 (1.9%)3 (2.9%)化療相關(guān)死亡1 (1.4%)3 (3.8%)35精選ppt課件Chemotherapy手術(shù)A組 (n=134)B組 (n=137)手術(shù)信息可獲得 (預(yù)期%)116 (100%)120 (100%)手術(shù)治療104 (89.7%)104 (86.7%) 切除96 (92.3%)89 (85.6%) 一個肝段切除或楔形切除19 (19.6%)25 (27.2%) 聯(lián)合肝段整塊切除46 (47.4%)39 (42.4%) 多肝段切除32 (33.0%)28 (30.4%) 任何消融4 (3

16、.8%)11 (10.6%) 未切除4 (3.8%)4 (3.8%) CR02 (1.9%) 不可切除病灶4 (3.8%)2 (1.9%)未手術(shù)治療12 (10.3%)16 (13.3%) 基線是不可切除2 (1.5%)1 (0.7%) 疾病進(jìn)展4 (3.4%)10 (7.3%) 影像學(xué)CR2 (1.5%)0 不適合手術(shù)3 (2.2%)1 (0.7%) 其他1 (0.7%)1 (0.7%)36精選ppt課件Chemotherapy手術(shù)標(biāo)本的病理檢查A組B組切除96 (92.3%)89 (85.6%)標(biāo)本的腫瘤狀況 大體癌殘留72 (74.2%)69 (75.0%) 僅顯微鏡下殘留8 (8.3%

17、)8 (8.7%) 無癌殘留15 (15.5%)13 (14.1%) 其他01 (1.1%) 缺失2 (2.1%)1 (1.1%)最短切緣 切緣 1cm33 (34.0%)28 (30.4%) 切緣 1cm39 (40.2%)38 (41.3%) 無切緣 (切除面見活的癌細(xì)胞殘留)7 (7.2%)11 (12.0%) N/A (無癌細(xì)胞殘留)15 (15.5%)13 (14.1%)手術(shù)中或術(shù)后30天內(nèi)無死亡37精選ppt課件Chemotherapy主要終點分析所有KRAS野生型患者的中位PFS，A組 20.5月 vs B組 14.1月38精選ppt課件ChemotherapyOS所有KRAS野

18、生型患者的中位OS， A組-未達(dá)到；B組 39.1月39精選ppt課件Forest plot40精選ppt課件ChemotherapyPFS FOLFOX治療的患者未接受卡培他濱或伊立替康化療的所有KRAS野生型患者的中位 PFS，A組 19.2 月 vs B組 13.5月41精選ppt課件ChemotherapyPFS 術(shù)前達(dá)客觀緩解的患者盡管B組部分患者術(shù)前化療獲得CR或PR，但最終患者并未獲益中位 PFS A組 25.9月 vs B組 15.9 月42精選ppt課件Chemotherapy小結(jié)KRAS野生型的可切除或交界可切除CRLMs，西妥昔單抗加入化療后，可以提高術(shù)前化療的客觀緩解率

19、，這與既往的研究結(jié)果是一直的盡管如此，在接受含西妥昔單抗治療的患者，其PFS卻顯著惡化OS也比單純化療組短，盡管差異目前尚未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著意義現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法甄別出任何一個混雜因素，比如不適當(dāng)?shù)幕?，手術(shù)程度與質(zhì)量的差異西妥昔單抗帶來的生存受損效應(yīng)，似乎主要集中在具有普遍良好預(yù)后特征的患者43精選ppt課件Chemotherapy解讀西妥昔單抗對PFS帶來的負(fù)面效應(yīng)可能與如下有關(guān):與氟尿嘧啶-奧沙利鉑化療配伍間的交互作用EGFR信號傳導(dǎo)通路上的突變，導(dǎo)致了某個亞組患者的生存受損44精選ppt課件Chemotherapy結(jié)論除非是臨床試驗，否則不應(yīng)該將西妥昔單抗聯(lián)合化療應(yīng)用于可切除和交界可切除的CR

20、LMs在該類患者，僅憑KRAS野生型是不足以預(yù)測西妥昔單抗的治療獲益的需要進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化性研究工作，來探索導(dǎo)致了這令人意外結(jié)果的交互作用，并探索是否存在某種情形，能讓西妥昔單抗帶來生存獲益45精選ppt課件mCRC一線化療聯(lián)合貝伐單抗誘導(dǎo)治療后，采用貝伐單抗加或不加厄羅替尼作為維持治療：-國際III期試驗GERCOR DREAM的有效性和安全性結(jié)果OPTIMOX3：DREAM方案a奧沙利鉑 100 mg/m d1 (6周期), 5-FU 2.4 g/m d12, FA 400 mg/m d1, bev 5 mg/kg d1, q2w, 612周期b奧沙利鉑 100 mg/m d1 (6周期),

21、卡培他濱1.251.5 g/m bid d1d8, bev 5 mg/kg d1 q2w, 612周期c 伊立替康 180 mg/m d1, 5-FU 2.4 mg/m d12, FA 400 mg/m d1, bev 5 mg/kg d1, q2w, 12周期mFOLFOX7 + 貝伐珠單抗aXELOX2 +貝伐珠單抗bFOLFIRI +貝伐珠單抗c貝伐珠單抗 (7.5 mg/kg q3w) + 厄洛替尼 (150 mg/d)直至PD隨機(jī)未PDn=222n=2242007年1月4日-2011年10月13日誘導(dǎo)階段 (N=700)維持階段 (N=446)貝伐珠單抗 (7.5 mg/kg q3w

22、) 直至PD登記Tournigand C, et al. ASCO 2012 abstract LBA3500.DREAM主要研究終點：維持治療階段的PFS(自隨機(jī)起)貝伐珠單抗貝伐珠單抗 + 厄洛替尼患者數(shù)224222事件數(shù)177 (79%)150 (68%)刪失47 (21%)72 (32%)中位 95% CI4.57 4.15.55.75 4.56.2HR 95% CI0.73 0.590.91p值0.0050維持PFS (%)020406080100時間 (月)260481012貝伐珠單抗貝伐珠單抗 + 厄洛替尼Tournigand C, et al. ASCO 2012 abstract LBA3500.DREAM：生存小結(jié)總生存期 (所有患者):