腎小球腎炎的治療概況

1、 腎小球腎炎的治療概況 腎臟病中心7/26/20221 前言 原發(fā)性腎小球疾病病情多樣，臨床及病理表現(xiàn)變化多端，故其治療在學(xué)術(shù)界一直存在爭議 隨著腎活檢的普及，對病因?qū)W越來越深的認(rèn)識，推動了腎臟病的治療向前發(fā)展 以下就原發(fā)性腎小球腎炎目前的臨床治療概況作簡要介紹 7/26/20222 主要內(nèi)容 一、一般治療 二、免疫抑制劑的使用 三、未來腎小球疾病治療的展望7/26/20223 一般治療1、飲食治療2、降脂治療3、降壓治療4、利尿劑的使用5、抗凝治療7/26/20224 飲食原則低鹽飲食優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食低膽固醇低脂肪飲食避免高糖飲食低磷飲食充足熱量充足維生素適量微量元素 7/26/20225 低

2、鹽飲食 小于6克/日 嚴(yán)重浮腫、高血壓患者：3-5克/日7/26/20226 低蛋白飲食的意義 低蛋白飲食可通過降低腎小球內(nèi)壓和減輕腎小球肥大來抑制組織損傷 低蛋白飲食能使 TGF-表達(dá)下降，多胺及膠原合成減少，細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)合成受阻，對延緩腎臟疾病的進(jìn)展有益 7/26/20227 蛋白攝入量 腎功能正常患者：0.8-1.0 g/kg/日 腎功能不全患者：根據(jù)SCr和CCr調(diào)整蛋白攝入量 腎病綜合征患者：每日蛋白攝入量應(yīng) 1.0g/kg加丟失量 蛋白配比：蛋白動物2/3、植物蛋白1/37/26/20228低蛋白飲食治療方案-慢性腎臟病低蛋白飲食（LPD） 0.60.8g/kg/d 0.6

3、g/Kg/d + -酮酸制劑(0.1/Kg/d) 極低蛋白飲食（VLPD） 0.3g/kg/d + -酮酸制劑 (0.10.2g/kg/d）7/26/20229 一般治療1、飲食治療2、降脂治療（自學(xué)）3、降壓治療4、利尿劑的使用5、抗凝治療7/26/202210 一般治療1、飲食治療2、降脂治療3、降壓治療4、利尿劑的使用5、抗凝治療7/26/202211 腎性高血壓治療目標(biāo) MDRD多中心、大樣本(1413例)前瞻性研究，追蹤2年尿蛋白1g/d，BP：130/80mmHg尿蛋白1g/d，BP：125/75mmHg7/26/202212腎性高血壓的治療原則1。早期治療2。達(dá)到靶目標(biāo)3。一般治

4、療為基礎(chǔ)，特別注意限鹽- 鈉攝入2g/d4。降壓藥物由一種多種；小量大量- 降壓不可過快、過猛損傷腎臟小動脈自身調(diào)節(jié)能力- 一日之中不宜波動太大系統(tǒng)血壓波動直接影響PGC7/26/202213腎性高血壓藥物的選擇原則1。具有穩(wěn)定的降壓效果- 不用短效鈣通道阻滯劑- 慎用受體阻滯劑2。兼顧腎臟保護(hù)及降尿蛋白作用(如ACEI、ARB)3。對糖、脂肪、尿酸代謝有益/無害者- 大劑量利尿劑及受體阻滯劑影響胰島細(xì)胞敏感性；可引起高脂血癥- ACEI及ARB提高胰島細(xì)胞敏感性；降低血脂- 長期大量應(yīng)用利尿劑可升高尿酸水平7/26/202214 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI) 作為首選藥物 血液動力學(xué)效

5、應(yīng)血壓依賴性效應(yīng)：改善腎小球內(nèi)“三高”(高內(nèi)壓、高灌注、高濾過)的效應(yīng) 非血液動力學(xué)效應(yīng)非血壓依賴性效應(yīng)：減少腎小球內(nèi)ECM積蓄而起的效應(yīng) 緩激肽蓄積效應(yīng)ACEI通過抑制激肽酶使體內(nèi)緩激肽增多 7/26/202215 血管緊張素受體(AT1)拮抗劑 (ARB) 氯沙坦、纈沙坦、伊貝沙坦等 ARB與ACEI比較的優(yōu)點：其療效不受ACE基因多態(tài)性影響，能抑制非ACE化產(chǎn)生的A的各種效應(yīng)，無ACEI可誘發(fā)的嚴(yán)重咳嗽副作用對基礎(chǔ)血壓正常/偏低的患者可安全試用 ARB具有與ACEI相似的降壓、護(hù)腎、降尿蛋白、抑制ECM積蓄等作用 7/26/202216 其它降壓藥物 在治療腎實質(zhì)性高血壓的藥物中，鈣通道

6、阻滯劑、利尿藥、受體阻滯劑、受體阻滯劑、血管擴(kuò)張性藥及中樞降壓藥等，不僅能有效地控制血壓，都具有血壓依賴性腎臟保護(hù)作用，但未顯示其非血液動力學(xué)的腎臟保護(hù)作用 7/26/202217 一般治療1、飲食治療2、降脂治療3、降壓治療4、利尿劑的使用5、抗凝治療7/26/202218 常用腎性水腫的利尿劑 高效能利尿劑襻利尿劑(呋喃米、依他尼酸、丁尿胺)中效能利尿劑噻嗪類(氫錄噻嗪、錄噻酮、美托拉宗)弱效能利尿劑潴鉀利尿劑(螺內(nèi)酯、氨苯喋啶) 滲透性利尿劑(如低分子右旋糖苷) 7/26/202219 利尿劑的合理選用 臨床應(yīng)根據(jù)不同疾病及程度的輕重選擇利尿劑及應(yīng)用劑量 嚴(yán)重的腎性水腫或伴容量依賴性高血

7、壓應(yīng)選用噻嗪類為多 腎性水腫無腎功能損害時，可選用噻嗪類或襻利尿劑，發(fā)現(xiàn)有低血鉀時，可合并用潴鉀利尿劑 若腎性水腫伴明顯的腎功能損害時，應(yīng)使用襻利尿劑7/26/202220 利尿劑的合理選用 若腎性水腫合并有明顯的低蛋白血癥(如腎病例綜合征頑固性水腫)時，單用利尿劑往往利尿效果差，可合并應(yīng)用低分子右旋糖酐、血漿或清蛋白等提高有效容量或膠體滲透壓的藥物，增強利尿劑消腫效果 使用利尿劑時應(yīng)觀察出入量、體重、血壓、腎功能等，不可盲目加大劑量，注意利尿藥可能導(dǎo)致的水、電解質(zhì)紊亂、神經(jīng)性耳聾、高尿酸血癥、高血糖、促發(fā)高凝7/26/202221 一般治療1、飲食治療2、降脂治療3、降壓治療4、利尿劑的使用

8、5、抗凝治療7/26/202222抗凝治療的適應(yīng)癥及必要性 腎小球毛細(xì)血管內(nèi)凝血 腎內(nèi)微血栓 纖溶障礙 靜脈血栓形成和血栓栓塞 腎病綜合征高凝 膜性腎病 增生性腎炎 新月體腎炎7/26/202223 常用抗凝藥物肝素：降低血液粘滯度；抗a、a、a、a、a因子；保護(hù)腎小球基膜陰電荷屏障作用；抗醛固酮作用；抑制補體活性；抑制血小板和膠原粘附；促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織纖溶酶原活化因子；抑制系膜細(xì)胞增生；防止腎小球硬化和新月體形成華法令：是維生素K依賴因子(、)抑制物，長期應(yīng)用可達(dá)到溶解纖維蛋白的作用尿激酶：能直接促進(jìn)纖溶酶活性，抑制腎小球內(nèi)纖維蛋白沉積及增殖性變化 7/26/202224 其它抗凝方法泮

9、生丁:增加血小板的環(huán)磷酸腺苷，抑制血小板聚集抵克力得：抑制血小板膜上纖維蛋白原受體其他：降纖酶、纖溶酶激活物、補充AT-制劑、中藥等7/26/202225 主要內(nèi)容 一、一般治療 二、免疫抑制劑的使用 三、未來腎小球疾病治療的展望7/26/202226 常用免疫抑制劑1。糖皮質(zhì)激素類：強的松，甲基強的松龍等2。烷化（抑制細(xì)胞分裂）劑：環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、鹽酸氮芥3。嘌呤抑制劑 非選擇性細(xì)藥物：硫唑嘌呤 淋巴細(xì)胞選擇性：驍悉4。嘧啶抑制劑：來氟米特5。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑：環(huán)孢素(CsA)、FK5066。中藥制劑：火把花根片、雷公藤制劑 7/26/2022277/26/202228 免疫抑制劑的使

10、用1.糖皮質(zhì)激素2.環(huán)磷酰胺（CTX）3.苯丁酸氮芥4.硫唑嘌呤5.環(huán)孢霉素A（CsA）6.他克莫司（FK506）7.霉酚酸酯（驍悉MMF）8.雷公藤制劑7/26/202229 糖皮質(zhì)激素的作用 抑制免疫作用表現(xiàn)： 使血循環(huán)內(nèi)T淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞減少 使淋巴單核細(xì)胞功能降低 通過對T抑制細(xì)胞和T輔助細(xì)胞的調(diào)節(jié)，影響B(tài)細(xì)胞的抗體生成 降低血補體水平和活性 抑制白細(xì)胞趨向作用7/26/202230 糖皮質(zhì)激素的作用 抑制非特殊性炎癥作用表現(xiàn)： 抑制白細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞在炎癥區(qū)浸潤 減低血管壁通透性和滲出 可抑制炎癥介質(zhì)合成和釋放，如組胺、5-羥色胺等合成和釋放 抑制炎癥晚期的毛細(xì)血管增生，以及

11、成纖維細(xì)胞增生，抑制膠原組織和疤痕組織形成 7/26/202231 糖皮質(zhì)激素適應(yīng)癥 各種病理類型的腎病綜合征 有免疫炎癥活動的腎小球腎炎7/26/202232 藥物及劑型的選擇 口服糖皮質(zhì)激素：潑尼松、潑尼松龍、阿賽松、可的松、氫化可的松、地塞米松 靜脈糖皮質(zhì)激素：甲基潑尼松龍琥珀酸鈉、氫化可的松鈉、地塞米松水劑7/26/202233 激素用藥原則激素治療成功的關(guān)鍵劑量足1mg/kg/d，一般80mg/d，812周減藥慢每1周減去原劑量的510%維持長維持劑量：1015mg/d7/26/202234 激素的毒副作用誘發(fā)和加重感染 庫欣樣綜合征水、電解質(zhì)紊亂 糖尿病類固醇性潰瘍 高血壓三大物質(zhì)

12、代謝紊亂 肌病或肌痛骨質(zhì)疏松和骨壞死 促發(fā)高凝精神神經(jīng)癥狀7/26/202235 免疫抑制劑的使用1.糖皮質(zhì)激素2.環(huán)磷酰胺（CTX）3.苯丁酸氮芥4.硫唑嘌呤5.環(huán)孢霉素A（CsA）6.他克莫司（FK506）7.霉酚酸酯（驍悉MMF）8.雷公藤制劑7/26/202236 CTX的作用和適應(yīng)癥 作用特點：雙功能烷化劑，作用于免疫系統(tǒng)的定向干細(xì)胞S期，阻止其繁殖而抑制免疫反應(yīng)，主要殺傷B細(xì)胞，抑制T細(xì)胞，作用緩慢持久 適應(yīng)癥：激素依賴型、激素?zé)o效型及頻繁復(fù)發(fā)的腎病綜合征，也用于難治性腎炎 7/26/202237 CTX的使用方法 1.2-3mg/kg/日分兩次口服 2.200 mg 滴注隔日 3

13、.沖擊治療：0.5-0.75/m2體表面積，每月1-2次 4.改良沖擊：8-12mg/kg/日2天，每2周重復(fù)一次 總量150mg/kg 7/26/202238 CTX毒副作用胃腸反應(yīng)出血性膀胱炎肝損害骨髓抑制感染嚴(yán)重脫發(fā)性腺抑制致癌、致畸：多見膀胱癌、生殖系統(tǒng)癌、急性白血病等 7/26/202239 免疫抑制劑的使用1.糖皮質(zhì)激素2.環(huán)磷酰胺（CTX）3.苯丁酸氮芥4.硫唑嘌呤5.環(huán)孢霉素A（CsA）6.他克莫司（FK506）7.霉酚酸酯（驍悉MMF）8.雷公藤制劑7/26/202240 苯丁酸氮芥 作用特點：直接破壞DNA鏈，影響DNA的合成 適應(yīng)癥：難治性腎病 用法：0.2mg/kg/d

14、，分2次服用，累積總劑量 10mg/kg 毒副作用：骨髓抑制、感染、遠(yuǎn)期致癌等7/26/202241 免疫抑制劑的使用1.糖皮質(zhì)激素2.環(huán)磷酰胺（CTX）3.苯丁酸氮芥4.硫唑嘌呤5.環(huán)孢霉素A（CsA）6.他克莫司（FK506）7.霉酚酸酯（驍悉MMF）8.雷公藤制劑7/26/202242 硫唑嘌呤 作用特點： 抗細(xì)胞代謝藥，通過抑制鳥嘌呤核甘酸的合成，導(dǎo)致DNA合成障礙，從而抑制T淋細(xì)胞 適應(yīng)癥：腎病綜合癥或慢性腎炎 用法：50-100mg/d 毒副作用：肝損害、骨髓抑制、胃腸反應(yīng)等7/26/202243 免疫抑制劑的使用1.糖皮質(zhì)激素2.環(huán)磷酰胺（CTX）3.苯丁酸氮芥4.硫唑嘌呤5.環(huán)

15、孢霉素A（CsA）6.他克莫司（FK506）7.霉酚酸酯（驍悉MMF）8.雷公藤制劑7/26/202244 CsA的作用特點 為11 個氨基酸環(huán)狀多肽，是一種選擇性作用于T淋巴細(xì)胞的強效免疫抑制劑 作用于細(xì)胞免疫，有效抑制T細(xì)胞激活，通過抑制T輔助淋巴細(xì)胞產(chǎn)生白介素2及其他細(xì)胞因子 增強腎小球基膜電荷屏障，抑制多形核粒細(xì)胞介導(dǎo)的抗腎小球基膜損害，并通過影響腎血流動力學(xué)，減少蛋白尿漏出 減少免疫球蛋白及補體沉積 7/26/202245 CsA的使用 適應(yīng)癥：難治性腎病綜合征，激素?zé)o效、抵抗、依賴或?qū)TX有禁忌癥者 用法： 3-6mg/kg/d分2次服用，起效在1-2周 3個月后緩慢減藥（無效應(yīng)

16、停藥），每月減去原劑量的25%， 最小維持劑量（1-2mg/kg/d）維持6-12個月 服藥期間應(yīng)監(jiān)測血濃度，其谷值維持在100-200ng/mL 7/26/202246 CsA的使用注意 毒副作用：肝、腎毒性、高血壓、高尿酸血癥、多毛、齒齦增生、感染、震顫、腫瘤等 7/26/202247 免疫抑制劑的使用1.糖皮質(zhì)激素2.環(huán)磷酰胺（CTX）3.苯丁酸氮芥4.硫唑嘌呤5.環(huán)孢霉素A（CsA）6.他克莫司（FK506）7.霉酚酸酯（驍悉MMF）8.雷公藤制劑7/26/202248 FK506的作用特點 通過與其各自的免疫親合素（如環(huán)啡啉和FKBP）的結(jié)合并且抑制鈣神經(jīng)蛋白的磷酸化作用而阻斷導(dǎo)致T

17、細(xì)胞活化信號傳導(dǎo)通路，籍此抑制IL-2和其它早期T細(xì)胞活化基因轉(zhuǎn)錄, 其免疫力抑制作用強于CsA 10-100倍7/26/202249 FK506的使用和毒副作用 適應(yīng)癥：難治性腎病綜合征有較好前景，但目前尚無大樣本臨床報道 推薦劑量： 0.05-0.15mg/kg/d 毒副作用：腎毒性、神經(jīng)毒性、糖代謝紊亂、胃腸紊亂和高血壓等 7/26/202250 免疫抑制劑的使用1.糖皮質(zhì)激素2.環(huán)磷酰胺（CTX）3.苯丁酸氮芥4.硫唑嘌呤5.環(huán)孢霉素A（CsA）6.他克莫司（FK506）7.霉酚酸酯（驍悉MMF）8.雷公藤制劑7/26/202251 MMF的作用特點 通過抑制細(xì)胞鳥嘌呤核酸的生物合成來

18、阻斷DNA和RNA合成，進(jìn)而抑制細(xì)胞生長 1.主要作用于活化狀態(tài)的淋巴細(xì)胞（高選擇性對增生活躍的其他細(xì)胞如肝細(xì)胞、骨髓的生長無影響）能抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞的產(chǎn)生，直接抑制B細(xì)胞產(chǎn)生抗體 2.高效地降低細(xì)胞表面粘附分子的合成，減少免疫部位的白細(xì)胞聚集 3.可抑制血管平滑肌細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞，腎小球系膜細(xì)胞、纖維母細(xì)胞的生長7/26/202252 MMF的適應(yīng)癥 難治性腎病綜合征，激素及CTX無效者或有CTX、CSA等使用禁忌（肝腎功能不全） 血尿明顯或伴血管炎表現(xiàn)者更適宜選用 優(yōu)點是肝腎毒性小，已有肝腎功能損害者也可以使用， 7/26/202253 MMF的用法和副作用 用法：為1-2g/日，分2次口服，1-2個月起效，3-6個月逐漸減量（3個月無效停藥），維持6-12個月 毒副作用：胃腸道反應(yīng)，白細(xì)胞減少、脫發(fā)、皰疹性口炎、胰腺炎等 7/26/202254 免疫抑制劑的使用1.糖皮質(zhì)激素2.環(huán)磷酰胺（CTX)3.苯丁酸氮芥4.硫唑嘌呤5.環(huán)孢霉素A（CsA）6.他克莫司（FK506）7.霉酚酸酯（驍悉MMF）8.雷公藤制劑7/26/202255 雷公藤制劑的作用及適應(yīng)癥 作用于免疫抑制的多個環(huán)節(jié)： 1.誘導(dǎo)T細(xì)胞調(diào)亡，抑制T細(xì)胞增殖 2.抑制細(xì)胞核因子KB，抑制IL-2產(chǎn)生 3.抑制腎小球系膜細(xì)胞增生，并改善腎小球濾過屏障通透