武力勇基因臨床病理病例解讀

1、共三十八頁(yè)首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科臨床(ln chun)病例討論首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科武力(wl)勇共三十八頁(yè)首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科患者，男，42歲，職業(yè)會(huì)計(jì)。主訴：進(jìn)行性記憶力減退12年現(xiàn)病史：患者于2001年（12年前）出現(xiàn)記憶力減退、計(jì)算力減退，影響其工作。當(dāng)時(shí)神經(jīng)心理檢查(jinch)：維氏智能測(cè)定：言語(yǔ)IQ 125分, 操作IQ 105, 總IQ116分。加利福尼亞詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)瞬時(shí)回憶6，延遲自由回憶0.1%；執(zhí)行功能如相似性、推理等均再正常范圍。病例(bngl)簡(jiǎn)介（1）共三十八頁(yè)首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科由于患者之前吸食ecstasy、當(dāng)時(shí)吸食大麻，當(dāng)時(shí)考慮記憶

2、(jy)障礙和物質(zhì)濫用、焦慮相關(guān)患者遂停止吸食大麻。2004年，患者記憶狀況未再惡化，當(dāng)時(shí)MMSE 27分，MoCA 28分。2007年，由于患者記憶力和計(jì)算力等進(jìn)行性下降，已經(jīng)不能勝任出納工作。病例(bngl)簡(jiǎn)介（2）共三十八頁(yè)首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2008年神經(jīng)心理檢查：MoCA 降至21分；加利福尼亞詞語(yǔ)學(xué)習(xí)(xux)測(cè)驗(yàn)瞬時(shí)回憶2，延遲自由回憶2%；工作記憶1；加工速度4；圖片完成9；語(yǔ)音流暢（1）、語(yǔ)義流暢（5）；波士頓命名4160；相似性和推理大致正常病例(bngl)簡(jiǎn)介（3）共三十八頁(yè)首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2010年查體：神清，認(rèn)知功能障礙，MoCA 降至16分,詳

3、細(xì)神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估見后；輕度構(gòu)音不清，走路左下肢拖拽；四肢腱反射活躍，雙側(cè)踝陣攣不持續(xù)陽(yáng)性(yngxng)，左側(cè)babinskin征可疑陽(yáng)性。病例(bngl)簡(jiǎn)介（4）共三十八頁(yè)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)2001年2008年2010年IQ總分86164MMSE27(2004年）26MoCA28(2004年）2116加利福尼亞詞語(yǔ)測(cè)驗(yàn)瞬時(shí)回憶620.4加利福尼亞詞語(yǔ)測(cè)驗(yàn)長(zhǎng)時(shí)延遲自由回憶0.120.1語(yǔ)音流暢（FAS）11語(yǔ)義流暢50.8圖形完成50.8數(shù)字廣度50.4空間廣度20.4相似性553737倫敦塔210.6十年神經(jīng)心理學(xué)檢查(jinch)隨訪共三十八頁(yè)首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科影像學(xué)檢查(jinc

4、h)（20082010）共三十八頁(yè)首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科問題(wnt)該病例還缺少什么(shn me)重要臨床信息？共三十八頁(yè)首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科補(bǔ)充(bchng)：家族史患者母親有類似病史，30多年曾在曾同一位教授（Gauthier教授）處就診30多歲發(fā)病，表現(xiàn)(bioxin)為進(jìn)行性癡呆，于43歲死亡，當(dāng)時(shí)進(jìn)行了尸檢尸檢報(bào)告（1981年）：大腦皮層彌漫性神經(jīng)元缺失；頂枕葉及小腦存在淀粉樣蛋白斑塊（“kuru”斑），可疑海綿樣空泡；額葉內(nèi)側(cè)皮層的膽堿能神經(jīng)元減少病理診斷：Gerstmann-Straussler-Scheinker（GSS）綜合癥該病例發(fā)表于1982年 Prog

5、 Neuropsychopharmacology.共三十八頁(yè)首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科GSS綜合癥1928年Gerstmann等報(bào)道一個(gè)澳大利亞家系，符合常染色體顯性遺傳特征，受累的家系成員主要表現(xiàn)為進(jìn)行性癡呆伴小腦性共濟(jì)失調(diào)，之后該病被稱為GSS綜合癥GSS通常(tngchng)5060歲起病，但最早發(fā)病年齡可為25歲病程3個(gè)月到13年不等，平均56年1989年，發(fā)現(xiàn)了GSS的致病基因?yàn)镻RNP基因GSS、家族性CJD、家族性致死性失眠（FFI）通稱為家族性prion病Journal of Clinical Neuroscience (2001) 8(5), 387397共三十八頁(yè)首都醫(yī)科

6、大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科GSS綜合癥病理(bngl)Wang Y, Qiao XY, Zhao CB, et al. Neuropathology 2006; 26, 429432淀粉(dinfn)樣斑塊和海綿狀空泡共三十八頁(yè)首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科GSS綜合癥病理(bngl)Wang Y, Qiao XY, Zhao CB, et al. Neuropathology 2006; 26, 429432免疫組化：抗PrP抗體(kngt)陽(yáng)性共三十八頁(yè)首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科該家系診斷(zhndun)GSS正確嗎？1990年，對(duì)患者(hunzh)母親腦標(biāo)本行PRNP基因檢查陰性2005年，對(duì)

7、患者血標(biāo)本行PRNP基因檢查 陰性共三十八頁(yè)首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科病例(bngl)特點(diǎn)青壯年發(fā)病；隱襲起病，逐漸進(jìn)展，病程長(zhǎng)達(dá)10余年；以記憶(jy)障礙為首發(fā)癥狀，逐漸出現(xiàn)全面認(rèn)知功能障礙及雙側(cè)錐體束損害；頭MRI提示彌漫性腦皮層萎縮；頭FDG-PET提示雙側(cè)聶頂枕葉交界區(qū)、額葉內(nèi)側(cè)、扣帶回葡萄糖代謝率減低； PIB-PET提示枕葉、后扣帶回、前額葉、頂葉等淀粉樣蛋白沉積；家族史提示常染色體顯性遺傳，PRNP基因檢查陰性共三十八頁(yè)首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診斷GSS不支持點(diǎn)：臨床表現(xiàn)不典型，表現(xiàn)為早老型癡呆(chdi)，沒有共濟(jì)失調(diào)癥狀病史過(guò)長(zhǎng)，長(zhǎng)達(dá)10余年；PRNP基因檢查陰性；其

8、母親病理學(xué)結(jié)果需要重新考慮臨床(ln chun)診斷需重新考慮！共三十八頁(yè)Lancet Neurol 2010; 9: 793806共三十八頁(yè)Lancet Neurol 2010; 9: 793806共三十八頁(yè)家族(jiz)性早老型癡呆鑒別診斷家族性prion病家族性AD家族性FTDCADASIL在早老型癡呆中的發(fā)病率較少第一位第三位較少臨床表現(xiàn)進(jìn)行性癡呆、小腦性共濟(jì)失調(diào)、肌陣攣癲癇、失眠等進(jìn)行性癡呆、癲癇、痙攣性截癱行為異常性格改變認(rèn)知障礙智能障礙、白質(zhì)腦病、缺血性卒中特征性輔助檢查腦電圖、頭顱MRI淀粉樣蛋白PET無(wú)MRI示腦白質(zhì)病變病理海綿狀變形，淀粉樣蛋白斑塊淀粉樣蛋白斑塊Tau蛋白小

9、血管的淀粉樣蛋白（A40）沉積基因檢查PRNPPS1PS2APPMAPT,GRN and C9ORF72 Notch 3共三十八頁(yè)首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科NEUROLOGY 2007;69:283290Prion病和AD的FDGPIB PET不同(b tn)表現(xiàn)共三十八頁(yè)首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科該病例(bngl)基因檢查結(jié)果患者2012年行AD基因檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：PSEN1 c.1250GC, p.Gly417Ala (new mutation) 病理檢查：對(duì)其母親腦標(biāo)本再次進(jìn)行(jnxng)了病理檢查，發(fā)現(xiàn)典型的AD表現(xiàn)：淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)原纖維纏結(jié)等共三十八頁(yè)通過(guò)對(duì)兩代人30余年

10、的隨訪(su fn)研究診斷終于明確！致病原因終于找到！共三十八頁(yè)家族(jiz)性AD（familial AD）共三十八頁(yè)首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科家族(jiz)性AD(FAD)FAD 占AD患者5，人群患病率為 5.3 100,000 一般發(fā)病年齡在65 歲以前，家族(jiz)中至少兩代每代不少于1 人受累。FAD 多為常染色體顯性遺傳，其特點(diǎn)起病早、進(jìn)展迅速、病情嚴(yán)重。Am J Hum Genet 1999;65:664-670. 共三十八頁(yè)1991年，在FAD家系中首次發(fā)現(xiàn)位于21號(hào)染色體上的APP基因突變1992年，發(fā)現(xiàn)FAD發(fā)病(f bng)可能與14號(hào)染色體基因突變有關(guān)1995年

11、，PSEN1 基因被克隆1995年，發(fā)現(xiàn)位于1號(hào)染色體的PSEN2 基因突變約50%的FAD家系為常染色體顯性遺傳，到目前為止共發(fā)現(xiàn)APP、PSEN1 或PSEN2 三個(gè)致病基因，這三個(gè)基因上共發(fā)現(xiàn)致病突變234 個(gè)，其中PSEN1 187個(gè)，PSEN2 14個(gè)，APP 33個(gè)。FAD的致病基因(jyn)（http:/www.molgen.ua.ac.be/ADMutations/）共三十八頁(yè)首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科家族(jiz)性AD(FAD)在病理上，F(xiàn)AD有散發(fā)性AD典型表現(xiàn)如淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)元纖維纏結(jié)， 還可存在一些特殊病理改變：如棉花團(tuán)樣淀粉樣沉積斑塊、明顯的淀粉樣血管病等。

12、與散發(fā)性AD相比，F(xiàn)AD通常發(fā)病年齡早（ 33-65歲,平均46.9歲）、病情進(jìn)展更快、 非記憶認(rèn)知(rn zh)癥狀更明顯，可伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如肌陣攣發(fā)作、癲癇發(fā)作、痙攣性截癱、錐體外系等癥狀 。共三十八頁(yè)首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科家族(jiz)性AD(FAD)FAD臨床表現(xiàn)有異質(zhì)性，基因突變類型不同，臨床表現(xiàn)會(huì)有較大差異(chy)。PSEN1突變攜帶者通常發(fā)病年齡常早于PSEN2或APP突變者，病情進(jìn)展更快，常伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，可有棉花團(tuán)樣淀粉樣沉積合并痙攣性截癱等特殊類型。APP突變者的淀粉樣血管病較為突出，臨床上除有認(rèn)知障礙外，還常有淀粉樣血管病所致的白質(zhì)腦病或卒中樣發(fā)作或腦

13、出血。 共三十八頁(yè)不同(b tn)基因型FAD的特征PS1 mutationsPS2 mutationsAPP mutations or duplicationFrequency75 - 80 % 5%20-15%Mutations reported1851332 mutations or complete gene duplicationchromosome14121pathophysiologyincreased A42 production and high A42/A40 ratioincreased A42 production and high A42/A40 ratioincre

14、ased production of both A42 and A40Pathologycotton wool plaque in some, mild CAA in mostno cotton wool plaquesevere CAA in mostAge at onset mean AAO at early forties, ranged from 24 to 65 years;,mean AAO in fifties, range from 39 to 75 yearsforties (Flemish mutation) to fifties or sixties (Iowa muta

15、tion)Wu L, et al. Can J Neurol Sci. 2012 Jul;39(4):436-45.共三十八頁(yè)不同基因型家族(jiz)性AD的特征PS1 mutationsPS2 mutationsAPP mutations or duplicationCanonical Phenotype spastic paraparesis in some special type; myoclonus, seizures, extrapyramidal signs (EPS), behavioural and psychiatric symptoms (BPS) in some cas

16、esseizures, behavioural and psychiatric symptoms (BPS) in somehaemorrhage, stroke-like episodes and leukoencephalopathy associated with severe CAA; seizures commonAmyloid imagingincreased PiB retention in striatum and cortexno literature availableincreased PiB retention in the striatum and cortexFDG

17、-PETearly hypometabolism in the posterior cingulate cortices, hippocampus and entorhinal cortices in presyptomatic stageno literature availableno literature availableStructural MRIearly medial temporal lobe atrophy in the presyptomatic stage no literature availableno literature availableCSFprofoundl

18、y decreased A42 and increased t-tau and p-tau in presymptomatic stageno literature availableprofoundly decreased A42 and increased t-tau and p-tauWu L, et al. Can J Neurol Sci. 2012 Jul;39(4):436-45.共三十八頁(yè)尚未出現(xiàn)癥狀的FAD基因攜帶者是AD研究的最理想人群，集中體現(xiàn)了AD的病理生理和遺傳(ychun)特點(diǎn)，是研究AD的活體試管FAD的研究對(duì)AD動(dòng)物模型的建立、發(fā)病機(jī)制的探討、生物標(biāo)記物的研究和

19、藥物臨床試驗(yàn)均產(chǎn)生了的重大意義wuFAD研究(ynji)共三十八頁(yè)共三十八頁(yè)擬納入400例受試者，其中20有癥狀的FAD患者，40為無(wú)癥狀的致病基因攜帶者，40為來(lái)自FAD家系中沒有攜帶致病基因的健康對(duì)照。前期(qinq)研究結(jié)果已經(jīng)發(fā)表在了2012年的NEJM，發(fā)現(xiàn)FAD患者在出現(xiàn)癥狀25年前就可出現(xiàn)腦脊液A下降，15年前即可出現(xiàn)腦萎縮。DIAN研究(ynji)初步結(jié)果Bateman, et al. New England journal of medicine;2012;10.1056/NEJMoa1202753 共三十八頁(yè)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科賈建平教授(jioshu)牽頭建立了中國(guó)家族性阿爾茨海默病網(wǎng)Chinese Familia