膿毒癥休克：激素應(yīng)用再認識課件

1、膿毒癥休克：激素應(yīng)用再認識一、糖皮質(zhì)激素治療感染性休克機理二、糖皮質(zhì)激素與感染性休克指南變遷三、考量第1頁，共24頁。-7-常用 GCs 藥理學(xué)和藥動學(xué)比較GCs應(yīng)用的一般原則（續(xù)-1）短效中效長效外用第2頁，共24頁。一、GCs治療感染性休克的藥理機制 副作用1. 骨骼系統(tǒng)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松 2. 心血管系統(tǒng)導(dǎo)致高血壓 3. 糖、脂代謝系統(tǒng)血糖、血脂升高 4. 免疫系統(tǒng)免疫抑制 5. 消化系統(tǒng)潰瘍、出血第3頁，共24頁。 一、GCs治療感染性休克的藥理機制 抗休克1調(diào)節(jié)血管收縮，改善微循環(huán) 糖皮質(zhì)激素可以增加血管加壓素、血管緊張素及內(nèi)皮素等物質(zhì)的血管收縮作用，并促進兒茶酚胺的生物合成及受體的敏感度

2、，改善感染性休克時機體的血管麻痹狀態(tài) 機制可能是氫化可的松影響了血管系統(tǒng)的腎上腺素能調(diào)控，引起血管張力的變化以及氫化可的松調(diào)控 生成等2抑制促炎介質(zhì)的釋放，調(diào)節(jié)機體對應(yīng)激的免疫反應(yīng) 對促炎介質(zhì)（如 、 、 、 、 、干擾素等）有明確的抑制作用，以及抑制內(nèi)皮細胞、中性粒細胞激活，阻止了急性期反應(yīng)， 但同時并未改變凝血和纖溶系統(tǒng)第4頁，共24頁。 一、GCs治療感染性休克的藥理機制 抗休克3 改善毛細血管的通透性 GCs可降低毛細血管通透性，使病灶部位滲出和炎性細胞浸潤減少，而細胞的吞噬作用和細胞內(nèi)殺滅活力不受影響，利于炎癥消退4 減輕毒素對機體的損害 GCs可保護機體細胞及亞細胞結(jié)構(gòu)，減輕細菌內(nèi)

3、毒素對機體的損害,阻斷致熱原5 控制體溫 GCs可抑制致熱原的釋放，并可直接作用于體溫中樞，使熱度下降第5頁，共24頁。 一、GCs治療感染性休克的藥理機制 抗感染性休克作用 能增加血管平滑肌對擬腎上腺素類藥物的反應(yīng)性 改善微循環(huán)，緩解重要臟器的缺氧缺血狀態(tài) 緩解毒血癥，使體溫下降 改善糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝，促進ATP生成 嚴重休克有急性腎上腺皮質(zhì)功能改變時，激素可起替代補償作用第6頁，共24頁。從RAI到CIRCIRAI （relative adrenal insufficiency） ：相對性腎上腺功能不全；處于嚴重應(yīng)激狀態(tài)的患者血皮質(zhì)醇水平升高仍不能滿足機體應(yīng)激需要，即所謂的“皮質(zhì)醇分泌

4、相對不足”的狀態(tài)- 2000年，Annane首次提出CIRCI （critical illness-related corticosteroid insufficiency）：危重病相關(guān)性皮質(zhì)激素不足；包含皮質(zhì)激素分泌相對不足及外周組織對皮質(zhì)激素抵抗兩層含義。描述HPA軸功能障礙。 - 2008年由Marik等提出二、GCs治療感染性休克理論根據(jù) 第7頁，共24頁。二、糖皮質(zhì)激素與感染性休克指南變遷2012指南1、對于成人膿毒性休克患者，如果液體復(fù)蘇或血管加壓素能夠恢復(fù)血流動力學(xué)穩(wěn)定性，建議不要使用類固醇；當(dāng)不能恢復(fù)血液動力學(xué)穩(wěn)定性時，建議氫化可的松200mg/d連續(xù)靜脈注射 (弱推薦；2C級

5、)。2、當(dāng)患者不再需要血管升壓藥時，建議停用糖皮質(zhì)激素治療（2D）。3、針對治療膿毒癥的目的，推薦嚴重膿毒癥或膿毒性休克患者每日糖皮質(zhì)激素量不大于氫化可的松300mg當(dāng)量（1A）。2008指南膿毒性休克患者經(jīng)積極液體復(fù)蘇后需要使用血管活性藥來穩(wěn)定血流力學(xué)者使用激素（2 C） 2004指南對于經(jīng)足夠的液體復(fù)蘇仍需升壓藥維持血壓的感染性休克的患者，推薦靜脈使用糖皮質(zhì)激素（級別：C級）。第8頁，共24頁。二、糖皮質(zhì)激素與感染性休克指南變遷2012指南1、對于成人膿毒性休克患者，如果液體復(fù)蘇或血管加壓素能夠恢復(fù)血流動力學(xué)穩(wěn)定性，建議不要使用類固醇；當(dāng)不能恢復(fù)血液動力學(xué)穩(wěn)定性時，建議氫化可的松200mg

6、/d連續(xù)靜脈注射 (弱推薦；2C級)。2、當(dāng)患者不再需要血管升壓藥時，建議停用糖皮質(zhì)激素治療（2D）。3、針對治療膿毒癥的目的，推薦嚴重膿毒癥或膿毒性休克患者每日糖皮質(zhì)激素量不大于氫化可的松300mg當(dāng)量（1A）。2008指南膿毒性休克患者經(jīng)積極液體復(fù)蘇后需要使用血管活性藥來穩(wěn)定血流力學(xué)者使用激素（2 C） 2004指南對于經(jīng)足夠的液體復(fù)蘇仍需升壓藥維持血壓的感染性休克的患者，推薦靜脈使用糖皮質(zhì)激素（級別：C級）。第9頁，共24頁。二、糖皮質(zhì)激素與感染性休克指南變遷 -爭議 Hydrocortisone Therapy for Patients with Septic Shock 歐洲危重癥醫(yī)

7、學(xué)會負責(zé)的大規(guī)模多中心研究（）Conclusions: Hydrocortisone did not improve survival or reversal of shock in patients with septic shock, either overall or in patients who did not have a response to corticotropin, although hydrocortisone hastened reversal of shock in patients in whom shock was reversed.結(jié)論：1、休克逆轉(zhuǎn)時間顯著減

8、少 2、GCs不能降低死亡率,無論 刺激試驗反應(yīng)如何 3、增加二重感染、新發(fā)感染的發(fā)生率 有學(xué)者對 研究提出質(zhì)疑，認為該研究得出陰性結(jié)論可能與其入選病例病情較輕有關(guān)Charles L. Sprung, M.D,et al,The new england journal of medicine january 10, 2008 vol. 358 no. 2第10頁，共24頁。二、糖皮質(zhì)激素與感染性休克指南變遷The effects of steroids during sepsis depend on dose and severity of illness: an updated meta-a

9、nalysis 結(jié)論: 激素在膿毒癥中的療效取決于激素用量以及患者的病情程度1.大劑量激素增加病死率 2.小劑量激素能提高休克逆轉(zhuǎn)率 3.高危的死亡患者（需要大劑量血管活性藥物維持的感染性休克 患者）可從小劑量、長程激素治療中獲益，反之則有害 P. C. Minneci, K. J. Deans, P. Q. Eichacker,et al. Clin Microbiol Infect. 2009; 15: 308318第11頁，共24頁。小劑量皮質(zhì)激素治療嚴重感染與感染性休克的奠基者AnnaneJAMA撰寫的系統(tǒng)綜述：激素在成人膿毒癥及膿毒性休克中的應(yīng)用結(jié)論：不同劑量的激素療法在感染或相關(guān)性

10、疾病中已經(jīng)應(yīng)用50余年，但能否改善病死率仍不清楚。1998年開始長程、小劑量激素開始廣泛應(yīng)用，對這些研究的亞組分析提示其對短期病死率有良好影響。第12頁，共24頁。二、糖皮質(zhì)激素與感染性休克指南變遷Interaction of vasopressin infusion, corticosteroid treatment, and mortality of septic shockVASST（Vasopressin and Septic Shock Trial）Conclusions: There is a statistically significant interaction betwee

11、n vasopressin and corticosteroids. The combination of low-dose vasopressin and corticosteroids was associated with decreased mortality and organ dysfunction compared with norepinephrine and corticosteroids. 在使用激素的亞組患者中對比去甲腎上腺素+激素治療，小劑量加壓素+激素能夠降低感染性休克的患者病死率 A. Russell, MD; Keith R. Walley, MD; Crit C

12、are Med 2009 Vol. 37, No. 3第13頁，共24頁。二、糖皮質(zhì)激素與感染性休克指南變遷Bundled care for septic shock: An analysis of clinical trials多項臨床研究（薈萃）分析得出：Sepsis的集束策略高度一致地提高生存率抗生素用藥時間與合理抗生素應(yīng)用顯著改善生存率但Bundle對其他療法的影響存在顯著的異質(zhì)性 沒有發(fā)現(xiàn)小劑 量激素與病死率降低有關(guān)，同時 EGDT中的乳酸、CVP以及 ScvO2達標(biāo)也都沒發(fā)現(xiàn)與病死率降低有關(guān)Charles Natanson, Peter Q. Eichacker Crit Care

13、 Med. 2010; 38（2）: 668678第14頁，共24頁。二、糖皮質(zhì)激素與感染性休克指南變遷2012指南1、對于成人膿毒性休克患者，如果液體復(fù)蘇或血管加壓素能夠恢復(fù)血流動力學(xué)穩(wěn)定性，建議不要使用類固醇；當(dāng)不能恢復(fù)血液動力學(xué)穩(wěn)定性時，建議氫化可的松200mg/d連續(xù)靜脈注射 (弱推薦；2C級)。2、當(dāng)患者不再需要血管升壓藥時，建議停用糖皮質(zhì)激素治療（2D）。3、針對治療膿毒癥的目的，推薦嚴重膿毒癥或膿毒性休克患者每日糖皮質(zhì)激素量不大于氫化可的松300mg當(dāng)量（1A）。2008指南膿毒性休克患者經(jīng)積極液體復(fù)蘇后需要使用血管活性藥來穩(wěn)定血流力學(xué)者使用激素（2 C） 2004指南對于經(jīng)足夠

14、的液體復(fù)蘇仍需升壓藥維持血壓的感染性休克的患者，推薦靜脈使用糖皮質(zhì)激素（級別：C級）。第15頁，共24頁。16解讀：激素的地位再次下降 2012年的措辭和2008年有不同 2008年是積極液體復(fù)蘇后需要使用血管活性藥來穩(wěn)定血流力學(xué)者使用激素 2012年是只有當(dāng)膿毒癥休克患者經(jīng)充分液體復(fù)蘇和升壓藥治療不能恢復(fù)血流動力學(xué)穩(wěn)定時，予靜脈持續(xù)氫化可的松200mg/天；并且是不超過300mg/日第16頁，共24頁。Figure 1.Trend of 28-day mortality rate according to the time to initiation of low-dose corticos

15、teroid therapy in quintiles (1st quintile,0 to 3.0 hours; 2nd quintile, 3.1 to 6.3 hours; 3rd quintile, 6.4 to 11.3 hours; 4th quintile 11.4 to 24.5 hours; 5th quintile, 24.6 h) (P =0.0107, test for trend).Early initiation of low-dose corticosteroid therapy in the management of septic shock: a retro

16、spective observational study Hye Yun Park, Gee Young Suh, Jae-Uk Song et al Critical Care 2012,16:R3第17頁，共24頁。Early initiation of low-dose corticosteroid therapy in the management of septic shock: a retrospective observational studyConclusions: The results of this study demonstrated a significant as

17、sociation between early initiation of low-dose corticosteroid therapy and decreased mortality rate in patients with septic shock. However, this observation needs further evaluation with a prospective, randomized, cotrolled study.Hye Yun Park, Gee Young Suh, Jae-Uk Song et al Critical Care 2012,16:R3

18、第18頁，共24頁。Low-Dose Hydrocortisone Therapy Attenuates SepticShock in Adult Patients but Does Not Reduce 28-DayMortality: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials BACKGROUND: The role of low-dose hydrocortisone in attenuating septic shock and reducing short-term mortality in adult patients with

19、 septic shock is unclear. We conducted a meta-analysis of previous studies to determine whether hydrocortisone could ameliorate the effects of septic shock at 7 and 28 days and reduce 28-day morality. RESULTS: Eight publications were included in the meta-analysis. Low-dose hydrocortisone therapy did

20、 not reduce 28-day mortality (N = 1063; odds ratio (OR) = 0.891, 95% confidence inter-val (CI), 0.691.15). Low-dose hydrocortisone therapy ameliorated shock at 7 days (6 RCTs,N=964, OR = 2.078, 95% CI, 1.582.73, P 0.0001, and I2 = 26.9%) and 28 days (6 RCTs,N = 947, OR = 1.495, 95% CI, 1.121.99, P =

21、 0.006, and I2 = 0.0%). CONCLUSIONS: Although low-dose hydrocortisone therapy ameliorates septic shock at 7 and 28 days, it does not reduce 28-day mortality. Changsong Wang, MD, Jiaxiao Sun, MSc, Juanjuan Zheng et al Society of Critical Care Anesthesiologists February 2014 Volume 118 Number 2第19頁，共24頁。中國嚴重膿毒癥/ 膿毒性休克治療指南（2014）：不推薦常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素治療膿毒性休克（1B） 糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于治療腎上腺皮質(zhì)功能不全，但低劑量糖皮質(zhì)激素是否預(yù)防重癥患者嚴重感染和膿毒性休克的發(fā)生目前尚無定論。 15 項RCT 進