第十三章抗阿爾茨海默病和抗帕金森藥

1、第十三章抗阿爾茨海默病和抗帕金森藥CNS退行性疾病：是一組慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)組織退行性變性而 產(chǎn)生的疾病的總稱。帕金森病（Parkinsons disease, PD）阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease, AD）亨廷頓病（Huntington disease, HD）肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）病因及病變部位各不相同。發(fā)病機(jī)制不同。病理改變：腦或（和）脊髓發(fā)生神經(jīng)元 退行性病變、脫失第一節(jié) 抗帕金森病藥帕金森病（Parkinsons disease,PD）， 震顫麻痹 是一種以錐體外系功能障礙為主要表現(xiàn)的慢性進(jìn)行性CN

2、S退行性疾病。典型癥狀：靜止震顫、肌肉強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、共濟(jì)失調(diào)，嚴(yán)重者伴記憶障礙和癡呆。PD發(fā)病機(jī)制- 多巴胺學(xué)說 PD病是因紋狀體內(nèi)DA減少或缺乏所致。其原發(fā)病因是黑質(zhì)內(nèi)DA能神經(jīng)元退行性病變。DA基底神經(jīng)節(jié)黑質(zhì)尾核殼核DAACh脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)AChDA興奮抑制AChDADAACh 基底節(jié)黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元變性，造成黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)功能減弱，而膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)占優(yōu)勢(shì)，產(chǎn)生帕金森病的肌張力增高癥狀。 DA學(xué)說DA學(xué)說的某些證據(jù)尸檢PD者紋狀體DA含量低耗竭遞質(zhì)DA、神經(jīng)毒素MPTP選擇性破壞黑質(zhì)DA神經(jīng)元可致PDDA或受體、膽堿受體阻斷藥可緩解PD的某些癥狀PD病因-黑質(zhì)內(nèi)DA能

3、神經(jīng)元變性原因氧化自由基損傷線粒體功能障礙興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性作用（美金剛抗PD效應(yīng)）微量元素的代謝紊亂MAO二羥苯乙酸DA能神經(jīng)元變性: 氧化應(yīng)激-自由基學(xué)說生理狀態(tài)多途徑的，產(chǎn)生大量的H2O2和O2，在黑質(zhì)部位Fe2+催化下，生成毒性更大的OH。 黑質(zhì) complex I 活性下降，谷胱甘肽等抗氧化物消失，無法清除自由基。 黑質(zhì)線粒體呼吸鏈complex I 活性下降，抗氧化物谷胱甘肽等消失，無法清除自由基。 多途徑產(chǎn)生大量的H2O2 和O2，在黑質(zhì)Fe2+催化下生成OH。氧化應(yīng)激狀態(tài)自由基通過氧化神經(jīng)膜類脂，破壞DA神經(jīng)元膜功能或直接破壞細(xì)胞DNA，最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性?？寡趸窰2O

4、+O21 藥物治療思路 1. 提高多巴胺能神經(jīng)功能或降低過高膽堿能神經(jīng)功能，恢復(fù)多巴胺能和膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能的平衡狀態(tài)。 2. 從治療癥候群方向轉(zhuǎn)向預(yù)防DA神經(jīng)元損傷變性。早期治療方案的修訂。擬多巴胺藥左旋多巴及其增效藥多巴胺受體激動(dòng)劑單胺氧化酶抑制劑（還有抗自由基抗氧化效應(yīng)）促DA釋放藥中樞抗膽堿藥抗帕金森病藥（一）多巴胺的前體藥左旋多巴（LDOPA，levodopa）左旋多巴體內(nèi)過程吸收：口服，經(jīng)小腸芳香族氨基酸的共同轉(zhuǎn)運(yùn)載體 迅速吸收。影響因素。分布：約95% 在外周組織被ADCC脫羧為DA； 1-3% L-dopa進(jìn)入CNS，轉(zhuǎn)變?yōu)镈A。 同時(shí)服用外周脫羧酶抑制劑，增效、減毒 幻燈片

5、13生物轉(zhuǎn)化：突觸前攝??；MAO及COMT代謝 幻燈片 14 排泄：腎排泄口服左旋多巴的代謝及芐絲肼的作用1. 抗PD效應(yīng)及其治療PD 補(bǔ)充紋狀體DA不足，治療各種類型PD，但對(duì)抗精神病藥引起的帕金森綜合征無效。對(duì)輕癥及年輕患者效好，重癥、年老者較差對(duì)肌僵直和運(yùn)動(dòng)困難效好，改善肌肉震顫起效慢，服藥后23周起效，16月才獲最大療效治療頭2年療效好，80病人癥狀明顯改善。35年后效差，療效出現(xiàn)波動(dòng)，最后發(fā)展出現(xiàn)藥效消失現(xiàn)象（wearing-off）。藥理作用和臨床應(yīng)用2. 治療肝昏迷 偽遞質(zhì)學(xué)說：蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物苯乙胺和酪胺濃度升高，被去甲腎上腺素能神經(jīng)元攝取并被-羥化酶代謝 ，取代正常的遞質(zhì)NE，

6、導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙而昏迷。L-dopa在腦內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)镹E，不改善肝功能，但可使患者意識(shí)從昏迷轉(zhuǎn)清醒。不良反應(yīng)1. 早期反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：表現(xiàn)：80%出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐，數(shù)周后耐受。 機(jī)制：DA刺激胃腸和興奮CTZ D2-R。措施：外周AADC抑制藥、D2-R阻斷藥嗎丁林。心血管反應(yīng)：直立性低血壓（30%）、心律不齊2. 長(zhǎng)期反應(yīng)運(yùn)動(dòng)過多癥：手足、軀體、舌的不自主異常運(yùn)動(dòng)，用藥2年以上者發(fā)生率達(dá)90，DA-R過度興奮所致。癥狀波動(dòng)：癥狀快速波動(dòng)，嚴(yán)重者出現(xiàn)“開-關(guān)現(xiàn)象”。使DA水平穩(wěn)定于治療窗內(nèi)可減少發(fā)作。精神癥狀：10%15出現(xiàn)精神錯(cuò)亂，只能用氯氮平治療。 藥物的相互作用 VitB6：AADC的輔

7、酶 抗精神病藥：抑制D2R 抗抑郁藥：阻斷 1受體，引起直立性低血壓禁忌證（二）左旋多巴的增效劑氨基酸脫羧酶（AADC）抑制劑： 卡比多巴；芐絲肼MAOB抑制劑：司來吉蘭；雷沙吉蘭COMT抑制藥： 硝替卡朋；托卡朋；安托（恩他）卡朋外周 腦卡比多巴芐絲肼托卡朋安托卡朋硝替卡朋二羥乙酸司來吉蘭托卡朋左旋多巴在外周和腦內(nèi)代謝1. 氨基酸脫羧酶（AADC）抑制藥卡 比 多 巴（carbidopa），芐絲肼（benserazide）L-芳香氨基酸脫羧酶抑制藥，不易透過BBB提高L-dopa療效，降低不良反應(yīng) 復(fù)方多巴是治療PD首選藥心寧美：L-dopa:卡比多巴=10:1 或4：1美多巴：L-dopa

8、:芐絲肼= 4:1僅能抑制外周多巴脫羧酶的活性MAOB抑制藥司來吉蘭低劑量選擇性抑制中樞MAOB，降低腦內(nèi)DA的代謝。低劑量對(duì)腸道MAOA無作用，不會(huì)產(chǎn)生MAO非選擇性抑制所引起的高血壓危象。與LDOPA合用，可減量增效，減少外周副作用，并消除“ 開關(guān)反應(yīng)”。具有神經(jīng)保護(hù)作用，抑制黑質(zhì)-紋狀體的超氧離子和羥自由基形成，延遲神經(jīng)元的變性和PD的發(fā)展。雷沙吉蘭：2005年COMT抑制藥硝替卡朋抑制外周的COMT，提高LDOPA的生物利用度托卡朋和安托卡朋新型的COMT抑制藥，能延長(zhǎng)LDOPA的T1/2，穩(wěn)定血藥濃度，有效延長(zhǎng)癥狀波動(dòng)“開”的時(shí)間，適用于伴癥狀波動(dòng)者。托卡朋能同時(shí)抑制外周和中樞的CO

9、MT。多巴胺受體家族D1樣受體 D2樣受體黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng) D1樣（D1，D5 ）；D2樣（D2，D3 ）中腦邊緣系統(tǒng)：D2樣（D2、D3、D4 ）中腦皮質(zhì)系統(tǒng)：D2樣（D2、D3、D4 ） 結(jié)節(jié)漏斗系統(tǒng)：D2樣（D2 亞型）腦內(nèi)DA能神經(jīng)通路（三）多巴胺受體激動(dòng)藥研發(fā)趨勢(shì)臨床應(yīng)用以及評(píng)價(jià)溴隱亭 ( bromocriptine ) D2樣R強(qiáng)激動(dòng)藥，對(duì)D1樣R具有部分拮抗作用 小劑量選擇性激動(dòng)垂體D2受體，抑制催乳素和 生長(zhǎng)激素分泌，用于閉經(jīng)泌乳綜合征和肢端肥大癥；增大劑量才激動(dòng)黑質(zhì)紋狀體通路的D2-R 用于不能耐受 L-DOPA的PD患者與L-DOPA合用治療PD效好，能減少癥狀波動(dòng)不良反應(yīng)

10、似左旋多巴培高利特(pergolide)特點(diǎn)：對(duì)D2R激動(dòng)劑。作用時(shí)間長(zhǎng)，適用于長(zhǎng)期應(yīng)用LDOPA出現(xiàn)療效減退的病人，可延長(zhǎng)“ 開”多巴時(shí)間。不良反應(yīng)與溴隱亭相似。羅匹尼羅(ropinirole)(羅平尼咯）普拉克索(pramipexole)新型DA受體激動(dòng)藥，羅匹尼羅能選擇性激動(dòng)D2-R，普拉克索能選擇性激動(dòng)D3-R?；颊邔?duì)本類藥物耐受性好，一周以內(nèi)可加量達(dá)治療濃度作用時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，比左旋多巴更不易引起“ 開關(guān)反應(yīng)”可作為PD早期的治療藥物，而不僅是左旋多巴的輔助藥但會(huì)觸發(fā)某些患者突然昏睡（四）促多巴胺釋放藥金剛烷胺（amantadine）特點(diǎn)： 起效快、作用時(shí)間短，與LDOPA有協(xié)同作用

11、可能通過多種方式加強(qiáng)DA的功能 療效不及左旋多巴，但優(yōu)于中樞抗膽堿藥 拮抗興奮性氨基酸受體有關(guān) 不良反應(yīng) 下肢皮膚網(wǎng)狀青斑，偶致畸胎 （五） 中樞性抗膽堿藥適用范圍 輕癥、早期患者 不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者 治療抗精神病藥引起的帕金森綜合征苯海索（安坦）特點(diǎn) ： 抗膽堿受體而減弱黑質(zhì)紋狀體通路中Ach的作用 抗震顫療效好，也能改善運(yùn)動(dòng)障礙和肌肉強(qiáng)直 對(duì)抗精神病藥引起的帕金森綜合癥有效 禁用于青光眼苯海索與左旋多巴比較第二節(jié) 治療阿爾茨海默病藥阿爾茨海默病（Alzheimers disease, AD） 是一種與年齡高度相關(guān)的、以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的CNS退行性疾病.表現(xiàn)

12、為：記憶力、判斷力、抽象思維等一般智力的喪失解剖基礎(chǔ)：大腦皮層、海馬組織結(jié)構(gòu)的萎縮病理特征：細(xì)胞外淀粉樣蛋白沉積（SP）、神經(jīng)元內(nèi)纖維纏結(jié)（NFT）功能基礎(chǔ)：膽堿能神經(jīng)興奮傳導(dǎo)障礙、中樞ACh神經(jīng)元數(shù)目減少現(xiàn)有抗AD藥物治療基礎(chǔ)： 認(rèn)知和記憶障礙的主要解剖基礎(chǔ)為海馬組織結(jié)構(gòu)萎縮，功能基礎(chǔ)主要為膽堿能神經(jīng)興奮傳導(dǎo)障礙、中樞Ach神經(jīng)元數(shù)目減少等。目前研發(fā)新藥的靶標(biāo)：-淀粉樣蛋白（A）；過度磷酸化tau蛋白。 膽堿酯酶抑制藥谷氨酸受體拮抗劑 M膽堿受體激動(dòng)藥其他：研發(fā)中。治療AD藥物膽堿能治療一、乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑他克林(tacrine) 第一代可逆性中樞AChE抑制藥，對(duì)組織和血漿的

13、AChE均可抑制。多機(jī)制 激動(dòng)M-R和N-R； 促進(jìn)ACh的釋放；增加NMDA、5-HT等遞質(zhì)的濃度； 促進(jìn)腦組織對(duì)葡萄糖的利用，改善由藥物、缺氧、老化等引起的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶能力的降低。體內(nèi)過程：口服或注射給藥，個(gè)體差異大，食物可影響吸收脂溶性高，極易透過BBB肝代謝失活 臨床應(yīng)用： 通常與卵磷脂合用，可延緩病程612月，提高認(rèn)知和自理能力不良反應(yīng)肝毒性是中止治療的原因多奈哌齊（donepezil） 第二代可逆性中樞AChE抑制藥，對(duì)神經(jīng)元中AChE有更高的選擇性口服吸收良好，生物利用度100，t 1/2約70h。改善輕、中度AD患者的認(rèn)知能力和臨床綜合能力與他克林比，外周不良反應(yīng)少，患者耐

14、受性較好加蘭他敏(galantamine) 石蒜科植物中提取，第二代AChE抑制藥，對(duì)神經(jīng)元中AChE有高度選擇性治療輕、中度AD療效與他克林相當(dāng)，但沒有肝毒性目前在許多國(guó)家被推薦為治療AD的首選藥rivastigmine 利斯的明（卡巴拉?。?（exelon 艾斯能）第二代AChE抑制藥，能選擇性抑制大腦皮層和海馬中的AChE能顯著提高認(rèn)知能力，如記憶力、注意力和方位感臨床試驗(yàn)證明，具有安全、耐受性好、不良反應(yīng)輕等優(yōu)點(diǎn)是極有前途的AD治療藥石杉?jí)A甲（哈伯因, huperzine） 我國(guó)學(xué)者唐希燦于1982年從中藥千層塔中分離的一種新生物堿特點(diǎn)：強(qiáng)效、可逆性AChE抑制藥；有很強(qiáng)的擬膽堿活性具有顯著改善衰老性記憶障礙、老年癡呆的記憶和認(rèn)知功能不良反應(yīng)惡心、頭暈、多汗、腹痛、視力模糊等二、谷氨酸受體拮抗劑美金剛：NMDA受體拮抗劑，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市， 治療中、重度AD。多靶向。Glu大量釋放, 作用于NMDA受體Ca 2 +大量?jī)?nèi)流,導(dǎo)致超負(fù)荷細(xì)胞死亡美金剛Tau蛋白過度磷酸化NFT 三、 M膽堿受體激動(dòng)藥 占諾美林 xanomeline目前發(fā)現(xiàn)的最有選擇性的M1-R激動(dòng)藥口服易吸收，易透