糖尿病病理生理學(xué)1

1、糖尿病病理生理學(xué)1Clinical Example 患者，女，21歲，3個(gè)月前自感疲乏無(wú)力并常覺(jué)饑餓和口渴，尿量明顯增多，2周來(lái)上述情況不斷加重。食量較前大增，但一周來(lái)體重卻減輕約7公斤。 化驗(yàn)：血：FGP 22mmol/L，碳酸氫鹽19mmol/L, pH ，總膽固醇179mg/dl，甘油三酯115 mg/dl，HDL 45mg/dl，LDL 110mg/dl，T3和T4正常。尿：葡萄糖（+），酮體（+），尿常規(guī)（-）。1. 該病人血糖水平是否正常？2. 該病人可能患什么疾??？3. 該病人有無(wú)酸堿平衡紊亂？Questions概 述Introduction血 糖 代 謝食物中糖肝糖原肌糖原甘油

2、脂肪酸氨基酸食物中的脂肪 蛋白質(zhì)血 糖CO2+H2O+大量能量乳酸+極少量能量脂肪、氨基酸尿中排出消化吸收分解糖異生分解合成肝糖原肌糖原影響血糖的因素胰高血糖素糖皮質(zhì)激素 生長(zhǎng)激素 甲狀腺素迷走神經(jīng)交感神經(jīng) 胰島素（Fasting Plasma Glucose, FPG)mg/dl0.0555=mmol/Lmmol/L 18.02 = mg/dl單位換算：空 腹 血 糖正常值: 3.9-6.1 mmol/L（80-110 mg/dl）高血糖： FPG 6.1 mmol/L（110 mg/dl）低血糖： FPG 3.9 mmol/L（80 mg/dl）腎糖閾：血漿葡萄糖 8.8-10 mmol/

3、L （160-180mg/dl）糖 尿：血漿葡萄糖腎糖閾尿糖與血糖的關(guān)系血糖尿糖 10.0-11.1mmol/L （1）血糖迅速升高的時(shí)候，往往尿糖陰性。也就是檢測(cè)不出尿糖。（2）血糖保持在很高的狀態(tài)，不再繼續(xù)升高，尿糖可能呈現(xiàn)嚴(yán)重陽(yáng)性。（3）血糖升高開(kāi)始逐漸緩解，尿糖呈陽(yáng)性。 糖尿病的概念 (Definition) 因胰島素分泌絕對(duì)不足和(或)胰島素生物學(xué)效應(yīng)降低引起的以碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪代謝紊亂為特征的綜合征。慢性高血糖為其典型表現(xiàn)。 腎性糖尿：腎糖閾降低者，在血糖沒(méi)有達(dá)到糖尿病程度時(shí)即出現(xiàn)尿糖，則為腎性尿糖。腎性糖尿的特點(diǎn)是有尿糖而不伴高血糖，無(wú)論在空腹或飯后任何一次尿標(biāo)本均會(huì)有糖

4、。 妊娠糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)血糖11.1mmol/L（200 mg/dl） 或FPG7 mmol/L（126 mg/dl） 或OGTT2小時(shí)血糖11.1 mmol/L（200 mg/dl）+癥狀胰島素的合成 由胰腺分泌。胰島素合成的控制基因在B細(xì)胞的細(xì)胞核的第11對(duì)染色體短臂上，胰島B細(xì)胞中儲(chǔ)備胰島素約200U，每天分泌約40U?？崭箷r(shí)，血漿胰島素濃度是515U/mL。進(jìn)餐后血漿胰島素水平可增加510倍。 胰島細(xì)胞胰島B細(xì)胞胰島素，60%80% 胰島A細(xì)胞胰高血糖素，24%40% 胰島D細(xì)胞生長(zhǎng)抑素，6%15% 胰島PP細(xì)胞胰多肽DNA向mRNA轉(zhuǎn)錄B細(xì)胞細(xì)胞核細(xì)胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)mRNA翻譯成前胰島

5、素原（105aa）胰島素原（86aa）蛋白水解酶高爾基體C肽蛋白水解酶胰島素分泌B細(xì)胞外無(wú)作用入血5%生物活性胰島素的滅活胰島素半衰期為515分鐘。在肝臟，先將胰島素分子中的二硫鍵還原，產(chǎn)生游離的AB鏈，再在胰島素酶作用下水解成為氨基酸而滅活。胰島素的生理作用胰島素是機(jī)體內(nèi)唯一降低血糖的激素，也是唯一同時(shí)促進(jìn)糖原、脂肪、蛋白質(zhì)合成的激素。作用機(jī)理屬于受體酪氨酸激酶機(jī)制。1.調(diào)節(jié)糖代謝（）促進(jìn)肌肉、脂肪組織等處的靶細(xì)胞細(xì)胞膜載體將血液中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞。 （）通過(guò)共價(jià)修飾增強(qiáng)磷酸二酯酶活性、降低cAMP水平、升高cGMP濃度，從而使糖原合成酶活性增加、磷酸化酶活性降低，加速糖原合成、抑制糖原分

6、解。 ATP腺苷酸環(huán)化酶（AC）Gs蛋白胞體信號(hào)分子PPi外界刺激cAMP（第二信使）磷酸二酯酶（PDE）5-AMPPKA靶細(xì)胞蛋白質(zhì)磷酸化受體ATP腺苷酸環(huán)化酶（AC）Gs蛋白胞體信號(hào)分子PPi外界刺激（胰高血糖素、腎上腺素）cAMPPKA靶細(xì)胞蛋白質(zhì)磷酸化受體糖原合成酶a糖原合成酶b磷酸化 磷酸化酶激酶（-）磷酸化 磷酸化酶激酶（+）磷酸化 糖原P化酶b糖原P化酶a糖原P化抑制糖原合成促進(jìn)糖原分解(-)（）通過(guò)激活丙酮酸脫氫酶磷酸酶而使丙酮酸脫氫酶激活，加速丙酮酸氧化為乙酰輔酶A，加快糖的有氧氧化。 （）通過(guò)抑制PEP羧激酶的合成以及減少糖異生的原料，抑制糖異生。 （）抑制脂肪組織內(nèi)的激素

7、敏感性脂肪酶，減緩脂肪動(dòng)員，使組織利用葡萄糖增加。甘油三酯甘油二酯甘油一酯甘油甘油一酯酶甘油二酯酶激素敏感脂肪酶FFAFFAFFA2.調(diào)節(jié)脂肪代謝（1）促進(jìn)脂肪的合成與貯存，使血中游離脂肪酸減少； （2）抑制脂肪的分解氧化。缺乏：血脂升高-動(dòng)脈硬化及心腦血管嚴(yán)重疾患；酮體增多-酮癥酸中毒。3.調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)代謝（1）促進(jìn)細(xì)胞對(duì)氨基酸的攝取和蛋白質(zhì)的合成；（2）抑制蛋白質(zhì)的分解，因而有利于生長(zhǎng)。腺垂體生長(zhǎng)激素的促蛋白質(zhì)合成作用，必須有胰島素的存在才能表現(xiàn)出來(lái)。4.其他（1）可促進(jìn)鉀離子和鎂離子穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；（2）可促進(jìn)脫氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)及三磷酸腺苷(ATP)的合成。

8、第一節(jié)分類與病因(Classification & Causes )1型糖尿病(Type 1 diabetes)免疫介導(dǎo)型（Immune-mediated)特發(fā)型 (Idiopathic)2型糖尿病(Type 2 diabetes)顯著胰島素抵抗伴相對(duì)胰島素不足顯著胰島素分泌不足伴胰島素抵抗 其他特殊類型糖尿病(Other specific types of diabetes)胰腺外分泌疾病、青年人中的成年人發(fā)病型糖尿病、藥物和化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)、內(nèi)分泌疾病、胰島素作用遺傳缺陷、感染、不常見(jiàn)的免疫介導(dǎo)、其他與糖尿病相關(guān)的遺傳綜合征8個(gè)亞型妊娠期糖尿病(Gestational diabetes)病因不

9、明糖尿病合并妊娠1型糖尿病2型糖尿病發(fā)病年齡通常 40歲發(fā)病率0.2%0.3%5%體重很少肥胖肥胖（80%）發(fā)病與癥狀發(fā)病急,癥狀明顯發(fā)病緩,癥狀不明顯酮癥常見(jiàn)罕見(jiàn)并發(fā)癥常見(jiàn)常見(jiàn)胰島素治療必須通常不必第二節(jié)發(fā)病機(jī)制(Pathogenesis) 一、1型糖尿病(Type 1 Diabetes)(一)第1期-遺傳易感性 人白細(xì)胞抗原相關(guān)基因（HLA） 免疫球蛋白基因 T細(xì)胞受體基因等 易感基因1HLA相關(guān)基因 (genes association with HLA) DR3和DR4 基因 DQ 基因TNF-、TNF-和HSP2第6對(duì)染色體上的其他基因 (other genes on chromos

10、ome 6) 3. 免疫球蛋白基因(immunoglobulin genes) Km(輕鏈)和Gm(重鏈) HLA 基因4. T細(xì)胞受體基因(T-cell receptor genes) TCR T淋巴細(xì)胞 自身免疫反應(yīng) 糖尿病 5. 其他基因標(biāo)志物(other genetic markers) 1. 病毒(viruses)機(jī)制：對(duì)胰島細(xì)胞的直接毒性作用損傷胰島組織后誘發(fā)自身免疫反應(yīng)，進(jìn)一步損傷胰島組織2.酪蛋白A1：用較高熱量的配方奶粉喂養(yǎng)嬰兒，胰島素分泌升高和B細(xì)胞抗原遞呈作用增加腦心肌炎病毒、柯薩奇病毒B、腮腺炎病毒、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒等(二)第2期啟動(dòng)自身免疫反應(yīng)（三）第3期免疫學(xué)異

11、常自身抗體(autoantibodies) 抗胰島細(xì)胞抗體 (ICA) 胰島素自身抗體(IAA) 谷氨酸脫羧酶抗體(GAD65) 酪氨酸磷酸酶抗體( IA-2和IA-2)（四）第4期進(jìn)行性胰島B細(xì)胞功能喪失長(zhǎng)短差異較大胰島素分泌第1相降低B細(xì)胞數(shù)量減少胰島分泌功能下降血糖逐漸升高（五）第5期臨床糖尿病明顯高血糖，出現(xiàn)典型癥狀。B細(xì)胞嚴(yán)重受損。（六）第6期T1DM發(fā)病數(shù)年，B細(xì)胞完全破壞，胰島素水平極低，臨床表現(xiàn)明顯。HLA-linked genes and other genetic lociGenetic PredispositionEnvironment insult Molecular

12、mimicryAND / ORDamage to beta cellsAgainst normal beta cellsAND / ORaltered beta cellsAutoimmune responseBeta-cell destructionType 1 Diabetes二、2型糖尿病(Type 2 Diabetes)胰島壞死基因 (葡萄糖激酶基因、腺苷脫氨酶基因、葡萄糖轉(zhuǎn)移子-2基因) 胰島素抵抗基因 (胰島素受體基因、胰島素受體底物基因、PI3激酶基因)1.遺傳(一) 遺傳與環(huán)境因素(Genetic and Environmental Factors)老齡化營(yíng)養(yǎng)中心性肥胖缺乏鍛煉

13、子宮內(nèi)環(huán)境胎兒體重不足應(yīng)激化學(xué)物質(zhì) 2.環(huán)境 胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是指機(jī)體對(duì)一定量胰島素的生物學(xué)反應(yīng)低于預(yù)計(jì)正常水平的現(xiàn)象。(二)胰島素抵抗和B細(xì)胞功能缺陷 受體前障礙:基因突變、內(nèi)源性或外源性Ins抗體形成、胰島素受體抗體存在、Ins降解加速、Ins拮抗激素過(guò)多等 受體障礙: （1）受體功能缺陷 合成數(shù)量、降解加速、親和力下降、再利用障礙、受體向細(xì)胞膜插入過(guò)程異常 （2）受體結(jié)構(gòu)異常 基因發(fā)生多種突變 最常見(jiàn)，主要指Ins與受體結(jié)合后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)引起的一系列代謝障礙過(guò)程，主要有:葡萄糖載體(Glut)的異常;IRS一1基因突變;細(xì)胞內(nèi)葡萄糖磷酸化障礙;

14、腫瘤壞死因子(TNF一a)的過(guò)度表達(dá);葡萄糖激酶(GCK)功能異常；線粒體氧化磷酸化(OXPHOS)障礙；游離脂肪酸(FFA)的作用等等。受體后障礙: 胰島素及其受體正常人糖尿病人B細(xì)胞功能缺陷胰島素分泌特點(diǎn) 正常人靜脈注射G后，胰島素分泌呈雙峰。 第一相：頭10min，而后迅速下降。 第二相高峰：隨后的90min分泌持續(xù)增長(zhǎng)，達(dá)平頂后維持一段時(shí)間。胰島素分泌異常 第一相缺失或減弱，第二相延遲并維持在較高濃度而不能回復(fù)到基線水平。（三）IGT和IFG糖耐量減低（IGT） 介于正常血糖與糖尿病之間的情況。與外周組織IR有關(guān)?？崭寡钦{(diào)節(jié)受損（IFG） 指一類非糖尿病的空腹高血糖，其血糖濃度高于正

15、常，但低于糖尿病的診斷值。與基礎(chǔ)胰島素分泌能力降低及肝對(duì)胰島素敏感性下降有關(guān)。（四）臨床糖尿病無(wú)明顯癥狀逐漸出現(xiàn)代謝紊亂癥狀群糖尿病并發(fā)癥表現(xiàn)血糖Multiple genetic defectsGenetic PredispositionDamaged insulin secretionPrimary -cell defectType 2 DiabetesEnvironment Obesity,stress,etc -cell exhaustionHyperglycemiaInadequate glucose utilizationInsulin resistance1型糖尿病2型糖尿病遺傳學(xué)

16、HLA關(guān)聯(lián)同卵雙生子發(fā)病共顯率 有30%50% 無(wú)35%80% 血循環(huán)胰島細(xì)胞抗體 有 無(wú) 與其他自身免疫病相關(guān)性 偶有 無(wú) 胰島素分泌嚴(yán)重不足中度缺乏到高胰島素血癥胰島素抵抗 偶有常見(jiàn)第三節(jié) 對(duì)機(jī)體的影響(Effects on Human Body)(Effects on Metabolism)一、對(duì)代謝的影響(一) 代謝紊亂癥候群胰島素絕對(duì)或相對(duì)不足葡萄糖利用，肝糖原分解血糖滲透性利尿蛋白質(zhì)、脂肪分解 合成代償性攝食多食體重減輕多尿多飲“三多一少”癥狀 多飲 多食 多尿 體重減輕 (二) 糖尿病性酮癥酸中毒 ( Diabetic Ketoacidosis ) 胰島素極度缺乏脂肪動(dòng)員和分解糖

17、尿病性酮癥酸中毒脂肪酸氧化劇增產(chǎn)生大量酮體：丙酮乙酰乙酸、-羥丁酸糖尿病性酮癥酸中毒血 糖 血酮體滲透性利尿細(xì)胞外液血滲透壓嘔 吐CNS抑制昏 迷心輸出量血管張力代謝性酸中毒腎泌H+組織缺氧腎血流量G F R 葡萄糖排出(三) 高滲性非酮癥糖尿病昏迷(Hyperosmotic Nonketotic Diabetic Coma) 胰島素，胰高血糖素血 糖 滲透性利尿腦 細(xì) 胞 脫 水腦萎縮、昏迷血漿滲透壓 攝水不足體液丟失過(guò)多糖尿病酮癥酸中毒 高滲性非酮癥糖尿病昏迷 病史 多見(jiàn)于青少年 較多有糖尿病史常有感染、胰島素治療中斷等病史 多見(jiàn)于老年人常無(wú)糖尿病史常有感染、嘔吐、腹瀉等病史 起病 較快（

18、數(shù)小時(shí)4天） 較慢（1天2周） 癥狀 厭食、惡心、嘔吐、口渴、多尿、昏睡、昏迷等 多尿、多飲、嗜睡、幻覺(jué)、震顫、抽搐、昏迷等 糖尿病酮癥酸中毒 高滲性非酮癥糖尿病昏迷 體征皮膚失水干燥呼吸深快, 有酮味脈搏細(xì)速血壓下降 皮膚失水干燥呼吸加快脈搏細(xì)速血壓下降 化驗(yàn) 尿糖陽(yáng)性+尿酮體+血糖多為300600 mg/dl血酮體顯著增高血鈉降低或正常 pH降低血漿碳酸氫鈉濃度降低 血膠體滲透壓正?；蛏陨?尿糖陽(yáng)性+尿酮體陰性或+血糖一般600 mg/dl血酮體正?；蛏陨哐c正常或顯著升高 pH正?；蚪档脱妓釟溻c正?；蚪档?血膠體滲透壓顯著升高 二、對(duì)心血管系統(tǒng)的影響(Effects on Card

19、iovascular System) (一) 糖尿病血管病變(Diabetic Vascular Diseases) 微血管病變：糖尿病視網(wǎng)膜病，糖尿病腎病 大血管病變：動(dòng)脈粥樣硬化 微血管病變糖尿病腎病腎臟的微血管病變 腎小球硬化癥小動(dòng)脈硬化腎動(dòng)脈硬化腎小管間質(zhì)性病變間歇性蛋白尿高血壓水腫尿毒癥微血管病變糖尿病視網(wǎng)膜病變 簡(jiǎn)稱“糖網(wǎng)”.糖尿病會(huì)引起視網(wǎng)膜血管失調(diào)。病癥的發(fā)生率隨著患糖尿病時(shí)間增加而提高。患有糖尿病十五年以上的病人中大約60%的病人眼部血管會(huì)受損，其中一部分有可能失明 (1)背景性視網(wǎng)膜病變 (2)增值性視網(wǎng)膜病變 (3)黃斑點(diǎn)水腫大血管病變動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化的某些易患因

20、素(肥胖、高血壓、脂代謝異常)在糖尿病人群中發(fā)生率均高于相應(yīng)的非糖尿病人群。胰島素、性激素、生長(zhǎng)激素、兒茶酚胺等激素水平異常，高血糖，血管內(nèi)皮功能紊亂，血小板功能異常等亦直接或間接參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。胰島素與動(dòng)脈粥樣硬化內(nèi)源性高胰島素血癥促進(jìn)脂質(zhì)合成、刺激動(dòng)脈內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞增殖胰島素不足減低脂質(zhì)清除、降低血管壁溶酶體脂肪酶系活性冠心病、缺血性或出血性腦血管病、腎動(dòng)脈硬化、肢體動(dòng)脈硬化等下肢疼痛、感覺(jué)異常、間歇性跛行、壞疽(二) 糖尿病性心臟病(Diabetic Heart Diseases) 冠狀動(dòng)脈疾病：心肌缺血，心肌梗死 心臟自主神經(jīng)?。盒膭?dòng)過(guò)速 心肌?。撼溲孕乃?三、糖尿病足外周血管病變微血管病變繼發(fā)感染外周神經(jīng)病變 肢端壞疽 1周圍神經(jīng)病變(peripheral neuropathy) 肢端感覺(jué)異常（襪子手套感覺(jué)、觸覺(jué)溫度覺(jué)障礙）或感覺(jué)過(guò)敏（麻木、針刺、灼熱、踏棉墊感、痛覺(jué)過(guò)敏） 2自主神經(jīng)病(autonomic neuropathy) 瞳孔改變、排汗異常、胃排空延遲、腹瀉、 便秘、體位 性低血壓、心動(dòng)過(guò)速、尿失禁、 尿潴留、陽(yáng)痿等 四、糖尿病神經(jīng)病變(Diabetic neuropathy)微血管病變山梨醇旁路代謝增