兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進(jìn)展

1、兒童青少年惡性淋巴瘤治療進(jìn)展主要內(nèi)容：1、兒童青少年惡性淋巴瘤病理組織 類型特點(diǎn)與成人區(qū)別。2、治療特點(diǎn)與成人區(qū)別。3、療效與生存率與成人區(qū)別。4、目前國(guó)外治療進(jìn)展。5、我國(guó)治療現(xiàn)狀。兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進(jìn)展兒童青少年惡性淋巴瘤 發(fā)生率位于兒童、青少年惡性腫瘤的第三位，僅次于白血病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。 霍奇金氏?。℉odgkins Disease HD）占1/3，非霍奇金氏淋巴瘤(Non Hodgkins Lymphoma NHL)占2/3。 兒童淋巴瘤在組織學(xué)、臨床表現(xiàn)、治療和預(yù)后均與成人淋巴瘤有一定程度上的不同。兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進(jìn)展兒童青少年惡性淋巴瘤一、霍奇金氏病

2、（Hodgkins Disease, HD）1、 HD發(fā)生率隨著年齡增長(zhǎng)逐漸增高， 大多數(shù)發(fā)生在11歲以上，5歲以下罕見。 10歲以前， 男：女= 3：1， 青少年期：男：女= 1：1。 已充分發(fā)育的青少年HD，診斷及治療與 成人相似，兒童HD的治療則有其獨(dú)特 性。兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進(jìn)展兒童青少年惡性淋巴瘤2、臨床表現(xiàn) 淋巴結(jié)腫大多發(fā)生在膈肌以上，如頭頸、縱隔、腋淋巴結(jié)。大約90%的兒童表現(xiàn)為無(wú)痛性頸淋巴結(jié)腫大。 60%的兒童有前縱隔、氣管旁和肺門淋巴結(jié)腫大?？v隔包塊的寬度與胸腔最大橫徑的比 0.33 ：1時(shí)，應(yīng)考慮巨大縱隔，此是不良預(yù)后的指征。兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進(jìn)展兒

3、童青少年惡性淋巴瘤 孤立的隔下HD 罕見。大約1/3 的患兒有B癥狀（體重減輕、盜汗、發(fā)熱）。 Ann Arbor 分期適合各年齡組的HD。 2、病理分型：淋巴細(xì)胞為主型、混合細(xì)胞型、 結(jié)節(jié)硬化型和淋巴細(xì)胞削減型。 淋巴細(xì)胞為主型與、期HD密切相關(guān)。 淋巴細(xì)胞消減型在兒童罕見。 兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進(jìn)展兒童青少年惡性淋巴瘤3、 治療(1):治愈率： 各期HD治愈率大約90%（國(guó)外）. 我院統(tǒng)計(jì)：3年、5年、10年、15年總生存率 分別為： 91.8%, 88.2%, 83.6%，71.2%(2):遠(yuǎn)期并發(fā)癥：放療：對(duì)兒童，特別是青春前期的病人，可影響生長(zhǎng)發(fā)育。40GY擴(kuò)野放療在兒童、

4、期HD可獲得85-90%的10年生存，但對(duì)肌肉骨骼的生長(zhǎng)有嚴(yán)重的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，如：內(nèi)鎖骨狹窄、照射野內(nèi)肌肉發(fā)育障礙、坐高縮短等，甲狀腺功能下降、第二腫瘤，不育癥。 兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進(jìn)展兒童青少年惡性淋巴瘤化療：MOPP方案：甲基芐肼和氮芥可致不育、第二 腫瘤.ABVD方案：阿霉素的心臟毒性、平陽(yáng)霉素的 肺毒性。如何在保證療效基礎(chǔ)上減少毒性？不少研究者作了大量研究，摸索最佳方案，即：減少或不用烷化劑，減少或不用阿霉素， 減少放療的劑量和照射野。兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進(jìn)展兒童青少年惡性淋巴瘤 美國(guó)Stanford大學(xué)首先對(duì)兒童HD進(jìn)行MOPP+低劑量侵犯野的放療。 6療程MO

5、PP化療，根據(jù)年齡調(diào)整放療劑量15-25GY，10年生存率89%. 較少肌肉骨骼的副作用，但存在并發(fā)第二腫瘤（白血?。┘安挥Y的遠(yuǎn)期副作用.兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進(jìn)展兒童青少年惡性淋巴瘤 Stanford大學(xué)對(duì)兒童HD（-期）3療程MOPP + 侵犯野15-25Gy放療3療程ABVD 5年生存率100%（-期）, 69%（期） 生長(zhǎng)發(fā)育正常，無(wú)繼發(fā)白血病，1例病人放射野發(fā)生實(shí)體瘤。1/3病人暫時(shí)精子減少。1/3病人有無(wú)癥狀的肺功能改變。兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進(jìn)展兒童青少年惡性淋巴瘤ABVD能否取代MOPP？ 美國(guó)、加拿大、澳大利亞等國(guó)家參加的兒童腫瘤協(xié)作組，對(duì)111例-期的兒童

6、青少年HD進(jìn)行期臨床試驗(yàn)。分兩組：A組（57例）：6療程MOPP+6療程ABVD交替B組（54例): 6療程ABVD+低劑量擴(kuò)野放療（21Gy）結(jié)果：4年總生存率87%，總EFS 82%A組：4年生存率84%，EFS 77% B組：4年生存率90%，EFS 87% 兩組統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)意義。兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進(jìn)展兒童青少年惡性淋巴瘤對(duì)早期（/）病人是否可以減少化療療程和放療劑量？ 法國(guó)兒童腫瘤協(xié)會(huì)1982-1988年全國(guó)性臨床研究：132例早期HDA/A,分兩組：A組: ABVD 2療程+ MOPP 2療程+ 侵犯野20 Gy B組: ABVD 4個(gè)療程 + 侵犯野20 Gy放療結(jié)果: A

7、組: 5年無(wú)事件生存（EFS ）90%。 B組: 5年無(wú)事件生存（EFS ）87%。 兩組生存期無(wú)差別. 兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進(jìn)展法國(guó)兒童腫瘤協(xié)會(huì)1990-1996年對(duì)202例18歲以下早期HD（A-B） VBVP4（） 171例腫瘤縮小70% 20Gy放療27例腫瘤縮小70% OPPA2 （VCR、ADR、PCZ、 Prednison）10例腫瘤縮小70% 9例腫瘤縮小70% 20Gy放療 OPPA1 3例腫瘤縮小70% 6例腫瘤縮小70% 20Gy放療 40Gy放療 兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進(jìn)展兒童青少年惡性淋巴瘤5年總生存率97.52.1% 無(wú)事件生存(EFS)91.1%

8、1.8. 隨訪5年，202例病人繼發(fā)白血病 發(fā)生率為0.9% 本文認(rèn)為應(yīng)用VBVP方案隨后低劑量的 放療可治愈大多數(shù)兒童早期HD。J Clin Oncol，2000，（18）：1500兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進(jìn)展兒童青少年惡性淋巴瘤復(fù)發(fā)或難治HD：ABVD治療后復(fù)發(fā) - MOPP方案。ABVD或MOPP無(wú)效、難治或多次復(fù)發(fā)的HD：1、挽救性方案VIP（IFO+VP16+DDP） CR 38%, CR+PR 67%（Bone Marrow Transplant.1998.21(10):969)2、造血干細(xì)胞移植支持下的超大劑量 化療兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進(jìn)展兒童青少年惡性淋巴瘤小

9、結(jié)1. 兒童青少年HD采用標(biāo)準(zhǔn)治療可獲得70-90% 治愈率.2. 盡可能減少治療所致的遠(yuǎn)期副作用.3. ABVD方案6療程+殘留病灶20-35Gy放療是目 前標(biāo)準(zhǔn)治療方案.4. 早期病人是否可采用4療程ABVD+殘留病灶 20Gy放療？值得進(jìn)一步探討。 兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進(jìn)展兒童青少年惡性淋巴瘤二、非霍奇金氏淋巴瘤 （Non-Hodgkins lymphoma，NHL） 按國(guó)際非霍奇金氏淋巴瘤工作分類， 兒童NHL主要分為三種病理類型：1、 小無(wú)裂細(xì)胞性淋巴瘤（40%）2、 彌漫性大細(xì)胞性淋巴瘤（30%） 3、 淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤（30%） 病理分型屬于惡性程度高，進(jìn)展快的淋巴瘤

10、兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進(jìn)展兒童青少年惡性淋巴瘤1、病理類型對(duì)兒童青少年NHL非常重要。 直接影響治療方案的選擇。 直接影響治療期限的選擇。 直接影響治愈率。2、臨床分期也同樣重要。 直接影響治療方案的強(qiáng)度選擇。兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進(jìn)展兒童淋巴瘤 St Jude 分期 分期 腫 瘤 侵 犯 范 圍 期 淋巴結(jié)外單一腫瘤或病變只累及一個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域, 無(wú)縱 隔或腹部病變期 淋巴結(jié)外單一腫瘤伴區(qū)域淋巴結(jié)侵犯，病變累及膈 肌同側(cè)兩個(gè)或以上淋巴結(jié)區(qū)域，膈肌同側(cè)兩個(gè)單一 的結(jié)外腫瘤，伴有或不伴有區(qū)域淋巴結(jié)侵犯 原發(fā)于胃腸道（通常在回盲部）伴有或不伴有腸系 膜淋巴結(jié)侵犯 期 膈肌雙側(cè)各有一處

11、結(jié)外侵犯，膈肌上下兩個(gè)或以 上淋巴結(jié)侵犯原發(fā)瘤位于胸腔內(nèi)（縱隔、胸膜、胸 腺）， 廣泛的原發(fā)腹內(nèi)病變所有位于脊髓旁或硬膜旁病變期 上述的任何病變伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)或骨髓侵犯 兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進(jìn)展兒童青少年惡性淋巴瘤（一） 彌漫性小無(wú)裂細(xì)胞性淋巴瘤1、發(fā)生率： 占兒童青少年NHL的40%，成人NHL的10%以下。2、臨床特點(diǎn)： 侵犯下頜骨和其它面頜骨；廣泛腹內(nèi)侵犯、 常見回盲部遠(yuǎn)端、腸系膜、腹膜后、腎臟、 卵巢和腹膜表面、常伴惡性腹水；骨髓和 中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯。進(jìn)展快，死亡率高。兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進(jìn)展彌漫性小無(wú)裂細(xì)胞性淋巴瘤3、 組織學(xué)特點(diǎn)： 細(xì)胞圓形、卵圓形核，多核，胞

12、漿嗜堿含有脂肪，中間穿插散在充滿細(xì)胞碎片的巨嗜細(xì)胞，呈現(xiàn)“星空狀”。 骨髓侵犯：L3-ALL（FAB分型） 免疫表型（B細(xì)胞） CD19+，CD20+，CD22+，SmIg+ 染色體 通常為 t（8；14）異位。兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進(jìn)展彌漫性小無(wú)裂細(xì)胞性淋巴瘤治療原則：1、短期、高強(qiáng)度化療2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防。兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進(jìn)展彌漫性小無(wú)裂細(xì)胞性淋巴瘤4、治療：BFM-B方案和美國(guó)NCI方案可獲得 70-80%的治愈率。方案： 包括大劑量CTX（2）、 大劑量MTX（3-5 g/m2）、 大劑量Ara-C（2 g/m2 q12h2天） VCR、VP16、ADR等藥物。

13、 中樞預(yù)防鞘內(nèi)注射。 高劑量、短療程。 對(duì)早期病人（/期）可減少劑量強(qiáng)度。兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進(jìn)展彌漫性小無(wú)裂細(xì)胞性淋巴瘤國(guó)外治療經(jīng)驗(yàn)：美國(guó)國(guó)立癌癥研究所等6個(gè)研究中心于1989-1993年對(duì)20例成人，21例兒童小無(wú)裂NHL進(jìn)行短期高強(qiáng)度化療，獲得很好的療效，2年EFS 92%。/ 2年EFS 97%， 2年EFS 80%。兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進(jìn)展表1 美國(guó)NCI小無(wú)裂NHL治療方案 藥 物 劑量及用法 CODOX-M CTX 800mg/m2 iv d1 CTX 200mg/m2 iv d2-d52 iv d1,d8,d15 DNR 40mg/m2 iv d12 iv

14、24h， 36h CF解救， d10 MTX 12mg IT d15 Ara-C 70mg IT d1,d3 兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進(jìn)展表1 美國(guó)NCI小無(wú)裂NHL治療方案續(xù)前：2(Mesna解毒) iv d1-5 VP16 60mg/m2 iv d1-5 Ara-C 2g/m2 iv q12h d1-2 MTX 12mg IT d5 摘自：. J J Clin Oncol, 1996; 14(3): 925-934兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進(jìn)展美國(guó)NCI小無(wú)裂NHL治療方案1、低危病人僅用CODOX-M 3個(gè)療程。 低危指：?jiǎn)蝹€(gè)腹部外包塊或腹部包 塊已完全切除和正常的LDH 水平

15、。2、高危病人：CODOX-M 2個(gè)療程， IVAC 2個(gè)療程 交替應(yīng)用，共4個(gè)療程 高危指： 除低危病人外。兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進(jìn)展德國(guó)小無(wú)裂NHL治療方案德國(guó) 多中心協(xié)作組（BFM）B方案： 152例兒童青少年小無(wú)裂細(xì)胞-NHL采用短期高強(qiáng)度方案（CTX、IFO、VCR、ADR、HD-MTX、Ara-C、VP16、Dex、Pred、鞘內(nèi)注射）。根據(jù)臨床分期采用不同治療強(qiáng)度和療程。早期病人3個(gè)療程，晚期病人6個(gè)療程。5年總EFS 79%。兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進(jìn)展 BFM-B方案 藥物 劑量 日 期前期V prednison PO/IV 30mg/m2 d1-5 CTX I

16、V 1h 200mg/m2 d1-5 MTX(12mg)+Ara-C(30mg)+Prednisolone(10mg)(鞘注)d1療程A Dex PO/IV 10mg/m2 d1-5 IFO 1h IV 800mg/m2 d1-5 MTX 24h IV# 500mg/m2 d1 Ara-C 1h IV 150mg/m2 q12h d4，d5 VP16 1h IV 100mg/m2 d4，d5 MTX(12mg)+Ara-C(30mg)+Prednisolone(10mg)(鞘注)d1兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進(jìn)展 BFM-B方案療程B Dex PO/IV 10mg/m2 d1-5 CTX

17、1h IV 200mg/m2 d1-5 MTX 24h IV 500mg/m2 d1 ADR 1h IV 25mg/m2 d4，d5 MTX(12mg)+Ara-C(30mg)+Prednisolone(10mg)(鞘注)d1療程AA Dex PO/IV 10mg/m2 d1-5 IFO 1h IV 800mg/m2 d1-52(最大2mg) d1 MTX 24h IV* 5g/m2 d1 Ara-C 1h IV 150mg/m2 q12h d4，d5 VP16 1h IV 100mg/m2 d4，d5 MTX+Ara-C+Prednisolone(鞘注)d1,d5兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治

18、療進(jìn)展 BFM-B方案療程2最大2mg d1 MTX 24h IV 5g/m2 d1 Dex PO/IV 10mg/m2 d1-5 CTX 1h IV 200mg/m2 d1-5 ADR 1h IV 25mg/m2 d4，d5 MTX + Ara-C+ Prednisolone(鞘注)d1,d5療程CC Dex PO/IV 20mg/m2 d1-5 VDS IV 3mg/m2(最大5mg) d1 Ara-C IV 3h 2g/m2 q12h d1，d2 VP16 IV 1h 150mg/m2 d3，d4，d5 MTX(12mg)+Ara-C(30mg)+Prednisolone(10mg)(鞘

19、注)d5兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進(jìn)展彌漫性小無(wú)裂細(xì)胞性淋巴瘤小 結(jié)彌漫性小無(wú)裂細(xì)胞性淋巴瘤的治療：1、短期、高強(qiáng)度化療。 化療藥物包括大劑量CTX、大劑量 Ara-C、大劑量MTX。2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防。鞘內(nèi)注射MTX、 Ara-C。3、積極治療能獲得70%以上的治愈率。兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進(jìn)展淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤的治療（二）淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤發(fā)生率：占兒童青少年NHL的40%臨床特點(diǎn)：好發(fā)男性青少年。巨大縱隔腫塊、淺表淋巴結(jié)侵犯、骨髓侵犯和中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯。進(jìn)展快、死亡率高。兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進(jìn)展淋巴母性淋巴瘤的治療形態(tài)學(xué)和免疫表型：與急性淋巴細(xì)胞白血病相重疊。治療

20、： 與急淋相似的治療方案。包括：誘導(dǎo)緩解、鞏固治療、中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防、再誘導(dǎo)治療和維持治療和強(qiáng)化治療。治療時(shí)間共2-3年。注：骨髓幼稚細(xì)胞25%，應(yīng)根據(jù)病人外周血白細(xì)胞 數(shù)量，采用高危或中危急淋的治療方案兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進(jìn)展淋巴母性淋巴瘤的治療國(guó)外治療經(jīng)驗(yàn)： 德國(guó) 多中心協(xié)作組（BFM）于1990-1995年對(duì)105例兒童青少年T淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤的病人采用急淋白血病的強(qiáng)烈方案。中位隨訪年，估計(jì)5年 EFS 90%。兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進(jìn)展BFM-90淋巴母治療方案藥物 劑量 應(yīng)用時(shí)間(天)誘導(dǎo)期Pred (PO) 60mg/m2 1-282(最大2mg) 8,15,2

21、2,29DRN(IV) 30mg/m2 8,15,22,29L-ASP（IV） 10000IU/m2 19,22,25,28, 31,34,37,40兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進(jìn)展 BFM 90淋巴母治療方案誘導(dǎo)期CTX (IV) 1000mg/m2 43,71Ara-C (IV) 75mg/m2 45-48,52-55, 59-62,66-69 6-MP (PO) 60mg/m2 43-70MTX (IT) 12mg/m2 1,15,29,45,59兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進(jìn)展 BFM 90淋巴母治療方案鞏固期 M6-MP (PO) 25mg/m2 1-56MTX(24h IV)

22、5g/m2 (36hCF解救) 8,22,36,50 MTX (IT) 12mg/m2 8,22,36,50兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進(jìn)展BFM 90淋巴母治療方案再誘導(dǎo)期DEX (PO) 10mg/m2 1-212(最大2mg) 8,15,22,29DNR (IV) 30mg/m2 8,15,22,29L-ASP(IV) 10000IU/m2 8,11,15,18CTX (IV) 1000mg/m2 36Ara-C(IV) 75mg/m2 38-41,45-486-TG (PO) 60mg/m2 36-49MTX (IT) 12mg/m2 38,45兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進(jìn)展BFM 90淋巴母治療方案、期的病人完成誘導(dǎo)和鞏固M后，進(jìn)入維持治療，總療程兩年。 、期病人則需完成以上全部治療后，行全腦預(yù)防照射，再進(jìn)入維持治療?？偗煶虄赡?。維持治療：6-MP 50mg/m2/d，MTX 20mg/m2/w