癲癇藥物治療課件

1、癲癇藥物治療首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 李志梅癲癇（epilepsy）是一種腦部疾患，特點是持續(xù)存在能產(chǎn)生癲癇發(fā)作的易感性，并出現(xiàn)相應的神經(jīng)生物學、認知、心理學以及社會等方面的后果。診斷癲癇至少需要一次以上的癲癇發(fā)作?？拱d癇藥物治療原則與趨勢新型抗癲癇藥物簡介抗癲癇藥物治療的安全性NO seizures NO side effects癲癇診治規(guī)范 根據(jù)發(fā)作類型或綜合征選用抗癲癇藥 考慮特殊人群：新生兒、嬰幼兒、育齡婦女、老年人以及合并其他疾病者不應降低患者的生活質(zhì)量和認知功能癲癇診治規(guī)范從小劑量開始逐漸增加劑量，減少不良反應及找到個體最佳劑量首先單藥治療，第一個單藥治療無效，換用第二

2、個單藥治療單藥無效的情況下才可以考慮多藥合用治療，但以不超過3種為宜對于少數(shù)不能完全控制發(fā)作的患者，不應強求“完全無發(fā)作”，應找到減少發(fā)作和不降低生活質(zhì)量最佳結(jié)合點在治療過程中應定期測定肝、腎功能及骨髓功能在取得最佳療效后，應維持原劑量規(guī)則服用35年才能考慮是否逐漸停藥癲癇藥物治療步驟第一步：判斷患者發(fā)作類型第二步：考慮藥物不良反應第三步：從單藥開始嘗試第四步：用藥劑量逐步增加第五步：清晨監(jiān)測血藥濃度第六步：保持服藥依從性單藥治療控制60未控制40控制10 未控制30聯(lián)合抗癲癇藥物手術 臨床試驗中實驗性的藥物控制5 未控制25 更換抗癲癇藥物癲癇藥物治療的單藥原則如果模式確定,我們將如何選擇抗

3、癲癇藥物?抗癲癇藥物的發(fā)展新型AEDS療效比傳統(tǒng)AEDS好？新型抗癲癇藥能改善患者的生活質(zhì)量嗎？花費如何？什么時候使用新型AEDS？癲癇臨床診治的過程The Process of Clinical Inference試驗證據(jù)Experimental Evidence專家意見Expert Opinion行動Action個人經(jīng)驗 Personal Experience在某些臨床領域缺乏試驗數(shù)據(jù)時專家意見是一個很好的補充Expert opinion considered a reasonable supplement when data on a topic is incomplete or lac

4、king 癲癇治療指導意見優(yōu)點：治療選擇的推薦建立在大量的隨機臨床試驗（RCTs) 結(jié)果的基礎上，符合循證醫(yī)學的原則，具有科學的嚴謹性，客觀性不足：滯后性試驗設計不能完全代表臨床實際情況癲癇治療的專家共識綜合癲癇領域的頂尖專家的意見，達成的對癲癇治療的選擇的共識形式：研討會，圓桌會議，問卷調(diào)查優(yōu)點：及時，貼近臨床實際缺點：有時會帶有專家的一些偏見，人數(shù)帶有一定的局限性如何克服缺點：盡量選擇不記名式的問卷調(diào)查，樣本盡量大（考慮地域性），問卷設計盡量客觀，對結(jié)果進行客觀的統(tǒng)計學分析Karceski S, Morrell M, Carpenter D. The Expert Consensus Gu

5、ideline Series: Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behav. 2001;2:A1-A50.癲癇治療指南ILAE 2006年USA AAN (American Academy of Neurology)& AES( American Epilepsy Society)Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I: Treatment of new onset epilepsy(May 2004)Efficacy and tolerability of the new antie

6、pileptic drugs II: Treatment of refractory epilepsy (May.2004)UKNICE( National Institute for Clinical Excellence) Newer drugs for epilepsy in adults; Mar . 2004 Newer drugs for epilepsy in children Mar . 2004 EUROPEANEUCARE( European Concerted Action and Research in Epilepsy) European White Paper on

7、 Epilepsy（Epilepsia, 44(Suppl.6):1,2003)主要指南的最新趨勢AAN&AES Guideline( Neurology 2004;62;1252-1260; Neurology 2004;62;1261-1273)研究人員專門小組成員包括神經(jīng)病學家、兒科神經(jīng)病學家、癲癇病學家以及在AEDs藥代動力學方面有經(jīng)驗的藥物學醫(yī)師如果成員曾經(jīng)是某AED制藥公司的顧問或從該制藥公司獲得研究資助或在制藥公司有經(jīng)濟利益（股票，所有權(quán)等），不能對這種AED進行評價每種AED資料由3個專門小組成員回顧，并將每篇文獻按證據(jù)分級標準進行分級，分級不一致時通過討論或多數(shù)人意見作決定A

8、AN對新型抗癲癇藥物用于新診斷癲癇的指南藥物單藥治療新診斷部分性 和混合性癲癇患者新診斷的失神患者加巴噴丁YesaNo拉莫三嗪Yesa Yesa托吡酯YesaNo替加賓NoNo奧卡西平Y(jié)esNo左乙拉西坦NoNo唑尼沙胺NoNoA 此適應證沒被美國 FDA批準AAN對新型抗癲癇藥物用于難治性癲癇的指南藥物添加治療成人部分性癲癇 單藥治療部分性癲癇 特發(fā)性全面性癲癇癥狀性全面性癲癇兒童部分性癲癇 加巴噴丁YesNoNoNoYes拉莫三嗪YesYesNoYesYes托吡酯YesYes aYes(only GTC)YesYes替加賓YesNoNoNoNo奧卡西平Y(jié)esYesNoNoYes左乙拉西坦Y

9、esNoNoNoNo唑尼沙胺YesNoNoNoNo主要指南的最新趨勢NICE (發(fā)表日期 : March 2004)主要趨勢（一）下列情況開始新藥治療不能從傳統(tǒng)抗癲癇治療中獲益由于以下情況不適合傳統(tǒng)抗癲癇藥治療屬于禁忌癥范圍與患者正在服用的藥物有相互作用（特別是避孕藥等）明顯能判斷該患者不能耐受傳統(tǒng)抗癲癇的治療患者處于準備生育期主要指南的最新趨勢NICE (Issue Date : March 2004)主要趨勢（二）盡量單藥治療第一次單藥治療失敗，換一種藥物仍然采取單藥治療（換藥過程應謹慎進行）在下列情況下才可考慮聯(lián)合治療先后應用兩種藥物單藥治療仍沒有達到發(fā)作消失權(quán)衡療效與安全性后，認為患者

10、所受到的利益大于帶給他的不利（例如副作用）主要指南的最新趨勢NICE主要趨勢（三）藥物治療應取得療效與安全性的最佳平衡Get the balance between effectiveness in reducing seizure frequency and tolerability of side effects癲癇治療的專家共識The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy，Epilepsy&Behavior 2,A1-A50(2001)來自于美國20個州51個癲癇專家（包括小兒科，神經(jīng)內(nèi)科）考慮的因素：根據(jù)地域，在

11、癲癇領域的地位和著作綜合考慮等采取郵寄問卷的形式問卷包含21個問題，808項治療選擇特發(fā)性全面性癲癇癥狀性部分性癲癇癥狀性全面性癲癇合并用藥特殊人群的治療（婦女，老年人）癲癇持續(xù)狀態(tài)valproatelamotriginetopiramatezonisamidephenytoinlevetiracetamcarbamazepineoxcarbazepinephenobarbitalethosuximideketogenic dietmethsuximideVNStiagabinegabapentinclonazepamfelbamateTreatment of ChoiceFirst Line

12、Second LineThird LineNo Consensus123456789三線二線一線 Karceski S, et al. Epilepsy Behav. 2001;2:A1-A50.特發(fā)性全面性癲癇全面性強直陣攣性發(fā)作特發(fā)性全面發(fā)作一線用藥肌陣攣 丙戊酸鈉 拉莫三嗪 Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).失神發(fā)作 丙戊酸鈉 乙琥胺

13、拉莫三嗪 癥狀性全面發(fā)作的一線用藥全面性強直陣攣發(fā)作 丙戊酸 拉莫三嗪 妥泰 失神發(fā)作 丙戊酸 拉莫三嗪 Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).聯(lián)合用藥一線：卡馬西平拉莫三嗪丙戊酸Levetiracetam妥泰 Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consens

14、us Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).聯(lián)合用藥一線：丙戊酸 卡馬西平 Levetiracetam 拉莫三嗪 奧卡西平 妥泰 苯妥英Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).聯(lián)合用藥一線： 拉莫三嗪 卡馬西平 Levetiracetam

15、妥泰 丙戊酸 苯妥英 新指南及專家共識的新趨勢總結(jié)新藥已經(jīng)有明顯的趨勢進入一線的治療選擇療效肯定，安全性好，臨床使用經(jīng)驗逐步完善第一，二甚至第三個藥都最好選擇單藥治療應根據(jù)病人具體的特點作出個性化的治療選擇取得藥物療效及安全性的最佳平衡，提高病人的生活質(zhì)量應是癲癇治療的最終目標新一代廣譜抗癲癇藥的療效和安全性得到臨床專家的廣泛認可，在美國等國家已作為一線藥物的治療選擇之一，更可作為某些特殊患者（兒童、生育婦女和老年患者等）的首選用藥 加巴噴丁Gabapentin 適應癥：12歲以上部分性癲癇患者的單藥或添加治療，尤其是老年患者。作為添加治療可以用于3歲以上的患者。原發(fā)性全面性癲癇禁用。 劑量：

16、起始劑量在3天內(nèi)加至900mg/d，維持劑量在9002400mg/d. 相互作用和副作用：與其他抗癲癇藥物沒有相互作用，不影響口服避孕藥物。最常見的副作用是嗜睡、疲乏、頭暈、體重和增加。 注意事項：與腎小球慮過率和肌酐清除率具有線性關系，所以腎功損害的患者注意調(diào)整劑量加巴噴丁Gabapentin拉莫三嗪Lamotigine適應癥：部分性和全面性癲癇患者，尤其是老年患者或伴抑郁障礙的患者。劑量：起始劑量在每周增加25mg，若和VPA連用只加12.5mg/w，至100mg/d。維持劑量在100400mg/d.和CBZ連用目標劑量在400mg/d,若和VPA連用則為200mg/d. 相互作用和副作用

17、：與其他抗癲癇藥物沒有相互作用。最常見的副作用是皮疹.另外有眩暈、胃腸癥狀、嗜睡、惡心、復試、等。疲乏、頭暈、體重和增加。 注意事項：一旦皮疹出現(xiàn)應該立即停藥拉莫三嗪Lamotigine左乙拉西坦Levetiracetam適應癥：藥物難治性癲癇的單藥或添加治療。23天內(nèi)起效。禁用于孕期和哺乳期。劑量：起始劑量在500mg Bid，可以加量至3000mg/d. 相互作用和副作用：與其他抗癲癇藥物沒有相互作用。最常見的副作用是嗜睡. 注意事項：腎功損害的患者注意調(diào)整劑量。在嚴重肝病或肌酐清除率25kg/m2*小結(jié)CBZ與OXC較易引發(fā)低鈉血癥，臨床需注意監(jiān)測血清鈉等電解質(zhì)水平，特別是老年患者女性癲

18、癎患者和肥胖的癲癎患者治療時需要考慮AEDs對體重和內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響VPA明顯增加患者體重，影響胰島素水平和雄激素水平，進一步可以引起PCO和PCOS，應謹慎應用于女性患者Pregnancy and Antiepileptic DrugsPregnancy and Antiepileptic Drugs A meta-analysis of pregnancy outcomes included 59 studiesOf more than 65,000 pregnancies in women with epilepsy(WWE)compared with more than 1.8 mil

19、lion without epilepsyMeadorK,ReynoldsMW,CreanS,etal.:Pregnancy outcomes in women with epilepsy: asystematic review and meta-analysis of Published pregnancy registries and cohorts.Epilepsy Res 2008,1:1-13. Congenital malformations were significantly more frequent in WWE(7.08%) than in those without e

20、pilepsy(2.28%)The highest incidence of malformations with polytherapy that included PHT,PB,or VPA(16.78%) a high rate was also seen with VPA monotherapy(10.73%)Malformations that were most significantly higher in WWE :hernia,ear/neck/face malformations,cleft lip,and spina bifidaThe American Academy

21、of Neurology and the American Epilepsy SocietyThe summary of this practice parameter is that avoidance of VPA exposure and poly therapy in the first trimester of pregnancy appears to be the most important factor. Medication changes at this point may not prevent malformations and might introduce new

22、risks.http:/Major congenital malformation risk by number of antiepilepticdrugs(AEDs),With 95% confidence intervals datafrom the UK Epilepsy and Pregnancy Register).The absolute risk of a major congenital abnormality for an infant exposed to valproate ranges from 6.2% to 17.4%,with the range quoted f

23、or lamotrigine being much tighter at between 2.3% and 3.2%Bone MetabolismDecreased bone mineral density with the use of CBZ,PHT,PB,PRM,VPA,gabapentin(GBP),OXC and ZNSNo worsening has been reported with LTG, LVT,orTPMBone mineral density testing is now recommended routinely for patients at higher ris

24、k for osteoporosis(nonambulatory,elderly,Caucasian)肝腎功能影響-傳統(tǒng)抗癲癎藥的藥代動力學特征生物利用度（）一級動力學蛋白結(jié)合率（）半衰期（h）血漿達峰濃度時間（h）活性代謝產(chǎn)物對肝酶的作用卡馬西平7585是658525-34 (初用藥)820(幾周后)48有誘導自身誘導氯硝西泮80是85206014有苯巴比妥8090是4550409016無誘導苯妥英鈉95否9012-223-9無誘導撲米酮80100是20-3010-122-4有間接誘導丙戊酸鈉70-100否90-958-151-4有抑制肝腎功能影響-新型抗癲癎藥的藥代動力學特征生物利用度（）

25、一級動力學蛋白結(jié)合率（）半衰期（h）血漿達峰濃度時間（h）活性代謝產(chǎn)物對肝酶的作用非氨脂80是3014-251-4有抑制加巴噴丁60否05-72-3無無拉莫三嗪98是5515-302-3無無左乙拉西坦100是10%6-80.6-1.3無無奧卡西平95是408-254.5-8有弱誘導替加賓90是964-130.5-1.5無無托吡脂80是1320-302-4無抑制氨己烯酸60是05-81-3無無唑尼沙胺50否5050-702-6無無AEDs對皮膚和毛發(fā)的影響脫發(fā)與多毛 CBZ，VPA-脫發(fā) PHT,PB-多毛無汗 TPM, 唑尼沙胺皮疹 多數(shù)輕微的 罕見重型藥疹藥疹的定義藥疹（drug erupt

26、ion） 亦稱藥物性皮炎（dermatitis medicamentosa），是藥物通過各種途徑進入人體后引起的皮膚、粘膜的炎癥反應。嚴重者尚可累及機體其他系統(tǒng)。藥物進入人體的途徑最常見的為口服，其次為注射，其他有灌注，皮膚粘膜外用藥等。 藥疹發(fā)生的影響因素個體因素 （1）不同個體對藥物反應的敏感性不同包括：遺傳因素、過敏體質(zhì)某些酶的缺陷、機體病理或生理狀態(tài)的影響等。（2）同一個個體在不同時期，對藥物的敏感性也不相同。藥物因素 臨床上常見的可引起藥疹的AEDs有：CBZ,PB,PHT,OXZ,LTG 不同抗癲癎藥物的皮疹發(fā)生率SANAD是英國一項多中心、開放、隨機對照研究。1721例部分性癲癎患者，分別給予卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、或托吡酯治療。結(jié)果顯示，拉莫三嗪組