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1、-. z.導(dǎo)語(yǔ)自 1996 年 Shuker 等開(kāi)創(chuàng)了基于片段的藥物發(fā)現(xiàn)( fragment-based drug discovery,F(xiàn)BDD) 方法以來(lái),人們?cè)诎l(fā)現(xiàn)優(yōu)質(zhì)先導(dǎo)化合物的數(shù)量方面明顯超過(guò)了高通量篩選( high throughput screening,HTS)方法,提高了大家對(duì)于基于構(gòu)造的藥物設(shè)計(jì)( struc-ture-based drug design,SBDD) 的理性認(rèn)識(shí),加速了新藥創(chuàng)制過(guò)程。FBDD 方法通常先測(cè)定水溶性好的小分子化合物( 相對(duì)分子質(zhì)量 300,即片段分子) 的親和力,盡管結(jié)合力弱( 通常為幾百微摩爾或毫摩爾水平) ,但其結(jié)合大都受氫鍵或鹽鍵等焓因素的
2、驅(qū)動(dòng),因此化合物的原子利用率高,冗余原子少。同時(shí)輔以構(gòu)造生物學(xué)( *-射線衍射或 2D-NMR) 顯示片段在靶蛋白的空間取向和結(jié)合特征,在微觀構(gòu)造的指導(dǎo)下,通過(guò)片段的增長(zhǎng)或連接,提高結(jié)合強(qiáng)度,獲得高活性和高質(zhì)量的先導(dǎo)化合物分子。FBDD 是將化合物活性篩選、構(gòu)造生物學(xué)技術(shù)、分子模擬、化學(xué)合成和構(gòu)效關(guān)系整合在一起的綜合性技術(shù),用小分子與靶蛋白的結(jié)合特征指導(dǎo)優(yōu)質(zhì)先導(dǎo)物的生成,為成藥性的優(yōu)化預(yù)留了較大的化學(xué)空間,因而提高了研發(fā)效率。片段對(duì)接和片段虛擬篩選實(shí)驗(yàn)FBDD僅能篩選數(shù)百到數(shù)千個(gè)片段。然而,至少有25萬(wàn)個(gè)市售的片段,其中大局部仍未經(jīng)過(guò)測(cè)試。計(jì)算作為補(bǔ)充方法,通過(guò)分子對(duì)接的虛擬片段篩選可以測(cè)試大
3、局部市售片段。Carlsson小組對(duì)A2A腺苷受體A2AAR進(jìn)展平行的基于NMR的生物物理篩選和基于對(duì)接的片段庫(kù)篩選。結(jié)果強(qiáng)調(diào)了生物物理和基于計(jì)算的片段篩選之間的互補(bǔ)性,因?yàn)閺腘MR和基于對(duì)接的虛擬篩選命中的片段之間沒(méi)有重疊。事實(shí)上,片段對(duì)接已經(jīng)與實(shí)驗(yàn)片段篩選結(jié)合用于藥物發(fā)現(xiàn)。虛擬片段篩選的主要挑戰(zhàn)是片段對(duì)接和評(píng)分的準(zhǔn)確性。首先,難以確定片段的準(zhǔn)確結(jié)合姿勢(shì)和結(jié)合模式。由于片段尺寸小、內(nèi)部自由度較低;因此在對(duì)接計(jì)算期間,碎片可能會(huì)被蛋白質(zhì)外表上的許多口袋所容納,從而導(dǎo)致對(duì)接位置的錯(cuò)誤。即使將其放入正確的口袋中也難以預(yù)測(cè)片段的結(jié)合姿勢(shì),因?yàn)樘娲慕Y(jié)合可能產(chǎn)生相似的對(duì)接分?jǐn)?shù)或計(jì)算結(jié)合能。其次,針對(duì)較
4、大的藥物樣分子開(kāi)發(fā)和優(yōu)化了大多數(shù)評(píng)分功能,其缺乏以區(qū)分許多非活性片段中的弱活性片段。片段庫(kù)選擇片段庫(kù)選擇基于Rule of Three簡(jiǎn)稱(chēng)RO3規(guī)則:MW 300H-bond donors 3H-bond acceptors 3 cLogP 3來(lái)自ChemBridgeRO3規(guī)則過(guò)濾之后,可以根據(jù)自己的研究目的進(jìn)展相關(guān)過(guò)濾。案例基于片段的藥物設(shè)計(jì)是高通量篩選的有效替代方案。篩選片段優(yōu)于篩選化合物的主要原因是片段的體外和計(jì)算篩選都是有效的;104個(gè)不同片段MW 250 Da的集合通常比106-107個(gè)分子MW 500Da的化合物庫(kù)具有更大的化學(xué)多樣性。此外,片段傾向于具有良好的溶解度,這對(duì)于體外生
5、物物理測(cè)定是有利的。基于計(jì)算的片段篩選中的一個(gè)重要優(yōu)點(diǎn)是剛性碎片對(duì)接總是比具有幾個(gè)可旋轉(zhuǎn)鍵的分子對(duì)接更有效且通常更準(zhǔn)確。首先,2012年版本的ZINC化合物庫(kù)900萬(wàn)個(gè)化合物依據(jù)標(biāo)準(zhǔn):分子量在200和400 Da之間、兩個(gè)或更多個(gè)氫鍵受體、小于8個(gè)可旋轉(zhuǎn)鍵、兩到六個(gè)環(huán),減少到約四分之一的相關(guān)維構(gòu)造。剩余460萬(wàn)個(gè)化合物通過(guò)以軟件分解為375,897個(gè)片段,然后將這些片段通過(guò)60Da和300Da之間的分子量過(guò)濾,至少一個(gè)氫鍵受體和最多三個(gè)可旋轉(zhuǎn)鍵。剩余的238,408個(gè)片段通過(guò)基于遺傳算法的對(duì)接程序進(jìn)展BRD4的對(duì)接,生成511,417個(gè)姿勢(shì)。根據(jù)是否與保守的天冬酰胺存在氫鍵,移除未參與的片段。
6、含有17,179個(gè)結(jié)合片段的化合物庫(kù),其包含665,184個(gè)分子用于柔性配體對(duì)接。最終基于預(yù)測(cè)的結(jié)合自由能配體效率進(jìn)展遴選,獲得4,826個(gè)候選化合物。每個(gè)蛋白-配體復(fù)合物進(jìn)展100 ns分子動(dòng)力學(xué)模擬,分析預(yù)測(cè)結(jié)合模式的構(gòu)造穩(wěn)定性,特別注意主要相互作用。模擬顯示,其預(yù)期的一些結(jié)合模式不穩(wěn)定的即氫鍵與Asn140側(cè)鏈的斷裂的化合物被過(guò)濾。最后,遴選了24種化合物用于實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,其中4種顯示出50mM的抑制活性。且對(duì)接預(yù)測(cè)的結(jié)合模式根本與晶體構(gòu)造中觀察到的結(jié)合模式一樣。參考資料Sliwoski G, Lowe Jr E W. fragment-based drug designJ. 2013.Spiliotopoulos D, Caflisch A. Fragment-based in silico screening of bromodomain ligandsJ. Drug Disco
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