無菌分裝粉針工藝課件

1、第四章 注射劑一、水針劑二、大輸液三、粉針劑本章內容無菌分裝粉針劑內容一、粉針劑工藝流程及區(qū)域劃分二、粉針劑生產設備三、粉針劑生產車間工藝設計一、粉針劑工藝流程及區(qū)域劃分 粉針劑屬于無菌分裝注射劑，所需無菌分裝的藥品多數(shù)不耐熱，不能采用灌裝后滅菌，故生產過程必須是無菌操作。 粉針劑的生產工序包括：洗瓶及干燥滅菌、膠塞處理及滅菌、鋁蓋洗滌及滅菌、分裝軋蓋、包裝。 無菌分裝注射劑工藝流程示意圖及環(huán)境區(qū)域劃分見下圖。凍干原料分裝原料玻 璃 瓶 膠 塞擦洗消毒擦洗消毒 洗 瓶酸堿處理 配 料無菌過濾 檢 查干燥滅菌飲用水洗 凍 干 灌 裝 冷 卻 純 水 洗 加 塞 分 裝 硅 化注射用水干燥滅菌 軋

2、 蓋 目 檢 軋 蓋 滅 菌局部100級裝 箱 入 庫裝盒貼簽 封 蠟工藝過程簡述 （1）瓶塞的處理 玻璃瓶經過清洗或超聲波清洗、純水沖洗，最后一次用孔徑022m微孔濾膜濾過的注射用水沖洗。在4h內滅菌和干燥，使玻璃瓶達到潔凈、無菌、干燥、無熱原。 常見的干熱滅菌條件是電烘箱于180加熱1.5h；隧道式干熱滅菌器于320加熱5min以上。 膠塞用稀鹽酸煮洗、飲用水及純化水沖洗，最后用注射用水漂洗。洗凈的膠塞進行硅化，硅油應經180加熱1.5h去除熱原，處理后的膠塞在8h內滅菌。膠塞可采用純蒸汽滅菌，在121滅菌40min，并在120烘干。 滅菌后的瓶子和膠塞應在100級層流下存放或存放在專用容

3、器中。（2）粉劑的充填及蓋膠塞 采用容積定量或螺桿計量，通過裝粉機構定量地將粉劑分裝在玻璃瓶內，并在同一潔凈等級環(huán)境下將經過清洗、滅菌、干燥的潔凈膠塞蓋在瓶口上。此過程是在專用的分裝機上完成。（3）軋封鋁蓋 在玻璃瓶裝粉蓋膠塞后，將鋁蓋嚴密地包封在瓶口上，保證瓶內的密封，防止藥品受潮、變質。（4）半成品檢查 方式是目測，主要檢查玻璃瓶有無破損、裂紋，膠塞是否蓋好，鋁蓋是否包封完好，瓶內藥粉劑量是否準確，瓶內有無異物等。（5）封蠟 正常粉針劑生產沒有這個工序，天然橡膠塞密封性較差，加上受其他包裝材料如玻璃瓶質量的影響，在軋封鋁蓋目檢后增加一道在鋁蓋包邊處進行封蠟這一工序。二、無菌分裝粉針劑生產工

4、藝設備 粉針劑生產設備聯(lián)動線工藝流程圖 粉針劑用抗生素玻璃瓶（西林瓶） 目前由于制造方法不同有兩種類型：一是管制抗生素玻璃瓶；一是模制抗生素玻璃瓶。這兩種玻璃瓶都已列入國家標準。 （1）管制抗生素玻璃瓶 管制瓶用于盛裝一次性使用的粉針注射劑。 其規(guī)格有3、7、10、25m1。 規(guī)格尺寸見GB264190。 （2）模制抗生素瓶模制瓶是用于盛裝抗生素粉劑藥物的玻璃瓶。模制抗生素瓶按形狀分為A型、B型兩種。A型瓶自5100ml共10種規(guī)格。B型瓶自512ml共3種規(guī)格。規(guī)格尺寸見規(guī)格尺寸見GB264090。 （一）西林瓶洗瓶機 1毛刷洗瓶機 通過設備上設置的毛刷，去除瓶壁上的雜物，實現(xiàn)清洗目的 。主

5、要結構見右圖。 1.輸瓶轉盤；2.旋轉主盤； 3.刷瓶機構；4.翻瓶軌道； 5.機架；6.水氣系統(tǒng)； 7.機械傳動系統(tǒng)； 8.電氣控制系統(tǒng) 31 272. 超聲波洗瓶機 超聲波洗瓶就是瓶壁上的污物在空化的侵蝕、乳化、攪拌作用下，加之以適宜的溫度、時間及清洗用水的作用下被清除干凈，達到清洗的目的。 超聲波清洗具有效率高、質量好，特別能清洗盲孔狹縫中的污物，容易實現(xiàn)清洗過程自動化等優(yōu)點。 按適用清洗玻璃瓶規(guī)格分類，超聲波洗瓶機分為單一型和綜合型。 按清洗玻璃瓶傳動裝置傳送方式分類，超聲波洗瓶機又分為水平傳動型和行列式傳動型。 （1）水平傳動型超聲波洗瓶機 被清洗玻璃瓶在傳送過程中處在水平面內運動

6、。 其結構一般是由送瓶機構、清洗裝置、沖洗機構、出瓶機構、主傳動系統(tǒng)、水氣系統(tǒng)、床身及電氣控制系統(tǒng)等部分組成。CHXP 300超聲波洗瓶機1.送瓶機構；2.沖洗機構；3.出瓶機構；4.床身；5.主傳動系統(tǒng)；6.清洗裝置；7.電氣控制系統(tǒng)；8.水氣系統(tǒng)超聲波洗瓶機洗瓶工藝過程玻璃瓶瓶口向上通過網帶連續(xù)地送入水槽中。噴淋頭噴水充滿玻璃瓶，超聲波洗滌，瓶壁的污垢被清洗掉。通過輸瓶螺桿和提升裝置，小瓶被機械手夾持，機械手翻轉使瓶口向下，噴針插入瓶內并與瓶同步運動，噴出循環(huán)水、注射用水將瓶的內外壁沖洗干凈。 瓶上的殘留水再經潔凈壓縮空氣初步吹干。機械手再翻轉使瓶口向上，與出瓶機構接口時，瓶子被撥瓶盤撥送

7、至干燥滅菌。（2）行列式傳動型超聲波洗瓶 被清洗玻璃瓶在傳送過程中處在行列式傳動的垂直和水平平面內運動。 如下圖所示為行列式超聲波洗瓶機。（二）西林瓶烘干設備 滅菌干燥設備的用途主要是對洗凈后的玻璃瓶進行干燥和滅菌，使其達到干燥、無菌和無熱原。 滅菌干燥設備型式常用的有兩種，一種是柜式，另一種是隧道式。 （1）柜式電熱烘箱 柜式電熱烘箱一般應用在小量粉針劑生產的玻璃瓶滅菌干燥，也可用于鋁蓋或膠塞的滅菌干燥。 主要由不銹鋼板制成的保溫箱體、電加熱絲、托架（隔板）、風機、可調擋風板等組成。 箱體前后開門，并有測溫點、進風口和指示燈等 柜式電熱烘箱 1.電機； 2.風機； 3.保溫層； 4.風量調節(jié)

8、板； 5.托架； 6.進風口；7.擋風板；8.電熱絲；9.排風口； 10.排風調節(jié)板； 11.溫度計柜式電熱烘箱工作原理玻璃瓶放入底部有孔的方盤中。從烘箱后門送進烘箱，放置在托架上。通電啟動風機并升溫，當箱內溫度升至180 ，保持1.5h，即完成了玻璃瓶的滅菌干燥。停止加熱，風機繼續(xù)運轉對瓶進行冷卻，當箱內溫度降至比室溫高1520時，烘箱停止工作，打開潔凈室一側的前門，出瓶，轉入下道工序。 （2）隧道式滅菌干燥機 特點 A、從玻璃瓶輸入、預熱、加熱滅菌干燥、冷卻，至小瓶輸出是連續(xù)進行的，自動化程度高。 B、生產能力高，適合大中型制藥廠粉針劑的大批量生產。 有紅外線輻射加熱式和凈化熱空氣式兩種。

9、 熱空氣滅菌干燥機采用空氣凈化技術，用流動熱空氣對玻璃瓶進行干燥、滅菌和冷卻，機內設置有高效空氣過濾器可實現(xiàn)高潔凈度，加熱均勻，無低溫死角，符合GMP要求，整個過程均在密封狀態(tài)下進行，機內壓力高于外界空氣壓力使外界空氣不能侵入。（三）粉針分裝設備 粉劑分裝機是將無菌的粉劑藥品定量分裝在經過滅菌干燥的玻璃瓶內，并蓋緊膠塞密封。 粉劑分裝機按其結構型式可分為氣流分裝機和螺桿分裝機。1. 螺桿分裝機 原理：利用螺桿的間歇旋轉將藥物裝入瓶內達到定量分裝的目的。優(yōu)點：具有結構簡單，無需凈化壓縮空氣及真空系統(tǒng)等附屬設備，使用中不會產生漏粉、噴粉，調節(jié)裝量范圍大以及原料藥粉損耗小等優(yōu)點，但速度較慢。螺桿分裝

10、頭攪拌槳 粉斗 計量螺桿落粉頭 當計量螺桿轉動時，即可將粉劑通過落粉頭下部的開口定量地加到玻璃瓶中。 為使粉劑加料均勻，料斗內還有一攪拌槳，連續(xù)反向旋轉以疏松藥粉。圖4-56 螺桿分裝頭（a）裝置示意圖；（b）計量螺桿剖面l.傳動齒輪；2.單向離合器；3.支承座；4.攪拌葉；5.料斗；6.導料管；7.計量螺桿；8.送藥嘴裝量調節(jié)系統(tǒng) 由主動鏈輪通過從動鏈輪帶動裝量調節(jié)系統(tǒng)進行螺桿轉數(shù)的調節(jié)。 由從動鏈輪帶動偏心輪、連桿、扇形齒輪、單向離合器和傘齒輪使定量螺桿單向間歇旋轉。 分裝量的大小可由調節(jié)螺釘來改變偏心輪上的偏心距來達到。圖4-56 螺桿計量的控制與調節(jié)機構1. 調節(jié)螺絲；2. 偏心輪；3

11、. 曲柄；4. 扇形齒輪；5. 中間齒輪；6. 單向離合器；7. 螺桿軸；8. 離合器套；9. 制動滾珠；10. 彈簧；11. 離合器軸 2. 氣流分裝機 氣流分裝原理就是利用真空吸取定量容積粉劑，再通過凈化干燥壓縮空氣將粉劑吹入玻璃瓶中。 氣流分裝的特點是在粉腔中形成的粉末塊直徑幅度較大，裝填速度亦快，一般可達300400瓶/分鐘，裝量精度高，自動化程度高。 現(xiàn)以AFG 320A氣流分裝機做一介紹。 AFG系列氣流分裝機1.層流控制系;2.粉劑分裝系統(tǒng)； 3.壓縮空氣系統(tǒng)；4.電氣控制系統(tǒng)；5.撥瓶轉盤機構；6.蓋膠塞機構；7.真空系統(tǒng)；8.玻璃瓶輸送系統(tǒng)；9.床身及主傳動系統(tǒng)；10.吸粉器

12、 粉劑分裝系統(tǒng)主要由裝粉筒、攪粉斗、粉劑分裝頭、傳動裝置、升降機構等組成攪粉斗是將裝粉筒落下的藥粉保持疏松并壓進粉劑分裝頭的定量分裝孔中。 圖4-57 粉劑分裝系統(tǒng)示意圖1.裝粉筒；2.攪粉斗；3.粉劑分裝頭真空壓縮空氣壓縮空氣粉劑分裝頭是氣流分裝機實現(xiàn)定量分裝粉劑的主要構件。分裝盤有八等分分布單排（或兩排）直徑一定的光滑圓孔，即分裝孔?？字杏锌烧{節(jié)的粉劑吸附隔離塞，通過調節(jié)隔離塞就可調節(jié)粉劑裝量。分裝頭端部通過分配器使分裝孔分別與真空或壓縮空氣相通，實現(xiàn)分裝頭在間歇回轉中的吸粉和卸粉。粉劑分裝頭1.分裝頭；2.壓板；3.調塞嘴；4.真空管路；5.壓縮空氣管路；6.分配器；7.粉劑隔離塞；8.

13、分裝孔粉劑吸附隔離塞 有兩種型式，一是活塞柱，一是吸粉柱； 其頭部濾粉部分可用燒結金屬或細不銹鋼纖維壓制的隔離刷，外罩不銹鋼絲網，如圖所示。燒結金屬活塞柱燒結金屬吸粉柱隔離刷吸粉柱吸粉和出粉示意粉劑分裝時裝藥量的誤差與下列因素有關 a.分裝頭旋轉時的徑向跳動使分裝孔藥面不平; b.分裝頭后端面跳動使真空、壓縮空氣泄漏、串通; c.分裝頭外圓表面粗糙而粘附藥粉; d.分裝孔內表面粗糙而粘附藥粉; e.分裝孔分度不準使藥粉卸在瓶口外; f.分裝孔不圓使得裝粉時藥粉被吸走; g.分裝頭內腔八邊形與軸線不垂直造成氣體泄漏; h.粉劑隔離塞過于疏松或過密; i.壓縮空氣壓力不穩(wěn)使得流量過大或過小; g.

14、藥粉的粒徑、含水量、流動性造成裝量的變化。蓋膠塞機構 主要由供料漏斗、膠塞料斗、振蕩器、垂直滑道、喂膠塞器、壓膠塞頭及其傳動機構和升降機構組成。 喂塞器主要功用是將垂直滑道送過來的膠塞通過移位推桿進行真空定位，送到壓膠塞頭的爪扣中。 壓膠塞頭是壓膠塞機構實現(xiàn)蓋膠塞功能的重要部分。壓頭作用下將膠塞旋轉地擰按在已裝好藥粉的瓶口上。真空系統(tǒng) 真空有兩個系統(tǒng)，一個用于裝粉，一個用于蓋塞。 裝粉真空系統(tǒng)由水環(huán)真空泵、真空安全閥、真空調節(jié)閥、真空管路以及進水管、水電磁閥、過濾器、排水管組成，為吸粉提供真空。 蓋塞真空系統(tǒng)由真空泵、調節(jié)閥、濾氣器等組成，其作用是吸住膠塞定位和清除膠塞內腔上的污垢。 壓縮空氣

15、系統(tǒng) 該系統(tǒng)由油水分離器、調壓閥、無菌過濾器、緩沖器、電磁閥、節(jié)流閥及管路組成。 工作時，經過過濾、干燥的壓縮空氣再經無菌系統(tǒng)凈化，分成三路：一路用于卸粉，另兩路用于清理卸粉后的裝粉孔。局部凈化系統(tǒng) 保證局部100級潔凈度氣流分裝機局部凈化系統(tǒng)1.高效過濾器；2.風機；3.粗效過濾器 （四）軋蓋機 根據(jù)鋁蓋收邊成形的原理分為滾壓式和卡口式。 卡口式是利用分瓣的卡口模具將鋁蓋收口包封在瓶口上。滾壓式成形是利用旋轉的滾刀將鋁蓋滾壓在瓶口上。 掛蓋、軋蓋原理圖軋蓋裝置 軋蓋裝置的結構型式有三刀滾壓式和卡口式兩種。其中三刀滾壓式有瓶子不動和瓶子隨動兩種型式。 瓶子不動、三刀滾壓型 滾壓刀頭高速旋轉、軋

16、蓋裝置整體向下運動，壓住邊套，蓋住鋁蓋，露出鋁蓋邊沿待收邊的部分， 軋蓋裝置繼續(xù)下降，滾壓刀頭在沿壓邊套外壁下滑的同時，在高速旋轉離心力作用下向心收攏滾壓鋁蓋邊沿使其收口 。 三刀頭軋蓋裝置 1.壓緊彈簧； 2.導桿； 3.配重螺母； 4.止退螺釘； 5.刀頭限定位置； 6.刀頭； 7.螺塞； 8.直桿； 9.壓套 瓶子隨動、三刀滾壓型 軋蓋過程： 扣上鋁蓋小瓶在撥瓶盤帶動下進入到滾壓刀下， 壓邊套先壓住鋁蓋。 在轉動中，滾壓刀通過槽形凸輪下降并借助自轉在彈簧力作用下，將鋁蓋收邊軋封在小瓶口上。 卡口式軋蓋裝置 亦稱開合式軋蓋裝置 軋蓋過程是：扣上鋁蓋的小瓶由撥瓶盤送到軋蓋裝置下方間歇停止不動

17、時；卡口模、卡口套向下運動（此時卡口模瓣呈張開狀態(tài)），卡口模先到達收口位置，卡口套繼續(xù)向下，收攏卡口模瓣使其閉合，就將鋁蓋收邊軋封在小瓶口上。5. 貼簽機TQ 400型高速貼簽機 由玻璃瓶輸送系統(tǒng)、供簽系統(tǒng)、涂膠機構、打字機構、貼簽機構、主傳動系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、床身和電氣控制系統(tǒng)等組成。 整機功能可實現(xiàn)無瓶不吸簽、供簽，無簽不打字、 不涂膠液。 工作過程中可預置兩種速度下運行，高速用于貼簽，低速用于調整。TQ 400型高速貼簽機 1.小瓶輸送系統(tǒng)；2.涂膠機構；3.貼簽機構；4.打字機構；5.供簽機構；6.電氣控制系統(tǒng)；7.真空系統(tǒng)；8.主傳動系統(tǒng) 貼簽過程 機器運轉過程中，簽盒中排列整齊的標簽

18、通過供簽系統(tǒng)中的吸簽頭利用真空吸出；經過傳簽輥傳入打字機構打印批次號和生產日期或有效期字樣；再傳給貼簽機構中的貼簽輥，此時標簽背面被涂上一層由涂膠機構中的涂膠頭送來的膠液；標簽由貼簽輥帶到與玻璃瓶接觸后，由于玻璃瓶的滾動，標簽粘貼在瓶身上，再經過撫平按牢，完成貼簽過程。玻璃瓶輸送系統(tǒng)主要由輸瓶鏈、瓶導軌、螺旋送瓶桿、撥瓶盤等組成。供簽系統(tǒng)由簽盒、吸簽機構、傳簽輥等組成。 貼簽機構的貼簽輥上有爪勾和真空吸孔以固定和傳遞標簽。 真空系統(tǒng)由真空泵、管路、電磁換向閥組成，為供簽系統(tǒng)、打字機構、貼簽機構固定標簽提供吸附真空。 ELN2011型貼簽機 主要適用7ml抗生素玻璃瓶。傳簽形式在結構上設置了一個

19、轉動圓盤機構，上面安裝4個型式和動作一樣的擺動傳簽頭，代替供簽系統(tǒng)中的吸簽機構和傳簽輥、打字輥、涂膠頭 。傳簽過程是：傳簽頭先在涂膠輥上粘上膠，隨著圓盤轉到簽盒部位粘上簽，當轉到打字工位，印字輥就將標記印在標簽上，再轉下去到與貼簽輥相接，貼簽輥通過爪勾和真空吸附將標簽接過送至與瓶接觸，把標簽貼在瓶上。標簽從簽盒中粘出到傳給貼簽輥，標簽始終粘在傳簽頭上，省去了從吸簽頭把標簽傳給傳簽輥，傳簽輥再傳給打字輥這兩個交接環(huán)節(jié)，減少了傳簽失誤率。 ELN2011型貼簽機 1.玻璃瓶輸送裝置；2.擋瓶機構；3.送瓶螺桿；4.V形夾傳動鏈；5.貼簽輥；6.涂膠機構；7.簽盒；8.床身；9.操縱箱；10.電氣控

20、制柜；11.轉動圓盤機構；12.打印機構；13.主傳動系統(tǒng)三、無菌分裝粉針劑車間工藝設計 1粉針劑車間設計一般性要點 (1)粉針劑的生產工序、潔凈區(qū)域劃分。 (2)進出粉針劑車間人、物流如下圖所示。 2粉針劑車間設計舉例 原料西林瓶 膠塞消毒洗 瓶分 裝干燥滅菌 軋蓋貼簽鋁蓋膠塞存放衣標簽澆蝶人流物流凍干制劑 1.定義 用冷凍干燥法制得的注射用無菌粉末稱為凍干制劑。 凡是在常溫下不穩(wěn)定的藥物（如干擾素、輔酶A及血液制品等）均需制成凍干制劑。 注射劑可滅菌的注射劑：大輸液、水針劑不可滅菌的注射劑：無菌分裝粉針、凍干制劑 一、概 述2.特點 確保產品質量。低溫、真空干燥下；水分低；真空或充氮后密封

21、；可長期保存 。 藥品復溶性好。產品質地疏松 ，加水后迅速溶解并恢復藥液原有的特性。 產品劑量準確，外觀優(yōu)良。 容易實現(xiàn)無菌操作。改善生產環(huán)境、避免有害粉塵。 不足之處：溶劑不能隨意選擇，技術比較復雜；需特殊生產設備、成本較高、產量低 。 凍干原料玻 璃 瓶 膠 塞擦洗消毒 洗 瓶酸堿處理 配 料無菌過濾干燥滅菌飲用水洗凍干壓塞灌裝加塞 冷 卻 純 水 洗注射用水干燥滅菌 目 檢 軋 蓋 滅 菌局部100級貼簽包裝 鋁 蓋100000級10000級 冷 卻無菌過濾灌裝加塞凍干壓塞二 生產工藝及環(huán)境區(qū)域劃分三、凍干工藝 1. 凍干流程 冷凍干燥是將溶液在低溫下預先凍結成固體，然后在低壓條件下，從

22、凍結狀態(tài)直接升華除去水分的一種干燥方法。藥物溶液低溫凍結升華干燥真空系統(tǒng)冷凍機組其流程如下。 2. 冷凍干燥原理 原理用水的三相圖說明：A、降溫、冷凍B、抽真空、升華 低共熔點是在水溶液冷卻過程中，溶劑和溶質同時析出結晶混合物時的溫度。 測定低共熔點的方法有熱分析法和電阻法。 EFG圖4-9 水的三相平衡圖 3. 凍干機 冷凍干燥機由凍干箱、冷凝器、冷凍系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、冷熱交換系統(tǒng)組成，如圖所示。 冷凍干燥機系統(tǒng)圖1. 干燥箱；2. 冷熱擱板；3. 真空測頭；4. 分流閥；5. 大蝶閥；6. 凝結器；7. 小蝶閥；8. 真空餾頭；9. 鼓風機；10. 羅茨真空泵11. 旋片式真空泵；12. 油

23、路管；13. 油水冷卻管；14. 制冷低壓管路；15. 油泵；16. 冷凍機；17. 油分離器18. 熱交換器；19. 制冷高壓管路；20. 水冷凝器；21.干燥過濾器凍干機 凍干箱冷凝器冷凍系統(tǒng)真空系統(tǒng)冷熱交換凍干箱 制品的凍干場所、擱板內通導熱液、箱內有西林瓶壓塞機構。冷凝器 作用是將來自凍干箱中制品所升華的水汽進行冷凝。冷凍系統(tǒng) 作用是為冷凝器及凍干箱提供冷源。 在冷凝器內，采用直接蒸發(fā)式；在凍干箱內采用間接供冷。真空系統(tǒng) 作用是使凍結的冰升華。冷熱交換系統(tǒng) 作用是將循環(huán)于擱板中的導熱液進行降溫或升溫。 凍干機操作參數(shù) 凍結溫度： 物質的低共熔點以下1020。水分捕集溫度： 操作壓力的飽和溫度以下。操作壓力： 凍結物質溫度的飽和蒸汽壓以下。加熱溫度： 被干燥物的允許溫度。4. 冷凍干燥工藝過程 包括預凍和干燥二個階段，其中干燥又可分為第一階段干燥和第二階段干燥。 （1）預凍 預凍是在常壓下使制品凍結，達到升華干燥的狀態(tài)