生物材料學(xué)第七章藥物控釋系統(tǒng)及其載體材料課件

1、生物材料學(xué)第七章 藥物控釋系統(tǒng)及其載體材料藥物控釋系統(tǒng)及其載體材料緩控釋制劑釋藥原理緩控釋制劑設(shè)計的影響因素常用高分子材料在緩控釋領(lǐng)域中的應(yīng)用磁靶向在緩控釋領(lǐng)域中的應(yīng)用概述藥物劑型的發(fā)展歷史： 第一代：膏丹丸散劑型； 第二代：片劑、注射劑和膠囊劑等劑型； 新一代：緩控釋劑型、靶向劑型。作用：提高藥物療效、降低藥物毒副作用和減少藥源性疾病。血藥濃度高的時候（峰），可能產(chǎn)生副作用甚至中毒現(xiàn)象；血藥濃度低的時候（谷），可能由于低于治療濃度而不能產(chǎn)生療效。緩控釋制劑通過較持久的方式釋放藥物，使血藥濃度趨于平穩(wěn)，減少毒副反應(yīng)，較少用藥頻率，提高制劑的藥效和用藥安全度。每隔數(shù)小時服藥的血藥濃度示意圖（A區(qū)

2、域：適宜的治療濃度；B區(qū)域：可能發(fā)生中毒的區(qū)域）緩釋制劑（ Sustained-release preparations ）：是指用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達到長效作用的制劑，其中藥物釋放主要是一級反應(yīng)速度過程?？蒯屩苿–ontrolled-release preparations）：是指藥物能在預(yù)定的時間范圍內(nèi)自動以預(yù)定的速度釋放，使血藥濃度長時間恒定維持在有效濃度范圍內(nèi)的制劑?？蒯屩苿┲冈陬A(yù)定時間內(nèi)以零級或接近零級的速度釋放藥物。緩控釋制劑的特點:對半衰期短或需頻繁給藥的藥物，可以減少服藥次數(shù)，提高病人順應(yīng)性，使用方便。使血液濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用?？蓽p

3、少用藥的總劑量，因此可用最小劑量達到最大藥效。不是所有的藥物都適合制成緩控釋制劑，如劑量很大（大于1g）、半衰期很長（大于24h）、不能在小腸下端有效吸收的藥物等。緩控釋制劑的不足：在臨床應(yīng)用中對劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低，如果遇到某種特殊情況（如出現(xiàn)較大副反應(yīng)），往往不能立即停止治療。緩釋制劑往往是基于健康人群的平均動力學(xué)參數(shù)而設(shè)計，當(dāng)藥物在疾病狀態(tài)的體內(nèi)動力學(xué)特性有所改變時，不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案；制備緩、控釋制劑所涉及的設(shè)備和工藝費用較常規(guī)制劑昂貴。7-1 緩釋、控釋制劑釋藥原理緩、控釋制劑主要由骨架型和貯庫型兩種。藥物以分子或微晶、微粒的形式均勻分散在各種載體材料中，則形成骨架型緩、控釋制劑；

4、藥物被包裹在高分子聚合物膜內(nèi)，則形成貯庫型緩、控釋制劑。兩種類型的緩、控釋制劑所涉及的釋藥原理主要有溶出、擴散、溶蝕、滲透壓或離子交換作用。（一）溶出原理溶出速度慢的藥物顯示出緩釋的性質(zhì)。根據(jù)溶出速度公式，通過減少藥物的溶解度，增大藥物的粒徑，以降低藥物的溶出速度，達到長效作用。具體方法： 1.制成溶解度小的鹽或酯 2.與高分子化合物生成難溶性鹽 3.控制粒子大小以擴散為主的緩、控釋制劑，藥物首先溶解成溶液后再從制劑中擴散出來進入體液，其釋藥受擴散速率的控制。藥物的釋放以擴散為主的結(jié)構(gòu)有以下幾種： 1.水不溶性包衣膜 2.含水性孔道的包衣膜 3.骨架型的藥物擴散（二）擴散原理零級釋放不呈零級釋

5、放，符合Higuchi方程水不溶性高分子膜包衣的制劑：如乙基纖維素包衣的微囊或小丸制劑。釋放速度符合Ficks第一定律：dM/dt=ADKc/LA為面積；D為擴散系數(shù)；K為藥物在外膜與囊心之間的分配系數(shù)；L為包衣層厚度； c為膜內(nèi)外藥物的濃度差。部分水溶性高分子膜包衣的制劑：如乙基纖維素與甲基纖維素混合組成的膜材。釋放公式為：dM/dt=ADc/L。這類藥物制劑釋放接近零級過程。水不溶性骨架型制劑：通過骨架中許多彎彎曲曲的孔道擴散進行的。符合Higuchi方程：Q=DS(P/)(2A-SP)t1/2Q單位面積在t時間的釋放量；D擴散系數(shù)；P骨架中孔隙率；S藥物在釋放介質(zhì)中的溶解度；骨架中的彎曲

6、率；A單位體積骨架中的藥物含量。應(yīng)用擴散作用制備的膜控型緩控釋制劑一般均可獲得零級釋藥，缺點是這類制劑含藥量比較大。水不溶性包衣膜部分水溶性包衣膜水不溶性骨架制劑利用擴散原理達到緩、控釋作用的方法：1.包衣2.制成微囊3.制成不溶性骨架片劑4.增加粘度以減少擴散速度（延長藥物釋放時間）5.制成植入劑（藥效可達數(shù)月甚至數(shù)年）6.制成乳劑（主要針對水溶性藥物）釋藥系統(tǒng)決大多數(shù)取決于溶出或擴散過程，但某些骨架型制劑，骨架本身也處于溶蝕的過程，結(jié)果使藥物擴散的路徑長度改變，形成移動界面擴散系統(tǒng)。此類系統(tǒng)的優(yōu)點在于材料的生物溶蝕性能不會最后形成空骨架，缺點則是由于影響因素多，其釋藥動力學(xué)較難控制。（三）

7、溶蝕與擴散、溶出結(jié)合（四）滲透壓原理利用滲透壓原理制成的控釋制劑，能均勻恒速地釋放藥物，比骨架型緩釋制劑更為優(yōu)越。（水不溶性聚合物）（水溶性藥物和水溶性聚合物或其他輔料）（激光或高速機械鉆）只要膜內(nèi)藥物維持飽和溶液狀態(tài)，釋藥速率恒定，即以零級速率釋放藥物。胃腸液中的離子不會滲透入半透膜，故滲透泵型片劑的釋藥速率與pH值無關(guān)，在胃中與腸中的釋藥速率相等。此類系統(tǒng)的優(yōu)點在于其可傳遞體積較大，理論上，藥物的釋放與藥物的性質(zhì)無關(guān)，缺點是造價貴，另外對溶液狀態(tài)不穩(wěn)定的藥物不適用。由水不溶性交聯(lián)聚合物組成的樹酯，其聚合物鏈的重復(fù)單元上含有成鹽基團，藥物可結(jié)合于樹脂上。當(dāng)帶有適當(dāng)電荷的離子與離子交換基團接觸

8、時，通過交換將藥物游離釋放出來。樹脂+藥物 + X- 樹脂+X- + 藥物-樹脂- 藥物 + Y+ 樹脂- -Y+ + 藥物+ （五）離子交換作用1. 理化因素（1）劑量大小 一般0.51.0g單劑量是常規(guī)制劑和緩釋制劑的最大劑量。（2）pKa、解離度和水溶性（3）分配系數(shù) 藥物要有一定的油/水分配系數(shù)，代表穿越細胞膜的能力（4）穩(wěn)定性 如在胃中不穩(wěn)定，延長、推遲釋放7-2 緩控釋制劑設(shè)計的影響因素（1）生物半衰期 半衰期1h 或 半衰期24h 的藥物不適宜制成緩釋制劑。（2）吸收 緩釋制劑的釋藥速度必須比吸收速度慢。吸收半衰期要小于制劑在胃腸停留時間，否則，藥物還沒有釋放完，制劑已離開吸收部

9、位。本身吸收很低的藥物，不太適宜制成緩釋制劑。（3）代謝 在吸收前有代謝作用的藥物制成緩釋劑型，生物利用度都會降低。2. 生物因素緩釋、控釋制劑一般適用于半衰期短的藥物（t1/2為28h），半衰期小于1h或大于12h的藥物，一般不宜制成緩釋、控釋制劑。劑量很大、藥效很劇烈以及溶解吸收很差的藥物，劑量需要精密調(diào)節(jié)的藥物，一般也不宜制成緩釋或控釋制劑?？股仡愃幬?，由于其抗菌效果依賴于峰濃度，故一般不宜制成普通緩釋、控釋制劑。3. 藥物的選擇4. 設(shè)計要求（1）生物利用度(bioavailability)緩釋、控釋制劑的相對生物利用度一般應(yīng)在普通制劑80%120%的范圍內(nèi)。若藥物吸收部位主要在胃和

10、小腸，宜設(shè)計每12h服一次，若藥物在結(jié)腸也有吸收，則可考慮每24h服一次?？赏ㄟ^藥物在胃腸道中的吸收速度控制適宜的制劑釋放速度和選用合適的材料保證緩釋、控釋制劑有較好的生物利用度。（2）峰濃度與谷濃度之比緩釋、控釋制劑穩(wěn)態(tài)時峰濃度與谷濃度之比應(yīng)小于普通制劑，也可用波動百分數(shù)表示。根據(jù)此項要求，一般半衰期短、治療指數(shù)窄的藥物，可設(shè)計每12h服一次，而半衰期長的或治療指數(shù)寬的藥物則可24h服一次。若設(shè)計零級釋放劑型，如滲透泵，其峰谷濃度比顯著低于普通制劑，此類制劑血藥濃度平穩(wěn)。（3）緩控釋制劑的劑量計算一般根據(jù)普通制劑的用法和劑量進行經(jīng)驗式的計算；也可采用藥物動力學(xué)方法進行計算，但涉及因素很多，計

11、算結(jié)果僅供參考。(4) 緩釋、控釋制劑的輔料緩、控釋制劑中多以高分子化合物作為阻滯劑(retardants)控制藥物的釋放速度。其阻滯方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。骨架型阻滯材料有：溶蝕性骨架材料：常用的有動物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯等。親水性凝膠骨架材料：有甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、聚維酮、卡波姆、海藻酸鹽、脫乙酰殼聚糖等。不溶性骨架材料：有乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、無毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡膠等。不溶性高分子材料 如乙基纖維素腸溶性高分子，如纖維醋酸酯、丙烯酸樹脂L、S型、羥丙基甲纖維素酞酸酯和醋酸羥丙甲纖維素

12、琥珀酸酯等。包衣膜阻滯材料有：增稠劑：是一類水溶性高分子材料，主要用于液體藥劑。常用的有明膠、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等。(5) 緩釋、控釋制劑體內(nèi)、體外評價（一）體外釋放度試驗1.釋放度試驗方法根據(jù)中國藥典2005年板的規(guī)定進行緩釋、控釋制劑的體外藥物釋放度試驗。2.取樣點的設(shè)計釋藥全過程的時間不應(yīng)低于給藥的時間間隔，且累積釋放率要求達到90%以上。除另有規(guī)定外 ，從釋藥速率曲線圖中至少選出3個取樣點：1) t為開始0.51h(累積釋放率約30%)，用于考察藥物是否有突釋；2) t為中間時間點(累積釋放率約50%)，用于確定釋藥特性；3)最后的取樣時間點(累積釋放率約75%)，用于考

13、察釋藥量是否基本完全。（二）體內(nèi)生物利用度和生物等效性中國藥典規(guī)定緩釋、控釋制劑的生物利用度與生物等效性試驗應(yīng)在單次給藥與多次給藥兩種條件下進行。單次給藥（雙周期交叉）試驗?zāi)康脑谟诒容^受試者于空腹?fàn)顟B(tài)下服用緩釋、控釋藥物動力學(xué)特征。多次給藥是比較受試制劑與參比制劑多次連續(xù)用藥達穩(wěn)態(tài)時，藥物的吸收程度、穩(wěn)態(tài)血濃和波動情況。（三）體內(nèi)外相關(guān)性系指體內(nèi)吸收相的吸收曲線與體外釋放曲線之間對應(yīng)的各個時間點回歸，得到直線回歸的相關(guān)系數(shù)符合要求，即可認為具有相關(guān)性。體內(nèi)外相關(guān)性試驗反映緩、控釋制劑整個體外釋放曲線與整個血藥濃度-時間曲線之間的關(guān)系。只有當(dāng)體內(nèi)外具有相關(guān)性，才能通過體外釋放曲線預(yù)測體內(nèi)情況。體

14、內(nèi)外相關(guān)性歸納為3種：體外釋放于體內(nèi)吸收兩條曲線上對應(yīng)的各個時間點應(yīng)分別相關(guān)，這種相關(guān)簡稱點對點相關(guān)；應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)分析原理建立體外釋放的平均時間與體內(nèi)平均滯留時間之間的相關(guān)，由于能產(chǎn)生相似的平均滯留時間可有很多不同的體內(nèi)曲線，因此體內(nèi)平均滯留時間不能代表體內(nèi)完整的血藥濃度-時間曲線；將一個釋放時間點（t50%、t100%）與一個藥代動力學(xué)（如AUC、Cmax、tmax）之間單點相關(guān)，但它只說明部分相關(guān)。1.體內(nèi)-體外相關(guān)性的建立（1）體外累積釋放率-時間的釋放曲線（2）體內(nèi)吸收率-時間的吸收曲線2.體內(nèi)-體外相關(guān)性檢驗當(dāng)體外藥物釋放為體內(nèi)藥物吸收的限速因素時，可利用線性最小二乘法回歸原理，將同批

15、試樣體外釋放曲線和體內(nèi)吸收曲線上相對應(yīng)的各個時間點的釋放率和吸收率回歸，得直線方程。如果直線的相關(guān)系數(shù)大于臨界相關(guān)系數(shù)（P1mm,骨的宏觀結(jié)構(gòu)。骨具有復(fù)雜的分級結(jié)構(gòu)，圖所示為人類密質(zhì)骨的分級結(jié)構(gòu)。 牙牙齒的結(jié)構(gòu)在脊椎動物的其它主要生物礦物中（如牙齒），極少出現(xiàn)高的拉伸力，牙齒應(yīng)該具有硬的表面，用于咬食和咀嚼，它還應(yīng)該足夠耐用(強韌性)，以維持動物的生命。人類的牙齒是一個相當(dāng)基本的生物礦物，具有牙本質(zhì)以及琺瑯質(zhì)（牙釉質(zhì)）外殼。牙本質(zhì)與骨在各種成分上都類似，琺瑯質(zhì)含有更多的礦物。牙本質(zhì)類似骨。它的結(jié)構(gòu)比骨更均勻一致，但晶體更細，約2nm50nmx 25nm 。牙本質(zhì)充滿了細管，細管由高鈣化區(qū)包圍，

16、位于自由取向的晶體基體上，而晶體嵌在粘多糖和膠原中，膠原為片狀，其位向平行于牙本質(zhì)的表面。剖面觀察牙釉質(zhì)（Enamel） 是人體中最硬的組織，覆蓋在牙冠表面是由無數(shù)密集的釉柱和少量柱間質(zhì)組合而成。呈乳白色、略透明、質(zhì)堅硬，能耐受強大的嚼力。無機鹽約占96，其中主要成分是磷酸鈣、碳酸鈣等。無血管神經(jīng), 無自身修復(fù)能力. 牙釉質(zhì)的結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，釉質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)是釉柱。釉柱是細長的柱狀結(jié)構(gòu)，起始于牙本質(zhì)界面，呈放射狀貫穿釉質(zhì)全層，達到牙齒表面。行程并不完全是直線，近表面13較直，內(nèi)23彎曲。釉柱的橫斷面呈匙孔狀，分頭部和尾部，頭部表面是一弧形清晰的周界，稱為柱稍。相鄰釉柱頭尾相嵌。柱內(nèi)晶體長(HA的c

17、軸)160-1000nm，截面尺寸分別為4090nm和2030nm。在頭部晶體長軸平行于釉柱長軸，在尾部呈6570傾斜。有機基質(zhì)主要是釉蛋白和成釉蛋白。在柱鞘處有機物分布較多，主要是不溶性的釉蛋白，可溶性的成釉蛋白主要分布于晶體間隙。 牙本質(zhì)（Dentin）是構(gòu)成牙齒的主體部分，牙本質(zhì)鈣化程度和硬度比牙釉質(zhì)稍低，色淡黃，不透明。主要成分是羥磷灰石。有牙本質(zhì)細胞 , 有修復(fù)能力。牙本質(zhì)最內(nèi)層有一容納牙髓的腔，稱為髓腔(Pulp cavity)。 牙骨質(zhì)羥磷灰石, 與牙周膜連接 牙髓（Cementum）牙髓組織位于牙齒內(nèi)部的牙髓腔內(nèi)。牙髓腔的外形與牙體形態(tài)大致相似, 牙冠部髓腔較大，稱髓室。牙根部

18、髓腔較細小，稱根管，根尖 部有小孔，稱根尖孔。牙髓組織主要包含神經(jīng)、血管，淋 巴和結(jié)締組織。根尖孔牙髓腔牙本質(zhì)氟與生物礦化氟在生物礦化中的作用 降低牙釉質(zhì)的溶解性 改善牙的形態(tài)發(fā)育 增強釉質(zhì)晶體的防齲能力 促進牙釉質(zhì)再礦化 影響發(fā)育期釉質(zhì)晶體的礦化蛋殼蛋殼由方解石構(gòu)成，約占96-98的體積百分比，其余是有機的水合物物質(zhì)。但是殼材料的形貌是復(fù)雜的，從力學(xué)上講是不可思議的。Rehkugler測出蛋殼的剛度為10-20GPa，大約是石灰石的1/3.有機物質(zhì)擴展分布于整個殼材料。礦物的斷裂面沿殼的厚度方向變化。錐形的表面層的結(jié)構(gòu)像貝殼的棱柱層結(jié)構(gòu)。盡管方解石晶體的方向是高度有序的，但在蛋殼的主要厚度層

19、，斷裂表面似乎更無規(guī)律，看來有可能是斷裂平面通過有機材料的分布而得到增強。錐形的尖部連著一層膜，這層膜高度纖維化。蛋殼的結(jié)構(gòu)J. L. Arias, Marterials Characterization 50 (2003 ) 189生物體內(nèi)存在多種成礦離子(如Ca2+、PO43-等)，在特殊反應(yīng)介質(zhì)中，在細胞參與和基質(zhì)指導(dǎo)下，此類離子形成生物礦物并與基質(zhì)共組裝成具有特定高級結(jié)構(gòu)的硬組織的過程稱為生物礦化(biomineralization)。8-2 生物礦化機理生物礦化三大原則生物礦化發(fā)生于特定的亞單元隔室或微環(huán)境中，晶體只能在特定的功能位點上成核、長大；隔室尺度由細胞分泌的有機基質(zhì)的空間分

20、布決定，通常這些有機基質(zhì)作為礦物生長的模板。特定的生物礦物具有確定的晶粒尺寸和晶體學(xué)取向，這是由有機基質(zhì)的預(yù)構(gòu)造及其化學(xué)性質(zhì)決定。宏觀上的生長是通過大量生長單元的組裝堆砌而實現(xiàn)的。生物礦化有兩種形式，一種是正常的生物礦化，包括各種生物礦物的正常形成(如以羥基磷灰石為礦物組分的骨、牙和以碳酸鈣為礦物成分的蛋殼、珍珠層、耳石等等)；另一種是異常礦化，對人來講，稱為病理性礦化。兩種礦化的化學(xué)本質(zhì)很相似，其差別只在于前者是在一定部位進行，并按規(guī)定的組成、結(jié)構(gòu)和程度完成的，而后者是在不應(yīng)該形成礦物的部位礦化，即所謂異位礦化，如膽結(jié)石、尿結(jié)石等;或礦化進行的程度過高、過低，如牙石、齲齒等。從生物控制論的角

21、度看，正常礦化是受控過程，而病理性礦化是失控過程。人體為復(fù)雜的生物體系，其組成和存在狀態(tài)非常復(fù)雜，生物礦化過程常發(fā)生在特殊的隔室內(nèi)及有機基質(zhì)上，在細胞的參與下，基質(zhì)對礦化進行指導(dǎo)(具體表現(xiàn)在有機或生物大分子和無機離子在界面上的相互作用)，在分子水平上的對無機礦物晶體成核、生長、微組裝的精細調(diào)控過程。在生物礦化中礦物晶體的形成具體可以分為四個階段:生物礦化過程在礦物沉積前構(gòu)造一個有組織的反應(yīng)環(huán)境，該環(huán)境決定了無機物成核的位置。有機基質(zhì)的預(yù)組織是生物礦化的模板前提，預(yù)組織原則是指有機基質(zhì)與無機相在分子識別之前將識別無機物的環(huán)境，組織的愈好，則它們的識別效果愈佳，形成的無機相愈穩(wěn)定。該階段是生物礦化

22、進行的前提。1、有機基質(zhì)的預(yù)組織1894年，E. Fisher根據(jù)酶與底物作用的特點最早提出分子識別的概念及著名的鎖與鑰匙原理。分子識別可理解為底物與受體選擇性結(jié)合，并具有專一性功能的過程?；パa性和預(yù)組織是決定分子識別過程的兩個關(guān)鍵性因素，分子識別過程可引起體系電學(xué)、光學(xué)性質(zhì)及構(gòu)象的變化，也可引起化學(xué)性質(zhì)的變化，這些變化意味著化學(xué)信息的存儲、傳遞及處理。在己形成的有機基質(zhì)組裝體(底物)的控制下，無機物(受體)從溶液中在有機/無機界面成核。其中的分子識別表現(xiàn)為有機基質(zhì)分子在界面處通過晶格幾何特征、靜電勢相互作用、極性、立體化學(xué)互補、氫鍵相互作用、空間對稱性和形貌等方面影響和控制無機物的成核的部位

23、、結(jié)晶物質(zhì)的選擇、晶形、取向及形貌等。 2、界面分子識別無機相通過晶體生長進行組裝得到亞單元，同時形貌、大小、取向和結(jié)構(gòu)受有機基質(zhì)分子組裝體的控制。由于實際生物體內(nèi)的礦化過程中有機基質(zhì)是處于動態(tài)的，所以在時間和空間上也受有機基質(zhì)分子組裝體的調(diào)節(jié)。在許多生物體系中，分子構(gòu)造的第三個階段即通過化學(xué)矢量調(diào)節(jié)賦予了生物礦化物質(zhì)具有獨特的結(jié)構(gòu)和形態(tài)的基礎(chǔ)。3、生長調(diào)制在細胞參與下亞單元組裝成更高級的結(jié)構(gòu)。該階段是造成天然生物礦化材料與人工材料差別的主要原因，而且是復(fù)雜超精細結(jié)構(gòu)在細胞活動中進行最后的修飾的階段。4、細胞加工-外延生長硅的礦化 硅藻(diatom)是海洋生物界各類生物中SiO2含量最豐富的

24、生物之一 。植物中硅的乳突形態(tài) 賴氨酸四肽誘導(dǎo)合成的硅納米粒子Silaffin 1A 中賴氨酸殘基上連接的多胺衍生物結(jié)構(gòu) 硅藻的掃描電鏡圖 鐵蛋白Where nature finished producing its own species, man begins, using natural things and with the help of this nature, to create an infinity of species. Leonardo da Vinci思考題1、生物體中的碳酸鈣以那些形式存在？它的結(jié)構(gòu)特征是什么？2. 什么叫生物礦化。生物礦化分為幾個階段。3.以骨為例，

25、說明天然生物材料的分級結(jié)構(gòu)特征。生物材料學(xué)第九章 生物相容性生物相容性生物學(xué)環(huán)境單細胞過程材料在生物體內(nèi)的反應(yīng)宿主反應(yīng)生物相容性 生物材料相容性是指材料與人體之間相互作用后產(chǎn)生的各種復(fù)雜的生物、化學(xué)、物理等反應(yīng)的一種概念。例如，木刺刺入肉體會產(chǎn)生疼痛、紅腫、發(fā)炎，若木刺含有毒物則會引起機體中毒，含有致癌物則可產(chǎn)生癌變。因此，生物材料首先要解決的問題或者衡量其性能優(yōu)劣的問題就是相容性。長期以來，人們致力于這方面研究，一方面是用各種方法來改善材料的相容性，另一方面研究了材料(即異物)在與人體接觸中的各種生理、生化反應(yīng)，進行分類并闡明其作用機制。在人們了解上述反應(yīng)和機理后，為了保證材料在使用中，尤其

26、是在植入體后能安全使用，并對機體無損害，就必須制定各種醫(yī)用材料的測試方法、使用標(biāo)準(zhǔn)和相應(yīng)的法規(guī)。 1992年國際標(biāo)準(zhǔn)化組織(1SO)制定并發(fā)布了醫(yī)用裝置的生物學(xué)評價標(biāo)準(zhǔn)(1S0109931992)，現(xiàn)已被各國采用。我國醫(yī)療器械生物學(xué)評價標(biāo)準(zhǔn)GBT16886于1997采用了上述國際標(biāo)準(zhǔn)，從而保證了我國生物醫(yī)學(xué)材料和醫(yī)療器械使用時的安全性。 生物相容性主要包括： 對人體無毒，無刺激，無致畸、致敏、致突變或致癌作用； 生物相容性好，在體內(nèi)不被排斥，無炎癥，無慢性感染，種植體不致引起周圍組織產(chǎn)生局部或全身性反應(yīng)，最好能與骨形成化學(xué)結(jié)合，具有生物活性； 無溶血、凝血反應(yīng)等。 9-1 生物學(xué)環(huán)境生物學(xué)環(huán)境

27、指處于生物系統(tǒng)中的生物醫(yī)用材料周圍的情況和條件，包括與其接觸的體液、有機大分子、酶、自由基、細胞等多種因素。精確定義一種材料或儀器所作用的生物環(huán)境是很困難的：缺乏體內(nèi)環(huán)境及其局部變化的具體知識。這種局部變化發(fā)生在生命所必需的自動調(diào)節(jié)動態(tài)平衡中。人血的組成及成分-1人血的組成及成分-2生物學(xué)環(huán)境的四個級別生理環(huán)境：受化學(xué)（無機）和熱學(xué)條件控制。生物生理環(huán)境：生理學(xué)條件加上適當(dāng)?shù)募毎a(chǎn)物（如血清蛋白、酶等）。生物環(huán)境：生物生理條件加上適當(dāng)?shù)挠猩幕钴S的細胞。細胞周圍環(huán)境：生物環(huán)境的一種特殊情況，即直接鄰近有生命的活躍細胞周圍的條件。 體外實驗中通常僅進行生理環(huán)境或生物生理環(huán)境的測試。植入前預(yù)處理

28、植入物可能由于偶然的原因，或是由于某種工藝和處理的副作用而被污染。植入物在使用之前都必須做無菌處理：冷溶液法，干熱法，濕熱法（蒸汽法），氣體法，輻照法。9-2 單細胞過程材料與活組織的復(fù)雜相互作用的一個基本機理是單個細胞與材料表面發(fā)生相互作用的過程。了解這種單細胞與材料相互作用的過程是理解組織與人體對植入材料相互作用的基礎(chǔ)。單細胞過程通常涉及的作用尺度為100 um。細胞反應(yīng)：1.細胞增殖；2.合成功能分子如細胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)蛋白和酶；3.吞噬。細胞膜細胞膜包圍細胞器和細胞質(zhì)的通透屏障 ，由磷脂雙層和相關(guān)蛋白質(zhì)以及膽固醇和糖脂組成。細胞膜，又稱質(zhì)膜，它既使細胞維持穩(wěn)定代謝的胞內(nèi)環(huán)境，又能調(diào)節(jié)和選擇物質(zhì)進出細胞。細胞膜通過胞飲作用、吞噬作用或胞吐作用吸收、消化和外排細胞膜外、內(nèi)的物質(zhì)。在細胞識別、信號傳遞、纖維素合成和微纖絲的組裝等方面，發(fā)揮重要作用。細胞膜不同的部位對應(yīng)著不同的功能，如黏附、分泌液體輸送、機械黏附、與其他細胞和細胞外基質(zhì)的信號交流。細胞外基質(zhì)兩種形式存在