毒理學(xué)基本概念藥理學(xué)

1、1毒理學(xué)基本概念共二十九頁21. 外源化學(xué)(huxu)物外源化學(xué)物（xenobiotics）在外界環(huán)境中存在、可能與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定(ydng)的生物學(xué)作用的化學(xué)物，又稱外源生物活性物質(zhì)，是毒理學(xué)主要的研究對(duì)象與之相對(duì)應(yīng)的是內(nèi)源性化學(xué)物，現(xiàn)代毒理學(xué)也研究有毒的內(nèi)源性化學(xué)物，如自由基、同型半胱氨酸等共二十九頁32.毒性(d xn)毒性（toxicity）：外源化學(xué)物能夠造成機(jī)體損害的能力是化學(xué)物固有的特性，主要取決于化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)一般指急性毒性，用半數(shù)致死量（LD50）表示(biosh)，是毒性分級(jí)（clasification）和標(biāo)簽（labeling）的重要依據(jù)共二十九頁

2、4某些(mu xi)化學(xué)物的LD50化學(xué)物物種接觸途徑LD50 (mg/kg)乙醇氯化鈉硫酸亞鐵硫酸嗎啡苯巴比妥鈉滴滴涕（DDT）木印防己堿鹽酸士的寧煙堿d-筒箭毒素河豚毒素蓖麻毒素二惡英（TCDD）肉毒桿菌毒素小鼠小鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠小鼠豚鼠大鼠經(jīng)口腹腔經(jīng)口經(jīng)口經(jīng)口經(jīng)口皮下腹腔靜脈靜脈靜脈靜脈靜脈靜脈 10000 4000 1500 900 150 100 5 2 1 0.5 0.1 0.003 0.001 0.00001共二十九頁53.毒物(dw)毒物（poison, toxicant, toxic agent/substance）：在一定(ydng)條件下，以較小劑量

3、進(jìn)入機(jī)體就能干擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時(shí)或永久性的病理改變，甚至危及生命的物質(zhì)（屬法規(guī)管理名詞）毒物與非毒物之間沒有絕對(duì)界限，取決于接觸的劑量和接觸的條件共二十九頁64. 毒效應(yīng)(xioyng)毒效應(yīng)/作用（toxic effect）：外源化學(xué)物本身或其代謝產(chǎn)物在作用部位達(dá)到一定數(shù)量并停留一定時(shí)間，與生物大分子成分相互作用，引起機(jī)體有害的生物學(xué)改變，又叫有害作用（adverse effect）毒效應(yīng)是化學(xué)毒物在某些條件下引起機(jī)體健康有害作用的表現(xiàn)(bioxin)，改變條件可能影響毒效應(yīng)中毒（poisoning）：指機(jī)體受毒作用引起功能或器質(zhì)性改變后出現(xiàn)的疾病狀態(tài)共二十九頁75. 毒效

4、應(yīng)(xioyng)譜毒效應(yīng)譜（spectrum of toxic effects）：指毒效應(yīng)的性質(zhì)和強(qiáng)度的變化，可以從機(jī)體負(fù)荷增加(zngji)、輕微生理、生化改變到出現(xiàn)中毒癥狀、體征，直至死亡： (1) 機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的負(fù)荷（body burden）增加 (2) 意義不明的生理和生化改變 (3) 亞臨床改變 (4) 臨床中毒 (5) 死亡 (6) 其它效應(yīng)：致癌、致突變、致畸等共二十九頁86. 靶器官(qgun)靶器官（target organ）：指外源化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物直接發(fā)揮毒作用的部位，往往只限于一個(gè)或少數(shù)幾個(gè)（鎘、有機(jī)汞）與局部(jb)化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物的濃度有關(guān)，但濃度最高的不一

5、定是靶器官（鉛、DDT）共二十九頁97. 生物學(xué)標(biāo)志(biozh)生物學(xué)標(biāo)志（biomarker）：以前叫生物標(biāo)志物，指對(duì)通過生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液的外源化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物(chnw)以及它們引起的生物學(xué)后果的可測(cè)定指標(biāo)?？煞譃椋?暴露生物學(xué)標(biāo)志（biomarker of exposure） 效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志（biomarker of effect） 易感性生物學(xué)標(biāo)志（biomarker of susceptibility）共二十九頁10健康效應(yīng)(xioyng)模式與生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系暴露(bol)吸收劑量靶劑量生物學(xué)效應(yīng)健康效應(yīng)易感性標(biāo)志暴露標(biāo)志效應(yīng)標(biāo)志共二十九頁118. 劑量(jling)劑

6、量（dose）：是決定外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體損害作用的重要因素（“The dose makes the poison”，Paracelsus）。包括：外劑量：給藥劑量（administered dose），應(yīng)用劑量（applied dose），暴露(bol)劑量（exposure dose）內(nèi)劑量：吸收劑量（absorbed dose），送達(dá)劑量（delivered dose）生物有效劑量（biological effective dose），也叫靶劑量（target dose）：指到達(dá)作用部位的量，或到達(dá)靶器官并與之相互作用的量?jī)?nèi)劑量和生物有效劑量難以測(cè)定，一般用暴露劑量，以mg/kg, mg/m

7、3, mg/L表示共二十九頁129. 效應(yīng)(xioyng)與反應(yīng)效應(yīng)（effect）：也叫量反應(yīng)（gradual response），指外源化學(xué)物與機(jī)體接觸后產(chǎn)生的生物學(xué)改變，可以用計(jì)量單位來表示，如mg、mmHg、U等，屬于計(jì)量資料反應(yīng)（response）：也叫質(zhì)反應(yīng)（quantal response），指外源化學(xué)物與機(jī)體接觸后產(chǎn)生某種效應(yīng)的個(gè)體在群體(qnt)中所占的比率，一般用百分率或比值表示，屬于計(jì)數(shù)資料共二十九頁1310.劑量-反應(yīng)(fnyng)(效應(yīng))關(guān)系是毒理學(xué)最重要的概念之一，有重要的毒理學(xué)意義： 有助于發(fā)現(xiàn)化學(xué)物的毒效應(yīng)性質(zhì) 可用于比較不同化學(xué)物的毒性 有助于確定機(jī)體易感性分

8、布 是判斷外源化學(xué)物與機(jī)體損傷之間有因果關(guān)系的證據(jù) 是安全性評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)度評(píng)估(pn )的重要內(nèi)容共二十九頁1411. 毒性(d xn)參數(shù)上限(shngxin)參數(shù)（致死劑量） 絕對(duì)致死劑量（absolute lethal dose, LD100） 半數(shù)致死劑量（median lethal dose, LD50 ） 最小致死劑量（minimal lethal dose, MLD or LD01） 最大耐受劑量或最大非致死劑量（maximal tolerance dose, MTD or LD0） 共二十九頁15毒性(d xn)參數(shù)下限參數(shù)（無作用劑量、閾劑量）最大無作用劑量（maximual

9、no-effect dose, ED0）：外源化學(xué)物在一定時(shí)間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體暴露，用現(xiàn)有的檢測(cè)方法和最靈敏(ln mn)的觀察指標(biāo)，不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。在毒理學(xué)試驗(yàn)中，相當(dāng)于未觀察到有害作用水平（no-observed adverse effect level, NOAEL）觀察到有害作用的最低劑量（lowest observed adverse effect level, LOAEL）：在規(guī)定的暴露條件下，某種物質(zhì)引起機(jī)體某種有害作用的最低劑量NOAEL 和 LOAEL隨著觀察指標(biāo)和檢測(cè)手段的更新而變化共二十九頁16毒性(d xn)參數(shù)閾劑量（threshold dose）

10、：指外源化學(xué)物使接觸對(duì)象開始發(fā)生效應(yīng)（個(gè)別個(gè)體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變）所需的最低劑量，也叫最小有作用(zuyng)劑量（minimal effect level, MEL）有害效應(yīng)的閾值是介于NOAEL與LOAEL之間的一個(gè)理論值可分急性閾劑量（acute threshold dose, Limac）和慢性閾劑量（chronic threshold dose, Limch）可以隨著觀察指標(biāo)和檢測(cè)手段的更新而變化 共二十九頁1712. 安全(nqun)限值安全限值（safety limit）相當(dāng)于衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，是對(duì)各種環(huán)境介質(zhì)（空氣、水、土壤、食品等）中含有化學(xué)、物理和生物有害因素的限量以及人群接

11、觸這些有害因素的限量要求。在低于安全限值范圍內(nèi)，根據(jù)現(xiàn)有的認(rèn)識(shí)，不會(huì)出現(xiàn)直接或間接的損害作用（健康危害）制定安全限值的重要依據(jù)是毒理學(xué)資料，包括(boku)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料和人群研究資料，其中最重要的參數(shù)是NOAEL和LOAEL。一般是： 安全限值 = NOAEL或LOAEL / 不確定系數(shù)或安全系數(shù) （現(xiàn)在傾向于用BMD代替NOAEL或LOAEL）共二十九頁18安全(nqun)限值每日允許攝入量（acceptable/allowable daily intake, ADI）：指正常成人每日從外環(huán)境攝入體內(nèi)(t ni)的特定化學(xué)物的總量（mg/kgbw）。在該劑量下，終身每日攝入某化學(xué)物不會(huì)引起人

12、體健康的任何可測(cè)知的健康危害。一般用于人為加入的化學(xué)物，如食品添加劑、農(nóng)藥或獸藥殘留等。也可以是AWI可耐受攝入量（tolerable daily intake, TDI）：用于不可避免的污染物。也可以是TWI臨時(shí)每周耐受攝入量（provisional tolerable weekly intake，PTWI）：用于有蓄積性的污染物，如重金屬共二十九頁19安全(nqun)限值參考劑量（reference dose，RfD）：為環(huán)境介質(zhì)（空氣、水、土壤、食品等）中化學(xué)物質(zhì)的日平均接觸量的估計(jì)值。用于有閾值的危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)，人群（包括敏感亞群）在終身接觸該劑量水平化學(xué)物質(zhì)的條件下，預(yù)期發(fā)生(fshng

13、)非致癌性有害效應(yīng)的危險(xiǎn)度可低至不能檢出水平實(shí)際安全劑量（virtual safety dose, VSD）：用于無閾值的效應(yīng)，如化學(xué)物的遺傳毒效應(yīng)、致癌作用。指腫瘤超額發(fā)生率低于可接受危險(xiǎn)度水平（10-6，即百萬分之一）所對(duì)應(yīng)的暴露劑量共二十九頁20安全(nqun)限值最高允許濃度（maximum allowable concentration, MAC）：一般指作業(yè)場(chǎng)所空氣(kngq)中某種有害化學(xué)物不能超過的濃度限值。在此濃度下，工人長(zhǎng)期從事生產(chǎn)勞動(dòng)，不致引起任何急性或慢性的職業(yè)危害。也可用于生活環(huán)境（大氣、水體、土壤）有害物質(zhì)的限值。食品毒理學(xué)中的有害物質(zhì)在各種食品中的最大殘留量也與此

14、類似閾限值（threshold limit value, TLV）：美國政府工業(yè)衛(wèi)生學(xué)家協(xié)會(huì)（ACGIH）推薦的生產(chǎn)車間中有害物質(zhì)的職業(yè)接觸限值。絕大多數(shù)工人反復(fù)接觸不致引起有害損害作用，但不排除個(gè)別敏感個(gè)體可能出現(xiàn)職業(yè)危害共二十九頁21毒性參數(shù)和安全(nqun)限值與劑量軸低 高 安全限值 NOAEL 閾 LOAEL NOAEL 閾 LOAEL MTD MLD LD50 LD100 或VSD LD01 慢性 急性 共二十九頁22毒作用(zuyng)帶毒作用帶（toxic effect zone）：表示外源化學(xué)物毒作用特點(diǎn)，是對(duì)LD50 等表示某一個(gè)“點(diǎn)”的劑量參數(shù)的補(bǔ)充急性毒作用帶（acut

15、e toxic effect zone, Zac）：半數(shù)致死量與急性閾劑量的比值。 Zac小，說明從輕微損害到急性致死的劑量范圍窄，引起急性中毒死亡的危險(xiǎn)性大 Zac = LD50 / Limac慢性(mn xng)毒作用帶（chronic toxic effect zone, Zch）：急性閾劑量與慢性閾劑量的比值。 Zch大，說明急性與慢性閾劑量之間的劑量范圍大，由極輕微毒效應(yīng)到明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)展的過程比較隱匿，易被忽視，因此發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性大 Zch = Limac / Limch 共二十九頁23毒作用(zuyng)范圍用NOAEL表示閾劑量，毒作用(zuyng)帶相當(dāng)于毒作用范

16、圍（margin of toxic effect, MOT） MOTac = LD50 / NOAELac MOTch = NOAELac / NOAELch共二十九頁24藥物治療(zhlio)指數(shù)和安全范圍治療指數(shù)（therapeutic index, TI）：表示藥物的安全性，TI 越大，安全性越高。TI = LD50 / ED50 安全范圍（margin of safety, MOS）：最小致死劑量與藥效(yo xio)ED99的比值：MOS = LD01 / ED99只能用于單次給藥用于質(zhì)反應(yīng)（反應(yīng)率）共二十九頁25安全范圍(fnwi)和暴露范圍(fnwi)暴露范圍（margin of

17、 exposure, MOE ）：人群暴露量的估計(jì)值與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)獲得的NOAEL之間差異的大小 MOE = NOAEL / 人群暴露劑量(jling) （MOE大，危險(xiǎn)性?。┌踩秶╩argin of safety, MOS ）：人群暴露量的估計(jì)值與安全限值之間差異的大小 MOS = 安全限值（RfD等） / 人群暴露劑量 （MOS大，危險(xiǎn)性?。┕捕彭?6安全(nqun)范圍、暴露范圍和毒作用范圍低 高 安全限值 人群暴露量 NOAEL NOAEL LD50 或VSD 估計(jì)值 慢性 急性 安全范圍 暴露范圍 慢性毒作用范圍 急性毒作用范圍 共二十九頁27強(qiáng)度(qingd)和效能對(duì)于劑量-效應(yīng)關(guān)系研究，可以用強(qiáng)度和效能比較兩種或幾種化學(xué)物的毒作用（量反應(yīng)）強(qiáng)度（potency）：相等(xingdng)效應(yīng)時(shí)劑量的差別效能（efficacy）：效應(yīng)的差別，用最大效應(yīng)（Emax）表示，取決于化學(xué)物本身的內(nèi)在活性和毒作用特點(diǎn)在劑量-效應(yīng)曲線中，產(chǎn)生等效應(yīng)1/2 Emax所需劑量與強(qiáng)度成反比共二十九頁28Thank you!共二十九頁內(nèi)容摘要1