第四章藥物雜質(zhì)檢

1、第四章藥物雜質(zhì)檢第一節(jié) 概述第二節(jié) 一般雜質(zhì)的檢查方法第三節(jié) 特殊雜質(zhì)的檢查方法第一節(jié) 概述一、藥物的純度要求 二、雜質(zhì)的來源與種類 三、雜質(zhì)的限量檢查一 藥物的純度要求 指藥物純凈的程度. 是反映 藥品質(zhì)量的一項(xiàng)重要指標(biāo).1）評(píng)價(jià)：綜合考慮藥物的外觀性狀、理化常數(shù)、雜質(zhì)檢查和含量測(cè)定。雜質(zhì)檢查 是藥物純度評(píng)價(jià)的一項(xiàng)重要內(nèi)容.2）藥物純度與試劑純度a.藥物純度又稱為藥用規(guī)格 主要從用藥安全、有效和對(duì)藥物穩(wěn)定性等方面考慮. 只有合格品和不合格品b.化學(xué)試劑的純度是從雜質(zhì)可能引起的化學(xué)變 化對(duì)使用的影響以及試劑的使用范圍和使用目的 加以規(guī)定, 不考慮雜質(zhì)對(duì)生物體的生理作用及毒 副作用?；瘜W(xué)試劑一般

2、分為4個(gè)等級(jí)基準(zhǔn)試劑、優(yōu)級(jí)純或特種試劑(光譜純、色譜純、農(nóng)藥殘留檢測(cè)級(jí))、分析純和化學(xué)純例如：硫酸鋇（BaSO4）試劑規(guī)格 對(duì)可溶性鋇鹽不做檢查. 檢查：氯化物、鐵、灼燒失重等藥用規(guī)格 如存在可溶性鋇鹽則導(dǎo)致 醫(yī)療事故. 檢查：酸溶性鋇鹽、重金屬、砷鹽等 2.藥物的雜質(zhì) 指藥物中存在的無治療作用或影響藥物的穩(wěn)定性和療效，甚至對(duì)人體健康有害的微量物質(zhì). 為保證藥品質(zhì)量，確保用藥安全、有效，必須檢查雜質(zhì)，控制藥物純度.二 雜質(zhì)的種類1）對(duì)人體有害的 如：砷鹽和重金屬 2）影響藥物穩(wěn)定性 如：水分（青霉素鉀鹽）3）雖對(duì)人體無害也不影響藥物穩(wěn)定性，但可用于考核生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)控制是否正常指示性雜質(zhì)（信號(hào)

3、雜質(zhì)） 如：Cl- SO42-一般雜質(zhì) 指在自然界中分布廣泛,在多種藥物的生產(chǎn)或貯存過程中容易引入的雜質(zhì).特殊雜質(zhì) 指在該藥物的生產(chǎn)或貯存過程中,根據(jù)藥物的性質(zhì)、生產(chǎn)方法和工藝條件,有可能引入的雜質(zhì).按來源可分為2類無機(jī)雜質(zhì) Cl-、S2-、CN-、As、重金屬.有機(jī)雜質(zhì) 中間體、副產(chǎn)物、分解物、異構(gòu)體、殘留溶劑.按結(jié)構(gòu)可分為2類按性質(zhì)可分為3類信號(hào)雜質(zhì)指本身一般無害,但其含量多少可反映藥物純度水平,指示生產(chǎn)工藝是否合理.如：氯化物、硫酸鹽等.有害雜質(zhì)對(duì)人體有毒害的雜質(zhì).在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中嚴(yán)加控制,以保證用藥安全. 如：重金屬、砷鹽、氰化物、氟化物等.無效或低效雜質(zhì)a 具有立體異構(gòu)體的藥物,其生物活

4、性有很大差異;如：腎上腺素為左旋體,其升壓作用是右旋體的12倍.b 異構(gòu)體中,其順式體與反式體的生物活性也不相同;如：VA以全反式的生物活性為最高.c 藥物的晶型不同, 其理化常數(shù), 溶解性穩(wěn)定性、體內(nèi)的吸收和療效也有差異. 如：驅(qū)蟲藥甲苯咪唑,有A、B、C三種晶型. 其中C晶型的驅(qū)蟲率90%,B晶型的驅(qū)蟲率4060%,A晶型的驅(qū)蟲率小于20%.必須重視異構(gòu)體和多晶型對(duì)藥物有效性和安全性的影響. 控制藥物中低效、無效以及具有毒性的異構(gòu)體和多晶型, 在藥物純度研究中日益受到重視.二雜質(zhì)來源 藥物生產(chǎn)過程引入 藥物貯存期間引入1 生產(chǎn)過程中引入(1) 所用原料不純(2) 合成工藝中未反應(yīng)完全的原料

5、、 合成中間體、副產(chǎn)物等.(3) 合成工藝中使用的設(shè)備、器皿以及 使用溶劑，可能引入重金屬、有機(jī) 溶劑等.2 貯藏過程中引入(1)保管不善或貯存時(shí)間過長(zhǎng)(2)包裝不當(dāng)例1: 麻醉乙醚在日光、空氣及濕氣作用下, 易氧化分解為醛及有毒的過氧化物. CH3CH2OCH2CH3 CH3CHO + CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羥乙基過氧化物）藥典規(guī)定:起封后24小時(shí)內(nèi)使用例2： 四環(huán)素在酸性條件下可發(fā)生差向異構(gòu)化反應(yīng)，生成差向四環(huán)素(毒性高、活性低)三 雜質(zhì)限量檢查1 雜質(zhì)限量在不影響藥物療效、穩(wěn)定性及不發(fā)生毒性的前提下,藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量.限量表示方 法: 百分表示( %

6、) 百萬分表示( ppm) 2 雜質(zhì)檢查方法(限量檢查法)三種檢查方法比較法靈敏度法標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法取限度量的待檢雜質(zhì)對(duì)照品配成的對(duì)照容液,與一定量供試品配成的供試品容液在相同條件下處理, 比較反應(yīng)結(jié)果, 判斷供試液中所含雜質(zhì)限度是否符合規(guī)定.操作:平行試驗(yàn)比較兩比色管的顏色或濁度,判斷雜質(zhì)限量是否符合規(guī)定.靈敏度法在供試品溶液中加入試劑, 在試驗(yàn)條件下, 不得出現(xiàn)正反應(yīng). 以反應(yīng)靈敏度控制雜質(zhì)限量.如：蒸餾水中氯化物的檢查 4g/mL 比較法取一定量供試品,在規(guī)定條件下測(cè)定待檢雜質(zhì)吸光度, 與規(guī)定限量比較, 判斷供試品中雜質(zhì)限量. 例：腎上腺素中腎上腺酮的檢查 樣品 供試品液(2.0mg

7、/ml)A310nm鹽酸溶液規(guī)定：A310nm4 4 限量計(jì)算公式注意: 單位是否統(tǒng)一 供試品是否有稀釋 表示方法%或ppm例1. 對(duì)乙酰氨基酚中氯化鈉的檢查對(duì)照品溶液: 標(biāo)準(zhǔn)NaCl溶液(10gCl/ml)方法同法操作比較,濁度不得更大.計(jì)算：氯化物限量是多少(% )？例2. 葡萄糖中重金屬的檢查規(guī)定：含重金屬(不超過)百萬分之五(5ppm)計(jì)算：應(yīng)取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液(10gPb/ml)多少ml？一 氯化物檢查法1. 原理 利用氯化物在硝酸酸性條件下與硝酸銀反應(yīng), 生成氯化銀白色渾濁液, 與一定量標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液在相同條件下產(chǎn)生的氯化銀渾濁程度比較, 濁度不得更大. Cl-+Ag+ H+ AgCl第

8、二節(jié) 一般雜質(zhì)檢查3. 結(jié)果觀察方法暗處放置5min(避免AgCl分解)黑色的背景上自上而下的觀察4 注意事項(xiàng)平行試驗(yàn) 樣品管與對(duì)照管要平行操作加稀硝酸的目的 加速氯化銀混濁生成產(chǎn)生較好乳濁 避免產(chǎn)生碳酸銀、氧化銀、磷酸銀沉淀. 50ml供試液含稀硝酸10mL 過多增大氯化銀的溶解度,使?jié)岫冉档?氯化物的最適檢測(cè)濃度范圍 50ml供試液中含的Cl稀釋到40mL后加硝酸銀試液的目的AgCl渾濁均勻硝酸銀加得早, 氯化物濃度大產(chǎn)生AgCl沉淀影響比濁.供試品溶液不澄清處理方法 過濾 濾紙要先用含硝酸的水溶液(1100)洗 滌, 除去濾紙中含有的氯化物. 供試品溶液有色時(shí)的處理方法如枸櫞酸鐵銨中氯化

9、物的檢查.b. 外消色法供試品溶液中加入某種試劑,使溶液顏色褪去例：高錳酸鉀中氯化物的檢查 溶液呈紫色,加入適量乙醇,使顏色消失后再檢查.供試品溶液顯堿性的處理方法 先中和為中性后再檢查. 避免硝酸銀在堿性條件下生成氫 氧化銀和氧化銀.干擾物的排除Cl的氧化電位高(1.35)不能被氧化為Cl2I-的氧化電位低(0.53) 反應(yīng)原理: 溶度積：AgClAgBrAgI氨中溶解度：AgCl(溶解)AgBr(微溶)AgI(不溶)c.溴化物中氯化物的檢查由于生成的AgBr沉淀也能溶于氨試液中,所以不能用上述(b)法處理.Cl的氧化電位高(1.35)不能被氧化為Cl2Br-的氧化電位低(1.08) 有機(jī)藥

10、物中氯化物的檢查a 溶于水的有機(jī)藥物直接檢查.b 不溶于水的有機(jī)藥物c 溶于稀乙醇或丙酮的有機(jī)藥物 用該溶劑溶解后依法檢查.例：三氯叔丁醇CCl3C(CH3 ) 2 OHd 雜質(zhì)中鹵素原子連接于苯環(huán)上 先進(jìn)行有機(jī)破壞,使分解后再檢查.例：碘苯酯的含量測(cè)定氧瓶燃燒進(jìn)行樣品處理.二 重金屬檢查在實(shí)驗(yàn)條件下能與硫代乙酰胺或硫化鈉作用呈色的金屬. 如：Ag、Pb、Hg、Cu、Cd、Bi、Sb、Sn、As、Ni、Co、Zn等. 重金屬存在影響藥物的穩(wěn)定性及安全性.鉛在生產(chǎn)中容易引入，易在體內(nèi)積蓄中毒，以Pb為代表. 二重金屬檢查法 第一法:硫代乙酰胺法 適用于溶于水、稀酸、乙醇的藥物,最常用方法. 第二

11、法:熾灼后檢查法 適用于含芳環(huán)、雜環(huán)以及不溶于水、稀酸及 乙醇的有機(jī)藥物. 第三法:硫化鈉法 適用于難溶于稀酸但能溶于堿性溶液藥物, 巴比妥類、磺胺類 第四法:微孔濾膜法. 適用于重金屬限量低(2-5g) 藥物. 第一法 硫代乙酰胺法 在實(shí)驗(yàn)條件下供試液澄清、無色, 對(duì)檢查 無干擾或經(jīng)處理后對(duì)檢查無干擾的藥物.1 原理2 操作方法樣品管對(duì)照管結(jié)果觀察結(jié)果觀察3討論標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液濃度硫代乙酰胺試液溶液的pH 供試品溶液有顏色時(shí)的處理 干擾物的排除方法 10g/ml 適宜目視比色的濃度范圍 1020 g Pb( 標(biāo)準(zhǔn)溶液12ml ) 根據(jù)限量取用適宜的供試品量,使重金屬的濃度在適宜的范圍內(nèi).標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液

12、濃度 H2S試液：惡臭和毒性；不穩(wěn)定；易被空氣氧化而析出硫；濃度難以控制. 改用硫代乙酰胺為顯色劑（95版起）硫代乙酰胺在實(shí)驗(yàn)條件下水解產(chǎn)生H2S 硫代乙酰胺試液 溶液的pH對(duì)于金屬離子與硫化氫呈色影響較大.pH在時(shí), 呈色較完全.酸度增大, 呈色變淺甚至不呈色.因此用 的醋酸鹽緩沖液控制溶液的pH.若供試品用強(qiáng)酸溶解, 在加入硫代乙酰胺前, 加氨水至中性.溶液的pH供試品溶液有顏色時(shí)的處理若供試品自身有顏色將影響比色，干擾檢查，消除干擾方法有： a.外消色法 b.內(nèi)消色法 a.外消色法. 在加硫代乙酰胺試液之前用稀焦糖溶液調(diào)節(jié)對(duì)照管顏色與樣品管顏色一致.（稀焦糖溶液的顏色與炭化程度相關(guān)）.

13、用對(duì)測(cè)定不干擾的指示劑調(diào)節(jié)對(duì)照管顏色與樣品管顏色一致.b. 內(nèi)消色法干擾物的排除方法3+存在在弱酸性溶液中Fe3+氧化H2S析出S,產(chǎn)生混濁影響檢查,可加入抗壞血酸或鹽酸羥胺使Fe3+還原為Fe2+,消除Fe3+的影響. 如：葡萄酸亞鐵中重金屬的檢查.b.供試品為鐵鹽（大量的Fe3+）Fe3+1.105的HCl溶液 (915)中能形成配位化合物, Fe3+HCl HFeCl62-（黃色） 用乙醚提取后,水層加氨試液調(diào)至堿性,殘存的Fe3+可用KCN掩蔽, 按第三法檢查（Na2S試液）. 如：枸櫞酸鐵銨的重金屬檢查加入掩蔽劑消除干擾如：葡萄酸銻鈉或硫酸鋅中重金屬的檢查 加掩蔽劑KCN,使銻、鋅形

14、成穩(wěn)定的配合物后, 用第三法檢查.第二法 灼燒后檢查 重金屬與藥物的芳環(huán)、雜環(huán)形成較牢固的共價(jià)鍵, 不能直接被檢出. 供試品熾灼破壞后,使有機(jī)結(jié)合的重金屬游離, 再按第一法檢查.3. 討論a. HNO3處理后,必須蒸干除盡NO2b. 熾灼溫度嚴(yán)格控制：500-600c. 含鈉鹽或氟的有機(jī)藥物在熾灼時(shí) 改用鉑坩堝或硬質(zhì)玻璃 (瑪瑙) 蒸 發(fā)皿.如：酸氟奮乃靜中重金屬檢查第三法 硫化鈉法適用于難溶于稀酸但能溶解于堿性溶液的的藥物中重金屬的檢查. 如：磺胺類與巴比妥類藥物1. 原理 在堿性介質(zhì)中,以Na2S為顯色劑, 使Pb2+與S2-作用生成PbS 的混懸液, 與一定量標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液經(jīng)同法處理所呈顏色

15、比較, 不得更深2. 方法取供試品適量,加NaOH試液5ml和水 20ml使溶解后,置納氏比色管中,加Na2S試液5滴, 搖勻, 與一定量標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液經(jīng)同法處理所呈顏色比較.3. 討論Na2S 對(duì)玻璃有腐蝕性,久置產(chǎn)生絮狀物,應(yīng)臨用新配.第四法 微孔濾膜法當(dāng)重金屬含量低時(shí), 在比色管中難于目視觀察,采用本法. 本法適用于重金屬限量低的藥物(重金屬限量2-5g).1. 原理反應(yīng)原理同第一法. 使硫化物富集于微孔濾膜上(鉛斑)提高檢查的靈敏度供試品和一定量標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液經(jīng)同法處理所呈顏色比較, 不得更深.三 砷鹽檢查法(一) 古蔡氏法(二) Ag-DDC法(三)白田道夫法(四) 奇列氏法(次磷酸法)(一

16、) 古蔡氏法（Gutzeit）原理利用金屬鋅與酸作用產(chǎn)生新生態(tài)的氫，與藥物中微量砷鹽反應(yīng)生成具揮發(fā)性的砷化氫,遇溴化汞試紙產(chǎn)生黃色至棕色的砷斑,與同條件下一定量標(biāo)準(zhǔn)砷溶液所生成的砷斑比較,判斷砷鹽的含量.反應(yīng)式如下：黃色棕色樣品（標(biāo)準(zhǔn)砷溶液）HCl、 KI TS、酸性SnCl2 TSPbAc2棉花 HgBr2試紙Zn粒1）裝置：檢砷瓶：砷化氫發(fā)生瓶A 導(dǎo)氣管C 配套具孔塞DE2. 操作2）方法對(duì)照 樣品3. 討論1)試劑的作用KI的作用還原劑 As5+As3+ 增大AsH3的生成速度b.酸性SnCl2的作用還原劑. 將五價(jià)砷還原為三價(jià)砷(As5+As3+)c.PbAc2棉花的作用(60-80m

17、m) 排除硫化物的干擾(1mgS2- ). 2試紙的作用HgBr2試紙較 HgCl2試紙靈敏但生成砷斑不夠穩(wěn)定保持干燥避光, 立即比較. 2)反應(yīng)最佳條件a. Zn粒的大小及用量 大?。耗芡ㄟ^1號(hào)篩（8502000m） 用量：約2g.b. 試劑濃度 2.5%KI試液5 ml; 0.3%SnCl2試液5滴c. 供試液酸度 2mol/L鹽酸 5 mld. 標(biāo)準(zhǔn)砷溶液(1 g /ml)取2 ml不可改變e. 反應(yīng)時(shí)間及溫度 2540C、反應(yīng)40分鐘3)干擾物的排除a. 供試品是硫化物,亞硫酸鹽,硫代硫酸鹽排除方法：加入濃硝酸處理b. 供試品是鐵鹽(Fe3+) Fe3+能消耗還原劑(KI,SnCl2)

18、, 并 能氧化砷化氫.排除方法：先加酸性SnCl2試液使 Fe3+ Fe2+c. 共價(jià)鍵結(jié)合的砷化物排除方法：要先進(jìn)行有機(jī)破壞 酸破壞法或堿破壞法4)古蔡氏法特點(diǎn) 優(yōu)點(diǎn)：靈敏度高, 1 g As即被檢出 缺點(diǎn)：Sb干擾, SbH3灰白色(二) 二乙基二硫代氨基甲酸銀法 (Ag-DDC法) silver diethyldithiocarbamate砷鹽的限量檢查微量砷鹽的含量測(cè)定.1. 原理 第一步：同古蔡氏法生成砷化氫 第二步：砷化氫還原Ag-DDC的 吡啶溶液,產(chǎn)生紅色的膠態(tài)銀, 與 同條件下一定量標(biāo)準(zhǔn)砷溶液所呈 顏色用目視比色法或在510nm波 長(zhǎng)處測(cè)定吸收度進(jìn)行比較判斷.2. Ag-DD

19、C法的特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：a 靈敏度高 0.5 gAs/30ml. b 重線性好,儀器測(cè)定. c Sb干擾小.缺點(diǎn)： 吡啶惡臭, 改為三乙氨-氯仿代替, 靈敏度降低.(三) 白田道夫法對(duì)含銻藥物中砷鹽的檢查不能用古蔡氏法，需用白田道夫法.1. 原理2As 3+ + 3SnCl2 + 6HCl 2As + 3SnCl4 + 6H+深褐色與標(biāo)準(zhǔn)溶液同法處理比較2. 白田道夫法的特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：不受Sb干擾缺點(diǎn)：靈敏度低 20gAs2O3/10ml 加入少量HgCl2,靈敏度提高(四)奇列氏法（次磷酸法）原理 在鹽酸酸性溶液中, 次磷酸還原砷鹽為棕色的游離砷,與標(biāo)準(zhǔn)砷溶液同法處理后比較顏色. NaH2PO2+HCl

20、H3PO2+NaCl 3H3PO2+H3AsO33H3PO3+2AS2. 特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：不受S2-,SO32-,Sb,Hg,Ag干擾缺點(diǎn)：靈敏度低.四 鐵鹽檢查法第一法 硫氰酸鹽法第二法 巰基醋酸法第一法 硫氰酸鹽法2. 操作 供試品25ml水溶解后,加稀鹽酸4ml, 加過硫酸銨50mg, 加水至35ml,加30%硫氰酸銨3ml,與一定量標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液經(jīng)同法處理后產(chǎn)生的顏色比較.3. 討論標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液硫酸鐵銨(含硫酸) 濃度10 gFe/ml2) 最佳比色濃度 a. 儀器分析線性范圍5 90gFe/50ml b. 目視比色濃度范圍1050gFe/50ml3) 硫酸作用防止鐵鹽水解六 酸堿度檢查法(一)

21、酸堿滴定法在一定指示液下,用酸或堿滴定供試品中堿性或酸性雜質(zhì),以消耗滴定液的mL數(shù)作為限度指標(biāo).例：NaCl的酸堿度水50ml溶解溴麝香草酚藍(lán)(pH6.0-7.6,黃-藍(lán))指示液2滴;a 若 顯黃色, 加0.02mol/L氫氧化鈉滴定液0.1ml, 應(yīng)變藍(lán)色;b 若 顯藍(lán)色或綠色, 加0.02mol/L鹽酸滴定液0.1ml, 應(yīng)變黃色.(二) 指示液法取一定量指示液的變色pH值范圍作為酸堿性雜質(zhì)的限度指標(biāo).例：蒸餾水的酸堿度 取樣品10mla 甲基紅 (pH4.2-6.3, 紅-黃) 指示液2滴,不得顯紅色;b 溴麝香草酚藍(lán)指示液5滴, 不得顯藍(lán)色.蒸餾水的pH值范圍：(三) pH值測(cè)定法 用

22、電位法測(cè)定供試品溶液的pH值,衡量酸堿雜質(zhì)是否符合限量規(guī)定. 本法準(zhǔn)確度高.例：注射用水的pH值范圍：七 干燥失重指藥品在規(guī)定的條件下,經(jīng)干燥后所減失的量,以百分率表示.干燥失重的內(nèi)容物主要指水分,也包括其他揮發(fā)性物質(zhì).中國(guó)藥典采用的測(cè)定法 常壓干燥法 干燥劑干燥法 減壓干燥法 熱分析法在程序控制溫度的情況下,測(cè)定物質(zhì)的物理、化學(xué)變化與溫度關(guān)系的一類儀器分析方法.常用： (一) 熱重分析法 (二) 差示熱分析法 (三) 差示掃描量熱法熱分析法(一) 熱重分析法(thermogravimetric,TGA)測(cè)量物質(zhì)的質(zhì)量隨溫度變化的熱分析技術(shù),可計(jì)算出樣品在相應(yīng)溫度范圍內(nèi)減失質(zhì)量的百分率. 儀器

23、：熱重分析儀 供試品量：一般為1-20mg 溫度：1000-1500TDA的特點(diǎn)：a. 分析樣品少, 適用于貴重藥材或在空氣中容易氧化藥物干燥失重測(cè)定.b. 靈敏度高,可達(dá)1 g以下c. 測(cè)定速度快(相比常壓干燥法、干燥 劑干燥法、減壓干燥法)d. 可用于判斷結(jié)晶水或吸附水,并推斷結(jié)晶水含量.(二)差示熱分析法 (differential thermal analysis,DTA)測(cè)量供試品和惰性參比物(常用石英砂、煅制MgO)之間的溫度差與溫度(或時(shí)間) 關(guān)系的熱分析技術(shù).DTA的特點(diǎn)：供試品量：一般為0.1-10mg.加熱速度：10-20/min(熔點(diǎn)測(cè)定2 /min)參比物質(zhì)：加熱過程中

24、不發(fā)生相變和化學(xué)變化,且 與供試品具有相似的熱容(常用石英砂、 煅制MgO).差示熱分析法(DTA)曲線差示熱分析法(DTA)曲線供試品發(fā)生放熱反應(yīng)溫度高于參比物質(zhì)從而產(chǎn)生吸熱峰供試品發(fā)生吸熱反應(yīng)溫度低于參比物質(zhì)從而產(chǎn)生放熱峰DTA用途(1) 熔點(diǎn)測(cè)定熔程 T=0(三) 差示掃描量熱法 (differential scanning calorimetry, DSC)測(cè)量保持供試品和惰性參比物的溫度相同, 系統(tǒng)所需輸給供試品或參比物的能量差隨溫度(或時(shí)間)變化的熱分析技術(shù).八 其他其他雜質(zhì)檢查法：硒、氟、硫的檢查法溶液顏色、澄清度檢查法水分測(cè)定法易炭化物檢查法熾灼殘?jiān)鼨z查法有機(jī)溶劑殘留量測(cè)定法第

25、三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查特殊雜質(zhì) 是指在該藥物生產(chǎn)和儲(chǔ)藏過程中,根據(jù)其生產(chǎn)方法、工藝條件及藥物本身結(jié)構(gòu)性質(zhì)可能引入的特有雜質(zhì). 阿司匹林水楊酸 鹽酸普魯卡因?qū)Π被郊姿崽厥怆s質(zhì)的檢查法一、物理性質(zhì)的差異二、化學(xué)性質(zhì)的差異三、色譜性質(zhì)的差異四、光學(xué)性質(zhì)的差異臭味及揮發(fā)性差異顏色差異溶解行為差異旋光性質(zhì)的差異吸附或分配性質(zhì)的差異對(duì)光吸收性質(zhì)的差異一、物理性質(zhì)的差異(一) 嗅味及揮發(fā)性差異1. 雜質(zhì)有特殊氣味： 乙醇中的雜醇油（異臭）2. 雜質(zhì)無揮發(fā)性 利用藥物在室溫或加熱揮發(fā)后,遺留殘?jiān)谝欢囟燃訜嶂梁阒?其重量不得超過規(guī)定.例：乙醇中不揮發(fā)物的檢查.(二) 顏色差異藥物自身無色 生產(chǎn)中引入有色的有關(guān)

26、物質(zhì)或分解產(chǎn)物. 例：磺胺嘧啶原料藥中顏色檢查 磺胺苯環(huán)上胺基被氧化生成有色偶氮苯化合物.(三) 溶解行為的差異例：葡萄糖中糊精的檢查 葡萄糖在熱乙醇中溶解大,而糊精不溶,因此用90%乙醇回流檢查樣品的澄清度.(四) 旋光性質(zhì)的差異1. 藥物有旋光度而雜質(zhì)沒有.例:黃體酮在乙醇中比旋度186-198,通過測(cè)定比旋度是否偏離規(guī)定范圍來判斷.2. 雜質(zhì)有旋光度而藥物沒有.例:硫酸阿托品中莨菪堿的檢查,供試品水溶液50mg/mL不得過-0.4 二、化學(xué)性質(zhì)的差異1. 酸堿性的差異苯巴比妥中苯基丙二酰脲檢查-甲基橙不得顯紅色.2. 氧化還原性的差異 氯化物中碘化物.3. 雜質(zhì)與一定試劑反應(yīng)產(chǎn)生沉淀 間

27、苯二酚中鄰苯二酚檢查.4. 雜質(zhì)與一定試劑反應(yīng)產(chǎn)生顏色鹽酸普萘洛爾中游離a-萘酚5. 雜質(zhì)與一定試劑反應(yīng)產(chǎn)生氣體鹽酸乙基嗎啡中胺鹽檢查.例例1阿司匹林中游離水楊酸的檢查雜質(zhì)來源a. 生產(chǎn)生過程中反應(yīng)不完全b. 貯存過程中阿司匹林水解紫堇色（有酚羥基）檢查原理阿司匹林 + Fe3+（無酚羥基）水楊酸+ Fe3+b. 對(duì)照液中加1ml冰醋酸, 使它與樣品溶液 條件一致.因阿司匹林水解時(shí)產(chǎn)生HAc.30s 內(nèi)比色, 防止操作時(shí)間過長(zhǎng)造成阿斯匹林水解.說明：雜質(zhì)限量供試溶液:0.1g,乙醇1mL溶解,加水至50mL.對(duì)照溶液:水楊酸0.1g,加水溶解,加醋酸1mL，水 稀釋至1000mL,取1.0mL,加乙醇1mL, 加水至50mL.供試溶液與對(duì)照溶液同加入三氯化鐵試液,比色,不得更深.三、色譜性質(zhì)的差異色譜法包括: (一)薄層色譜法(TLC) (二) 高效液相色譜法(HPLC) (三)氣相色譜法(GC)(一)薄層色譜法(TLC)根據(jù)藥物與雜質(zhì)對(duì)吸附劑的吸附或?qū)φ归_劑的解析能力不同(Rf值的差異), 加以分離和檢查.1. TLC法特點(diǎn) 本法靈敏、簡(jiǎn)便、快速； 不需特殊的設(shè)備、費(fèi)用低； 分離和鑒定在線(同步)進(jìn)行 適用于雜