肺癌治療指南不同基因突變對(duì)應(yīng)的靶向藥

1、肺癌治療指南不同基因突變對(duì)應(yīng)的靶向藥目 錄CONTENTS1靶向療法簡(jiǎn)析What is targeted therapy?2常見(jiàn)突變的對(duì)靶藥物Corresponding drugs for different types of gene mutations3藥物副作用及耐藥性建議Drug side effects and drug resistance4結(jié)束語(yǔ)Thank youPART ONE靶向療法簡(jiǎn)析What is targeted therapy?標(biāo)準(zhǔn)定義治療原理治療方式在細(xì)胞分子水平上，針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)的治療方式該位點(diǎn)可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個(gè)蛋白分子，也可以是一個(gè)基因片段。設(shè)計(jì)相

2、應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)會(huì)特異地選擇致癌位點(diǎn)來(lái)相結(jié)合發(fā)生作用，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會(huì)涉及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導(dǎo)彈?；?qū)?biāo)靶向治療瞄準(zhǔn)癌細(xì)胞失控的原因基因突變；針對(duì)這類變異的基因來(lái)設(shè)計(jì)相應(yīng)治療藥物，從而到達(dá)抑制腫瘤開(kāi)展的目的。本質(zhì)而言，所有癌癥均源自驅(qū)動(dòng)基因突變 。每個(gè)人體內(nèi)都有原癌基因和抑癌基因。正常狀態(tài)下，原癌基因和抑癌基因維持著平衡。當(dāng)基因發(fā)生突變，原癌基因、抑癌基因失衡，導(dǎo)致細(xì)胞癌變。原癌基因主管細(xì)胞分裂、增殖。抑癌基因管束原癌基因過(guò)度分裂、增殖。治療要點(diǎn)檢測(cè)指導(dǎo)靶向藥物治療的基因突變。滿足患者用藥診斷需求，費(fèi)用相對(duì)較低目的是為了治療，僅檢測(cè)指

3、導(dǎo)靶向藥物治療的基因突變針對(duì)性檢測(cè)同時(shí)檢測(cè)幾十甚至上百個(gè)癌癥相關(guān)的基因突變。滿足患者高端診斷需求，費(fèi)用相對(duì)昂貴。全面檢測(cè)，包括非指導(dǎo)靶向藥物的對(duì)標(biāo)基因。全面性檢測(cè)精準(zhǔn)鎖定目標(biāo)基因檢測(cè)治療準(zhǔn)備基因檢測(cè)可以發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的基因突變；通過(guò)對(duì)突變類型的分析，確定是否存在可供準(zhǔn)確打擊的靶位點(diǎn)；提高靶向治療有效性。治療辯證根據(jù) 肺癌驅(qū)動(dòng)基因突變進(jìn)展的分子分型，可以更多地幫助患者針對(duì)性地選擇治療方案，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。靶向藥物的反響千差萬(wàn)別，其本質(zhì)上是由于導(dǎo)致肺癌的驅(qū)動(dòng)基因突變是不同的；針對(duì)不同的基因突變應(yīng)區(qū)別用藥；即使是一樣的肺癌類型，也需要根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果使用不同的靶向藥物進(jìn)展治療。同癌異治病理學(xué)分類是治療根底

4、突變基因分型是治療關(guān)鍵有效性確定檢查CEA(肺癌等)或AFP(肝癌)或其他腫瘤標(biāo)志。治療前治療中其他判斷治療20天或30天后，再檢查CEA(或其他腫瘤指標(biāo))，以明確治療效果。指標(biāo)明顯降那么有效；明顯升那么無(wú)效，不升不降、小升小降那么為有效但作用微弱。如果腫瘤標(biāo)志物不敏感(從來(lái)都正常)，那么需要根據(jù)患者病癥來(lái)初步判斷；臨床上，還需要影像學(xué)檢查進(jìn)一步確認(rèn)。PART TWO常見(jiàn)突變的對(duì)靶藥物Corresponding drugs for different types of gene mutations突變基因VS對(duì)靶藥物一罕見(jiàn)突變19外顯子缺失和L858R突變之外的稱之為罕見(jiàn)突變，如L861Q，G

5、719X，S768I等。這些突變位點(diǎn)適合第二代靶向藥物阿法替尼，但副作用較大。常用靶向藥吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、阿法替尼、奧希替尼突變位置90%以上的突變發(fā)生在19號(hào)外顯子缺失和21號(hào)外顯子的L858R。這兩種突變位點(diǎn)適用吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺帷ＤX轉(zhuǎn)移建議腦轉(zhuǎn)移的EGFR患者，使用靶向藥物控制就不進(jìn)行放療，全腦放療僅有一次機(jī)會(huì)。如果病灶數(shù)目小且不超過(guò)3個(gè)，不能靶向控制，就使用伽馬刀。入腦效果較好的靶向藥物有吉非替尼、厄洛替尼，達(dá)克替尼（PF299804）、AZD3759等。1EGFR突變概率EGFR基因突變?cè)诜蜗侔├镱l率較高，EGFR基因在鱗狀細(xì)胞癌里偶爾出現(xiàn)，沒(méi)有特別高的頻率。突

6、變基因VS對(duì)靶藥物一-1EGFR權(quán)威指南推薦“吉非替尼用于EGFR基因突變肺癌患者一線治療伊瑞可吉非替尼片突變基因VS對(duì)靶藥物一-22021.02 藥學(xué)研究2021.05 申報(bào)臨床2021.12 完成BE實(shí)驗(yàn)2021.12 首批通過(guò)一致性評(píng)價(jià)2021.12 伊瑞可上市2021.10 通過(guò)數(shù)據(jù)核查2021.12 調(diào)研立項(xiàng)2021.01 申報(bào)生產(chǎn)六載磨礪，中國(guó)人有了自己的吉非替尼！突變基因VS對(duì)靶藥物一-3源自海外生根華夏一樣的配方同樣的優(yōu)秀本品適用于治療表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶（EGFR-TK）基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。不推薦本品用于EGFR野生型非

7、小細(xì)胞肺癌患者。適應(yīng)癥250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或與食物同服。如果漏服本品一次，應(yīng)在患者記起后盡快服用。如果距離下次服藥時(shí)間不足12小時(shí)，則患者不應(yīng)再服用漏服的藥物。如有吞咽困難，可將片劑分散于半杯飲用水中，飲下藥液。用法用量突變基因VS對(duì)靶藥物一-4藥學(xué)等同伊瑞可的片芯處方組成、制備工藝、晶形、粒度分布與原研完全一樣成分作用原研品伊瑞可片芯組成主藥吉非替尼吉非替尼填充劑一水乳糖一水乳糖填充劑微晶纖維素微晶纖維素崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉交聯(lián)羧甲基纖維素鈉粘合劑聚維酮聚維酮增溶劑十二烷基硫酸鈉十二烷基硫酸鈉潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂硬脂酸鎂溶劑純化水純化水圖1：伊瑞可電鏡掃描圖片圖2：易瑞沙電

8、鏡掃描圖片突變基因VS對(duì)靶藥物一-5溶出度%時(shí)間（min）時(shí)間（min）溶出度%溶出度%時(shí)間（min）關(guān)鍵項(xiàng)目限度易瑞沙伊瑞可批號(hào)/GF592C1B1109001C1B1109002C1B1109003性狀褐色薄膜衣片褐色薄膜衣片褐色薄膜衣片褐色薄膜衣片褐色薄膜衣片含量95.0%-105.0%96.3%100.4%101.3%102.3%有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)DY0.2%0.05%0.05%0.05%0.05%單個(gè)雜質(zhì)0.2%0.05%0.05%0.05%0.05%總雜質(zhì)0.4%0.05%0.05%0.05%0.05%溶出度45分鐘取樣，85%88%88%94%92%藥學(xué)等同伊瑞可與原研品體外溶出、關(guān)鍵

9、工程檢測(cè)數(shù)據(jù)均表現(xiàn)一致突變基因VS對(duì)靶藥物一-6生物等效BE三次等效性實(shí)驗(yàn)，均一次通過(guò)項(xiàng)目概況注冊(cè)國(guó)試驗(yàn)時(shí)間試驗(yàn)單位試驗(yàn)地點(diǎn)研究結(jié)論第一次中國(guó)2013.11-12中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)湖南 等效（圖1、2）第二次歐洲2016.05-10加拿大 InVentiv 公司加拿大 等效（圖3）第三次美國(guó)2017.07-11加拿大 InVentiv 公司加拿大 等效（圖4、5）國(guó)內(nèi)注冊(cè)空腹/餐后一致歐盟注冊(cè)空腹一致美國(guó)注冊(cè)空腹/餐后一致突變基因VS對(duì)靶藥物一-72021年12月，首批通過(guò)國(guó)家仿制藥一致性評(píng)價(jià)常用靶向藥：Crizotinib（克唑替尼）、Ceritinib（色瑞替尼）、Al

10、ectinib（艾樂(lè)替尼）、Brigatinib（布加替尼）ALK在非小細(xì)胞肺癌的突變頻率為2-7%，年輕非吸煙的患者較易出現(xiàn)該基因突變。ALK基因的檢測(cè)方法有FISH、免疫組化（IHC）、測(cè)序等。目前ALK的靶向藥物已有三代。第一代靶向藥是克唑替尼，具有ALK、ROS1和C-MET三個(gè)靶點(diǎn)?？诉蛱婺崮退幒罂墒褂玫诙鶤LK抑制劑，色瑞替尼、艾樂(lè)替尼、布加替尼。ALK的第三代靶向藥物是PF-06463922，可抑制克唑替尼耐藥位點(diǎn)，靶向ALK和ROS1。在入腦能力方面，艾樂(lè)替尼的入腦效果較強(qiáng)；研究顯示PF-06463922和克唑替尼也具有入腦能力。2ALK融合突變基因VS對(duì)靶藥物二常用靶向藥C

11、rizotinib克唑替尼ROS1基因的突變形式也是融合，在非小細(xì)胞肺癌中的突變頻率為1-2%，多見(jiàn)于肺腺癌；ROS1基因檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)是FISH，其他檢測(cè)技術(shù)有免疫組化、二代測(cè)序等。存在ROS1突變的患者一般較為年輕。經(jīng)過(guò)化療治療的患者使用克唑替尼，約有72%的患者響應(yīng)，中位PFS為個(gè)月。克唑替尼可同時(shí)針對(duì)ROS1和ALK兩種基因的靶向治療藥物。但ROS1突變的患者使用克唑替尼也會(huì)耐藥。3ROS1突變突變基因VS對(duì)靶藥物三突變基因VS對(duì)靶藥物四4KRAS突變KRAS突變?cè)诜伟├锓浅３Ｒ?jiàn)，肺腺癌里的KRAS突變頻率約為25%，鱗癌里KRAS基因突變頻率5%。目前的藥物有曲美替尼、司美替尼、MEK

12、162、bemaciclib，索拉菲尼和索坦也有MEK靶點(diǎn)。D但目前這些靶向藥物和化療聯(lián)用可能獲益更大一些。無(wú)常用對(duì)應(yīng)靶向藥治療思路打擊KRAS基因下游的MEK靶點(diǎn)。突變基因VS對(duì)靶藥物五5VEGF/VEGFR-2常用靶向藥VEGF貝伐單抗/VEGFR-2雷莫蘆單抗雷莫蘆單抗IMC-1121B，LY3009806可與 VEGFR-2 特異性結(jié)合，親和力高。體外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明雷莫蘆單抗可有效對(duì)抗原發(fā)腫瘤并抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。貝伐單抗：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF在原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移腫瘤的形成及血管生長(zhǎng)中都起重要作用。在大多數(shù)肺癌腫瘤組織中，VEGF表達(dá)高于其他正常組織。貝伐單抗與標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)化療方案聯(lián)合，常用

13、一線治療非小細(xì)胞肺腺癌患者。（6）c-MET擴(kuò)增常用靶向藥Crizotinib（克唑替尼）c-MET擴(kuò)增在肺腺癌的頻率為4%，在肺鱗狀細(xì)胞癌的頻率為1%；c-MET如果擴(kuò)增倍數(shù)較高（MET:CEP7比例大于5）可能對(duì)MET抑制劑有較好的響應(yīng)率，患者可以嘗試使用克唑替尼。（7）BRAF突變常用靶向藥Dabrafenib（達(dá)拉非尼）肺癌里BRAF基因突變頻率為3-5%，在吸煙的肺腺癌里較為常見(jiàn)。BRAF基因突變的肺癌患者對(duì)達(dá)拉非尼較為敏感，客觀響應(yīng)率42%，中位PFS7.2個(gè)月。（8）HER2常用靶向藥BIBW2992：Afatinib （阿法替尼）/赫賽?。篢rastuzumab（曲妥珠單抗）突

14、變基因VS對(duì)靶藥物六PART THREE藥物副作用及耐藥性建議Drug side effects and drug resistance靶向療法副作用靶向藥物針對(duì)癌細(xì)胞內(nèi)部發(fā)揮作用，對(duì)周圍正常的組織和器官影響都較小，或是直接不影響，相比于一般的化療藥物，副作用更低。常見(jiàn)的靶向療法副作用多見(jiàn)于以下幾類最常見(jiàn)：胃腸道反響。 如腹瀉、惡心、嘔吐、食欲不振、消化不良等。較常見(jiàn)：皮膚反響。 皮疹、痤瘡、皮膚枯燥、瘙癢、腫脹、過(guò)敏等。較少見(jiàn)：臟器反響。 肝腎損傷、靜脈動(dòng)脈異常、心動(dòng)過(guò)緩或過(guò)速等。副作用應(yīng)對(duì)建議較輕較重嚴(yán)重副作用較輕微時(shí)，建議患者忍耐；調(diào)理飲食，有皮膚反應(yīng)的患者可局部使用外用藥物緩解。主張忍

15、耐副作用較重時(shí)，可暫停用藥；暫停時(shí)間以不超過(guò)藥物暫停期為準(zhǔn)，癥狀緩解后，繼續(xù)用藥。短暫停藥副作用極為嚴(yán)重時(shí)，建議停藥，針對(duì)副作用癥狀治療，緩解后繼續(xù)服藥；必要時(shí)，可在醫(yī)生指導(dǎo)下減量服用。停藥治療靶向療法耐藥性為什么會(huì)耐藥？耐藥又稱抗藥性，指惡性腫瘤細(xì)胞對(duì)于治療藥物作用的耐受性。靶向藥耐藥性一旦產(chǎn)生，其藥物的作用就明顯下降，如果再繼續(xù)服用，對(duì)治療病情無(wú)任何好處，還會(huì)增加藥物治療的副作用。耐藥性根據(jù)其發(fā)生原因可分為獲得耐藥性和天然耐藥性。耐藥性應(yīng)對(duì)建議緩慢耐藥：即腫瘤體積未見(jiàn)減小，腫瘤標(biāo)志物略有增高。此時(shí)只要定期觀察，繼續(xù)服藥即可。局部耐藥：即原發(fā)灶控制很好，還有縮小跡象，但是遠(yuǎn)端發(fā)生轉(zhuǎn)移，如骨轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移等，這時(shí)靶向藥還是繼續(xù)有效，只需要對(duì)局部病癥進(jìn)展治療。爆發(fā)性耐