藥物生物信息學(xué)進(jìn)展課件

1、藥物基因組信息學(xué)研究進(jìn)展陳秀杰2009-3-30第1頁，共70頁。20世紀(jì)下半葉以來，生命科學(xué)和生物技術(shù)的研究成果成為最激動人心的科學(xué)成就之一。第2頁，共70頁。這些領(lǐng)域日新月異的發(fā)展推動了藥物研究與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)進(jìn)入了一個(gè)革命性變化的新時(shí)代。人類基因組計(jì)劃的完成以及后續(xù)功能基因組、結(jié)構(gòu)基因組學(xué)和蛋白組學(xué)計(jì)劃的實(shí)施，深刻地改變了新藥研究的思路和策略，形成了新藥研究的新模式-從功能基因組到藥物。第3頁，共70頁。與此相對應(yīng)，國際上創(chuàng)新藥物研究的發(fā)展趨勢呈現(xiàn)出兩個(gè)顯著特點(diǎn)：一是生命科學(xué)前沿技術(shù)如功能基因組學(xué)、蛋白組學(xué)和生物信息學(xué)等與藥物研究的結(jié)合日益緊密，已發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證新型藥物作用靶點(diǎn)作為主要目標(biāo)，取得了

2、顯著的進(jìn)展；第4頁，共70頁。二是理論和結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計(jì)算機(jī)和信息科學(xué)等一些新興學(xué)科越來越多地參與到新藥的發(fā)現(xiàn)和前期研究中，使新藥研究的面貌發(fā)生了巨大的變化，出現(xiàn)了一些新的研究領(lǐng)域和具有重要應(yīng)用價(jià)值的新技術(shù)，對創(chuàng)新藥物的研究與開發(fā)產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。第5頁，共70頁。然而，新藥研究領(lǐng)域目前仍面臨許多嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，尋找治療多基因疾病（如腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、代謝性疾病等）和抗病毒疾?。ㄈ绨滩　⒏窝椎龋┑挠行幬镏两袢院芾щy。第6頁，共70頁。由于這些疾病涉及多基因、多靶點(diǎn)通路和網(wǎng)絡(luò)調(diào)控，或是存在病毒與人體基因組、蛋白組之間復(fù)雜的相互作用關(guān)系，傳統(tǒng)的，針對單一靶點(diǎn)的研究方法已難以適用與相關(guān)治療藥物的研

3、究。藥物基因組學(xué)為多基因、多靶點(diǎn)疾病防治藥物的研究提供了新的策略，也開拓了新藥研究的新思路。第7頁，共70頁?，F(xiàn)存藥物研發(fā)模式現(xiàn)存藥物研發(fā)模式的局限性藥物基因組的內(nèi)容現(xiàn)在國內(nèi)外的研究現(xiàn)狀第8頁，共70頁。一、現(xiàn)存藥物研發(fā)模式新藥研發(fā)過程包括臨床前研究和臨床研究兩大部分。 第9頁，共70頁。臨床前研究：-基礎(chǔ)研究-可行性分析-項(xiàng)目研究第10頁，共70頁。 基礎(chǔ)研究-新藥發(fā)現(xiàn)的過程：以下途徑；靶點(diǎn)（化學(xué)實(shí)體）。第11頁，共70頁。目前新藥發(fā)現(xiàn)途徑：-經(jīng)驗(yàn)積累：神農(nóng)嘗百草（20%）-偶然發(fā)現(xiàn)：青霉素（英國，F(xiàn)leming）；VB1(荷蘭，Eijkman),氯丙嗪（抗組胺藥，人工冬眠，治療神經(jīng)病）-化

4、學(xué)合成：定向合成結(jié)構(gòu)改造-天然產(chǎn)物提?。旱?2頁，共70頁。-藥理篩查：-代謝啟迪：-利用毒性：-機(jī)制研究：-臨床發(fā)現(xiàn)（偶然發(fā)現(xiàn)）第13頁，共70頁。可行性研究：仍然是新藥發(fā)現(xiàn)的過程，包括臨床需求和成本價(jià)格；對新的化學(xué)實(shí)體（NCE）進(jìn)行相關(guān)的體內(nèi)外生物活性測定和初步的毒性研究。并以此開展構(gòu)效關(guān)系研究，指導(dǎo)對NCE進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，然后再進(jìn)行生物活性和毒性的評價(jià)，如此往復(fù)，直至發(fā)現(xiàn)一些具有特定藥理活性、有望治療某些疾病的先導(dǎo)化合物，才算真正完成新藥的發(fā)現(xiàn)過程。第14頁，共70頁。項(xiàng)目研究：藥學(xué)（工藝路線、質(zhì)量控制）藥理學(xué)（一般藥理學(xué)、特殊藥理學(xué)，藥物動力學(xué)和藥理學(xué)機(jī)制研究）和毒理學(xué)研究（急性毒性，長

5、期毒性，特殊毒性和其他相關(guān)毒性試驗(yàn)）第15頁，共70頁。臨床研究包括， 期臨床實(shí)驗(yàn)第16頁，共70頁。期臨床試驗(yàn) 在嚴(yán)格控制的條件下,給少量試驗(yàn)藥物于少數(shù)經(jīng)過謹(jǐn)慎選擇和篩選出的健康志愿者(對腫瘤藥物而言通常為腫瘤病人),然后仔細(xì)監(jiān)測藥物的血液濃度排泄性質(zhì)和任何有益反應(yīng)或不良作用,以評價(jià)藥物在人體內(nèi)的性質(zhì).第17頁，共70頁。期臨床試驗(yàn)通常要求健康志愿者住院以進(jìn)行24小時(shí)的密切監(jiān)護(hù).隨著對新藥的安全性了解的增加,給藥的劑量可逐漸提高,并可以多劑量給藥.通過期臨床試驗(yàn),還可以得到一些藥物最高和最低劑量的信息,以便確定將來在病人身上使用的合適劑量.第18頁，共70頁?？梢?期臨床試驗(yàn)是初步人體安全性

6、評價(jià)試驗(yàn),目的在于觀測人體對新藥的耐受程度和藥代動力學(xué),為制定給藥方案提供依據(jù). 第19頁，共70頁。-期臨床試驗(yàn) 通過期臨床研究,在健康人身上得到了為達(dá)到合理的血藥濃度所需要的藥品的劑量的信息,即藥代動力學(xué)數(shù)據(jù).但是,通常在健康的人體上是不可能證實(shí)藥品的治療作用的. 第20頁，共70頁。在臨床研究的第二階段即期臨床試驗(yàn),將給藥于少數(shù)病人志愿者,然后重新評價(jià)藥物的藥代動力學(xué)和排泄情況.這是因?yàn)樗幬镌诨疾顟B(tài)的人體內(nèi)的作用方式常常是不同的,對那些影響腸、胃、肝、和腎的藥物尤其如此。第21頁，共70頁?？梢哉f，期臨床試驗(yàn)是對治療作用的初步評價(jià)階段。對新藥的有效性和安全性作出初步評價(jià)，并為設(shè)計(jì)期臨床

7、試驗(yàn)和確定給藥劑量方案提供依據(jù)。第22頁，共70頁。期臨床試驗(yàn) 在，期臨床研究的基礎(chǔ)上，將試驗(yàn)藥物用于更大范圍的病人志愿者身上，進(jìn)行擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步評價(jià)藥物的有效性和耐受性（或安全性），稱之為期臨床試驗(yàn)。第23頁，共70頁。期臨床試驗(yàn)可以說是治療作用的確證階段，也是為藥品注冊申請獲得批準(zhǔn)提供依據(jù)的關(guān)鍵階段，該期試驗(yàn)一般為具有足夠樣本量的隨機(jī)化盲法對照試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)將對試驗(yàn)藥物和安慰劑（不含活性物質(zhì)）或已上市藥品的有關(guān)參數(shù)進(jìn)行比較。試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)當(dāng)具有可重復(fù)性。第24頁，共70頁。可以說，該階段是臨床研究項(xiàng)目的最繁忙和任務(wù)最集中的部分。除了對成年病人研究外，還要特別研究藥物對老年病人，有

8、時(shí)還要包括兒童的安全性。第25頁，共70頁。一般來講，老年病人和危重病人所要求的劑量要低一些，因?yàn)樗麄兊纳眢w不能有效地清除藥物，使得他們對不良反應(yīng)的耐受性更差，所以應(yīng)當(dāng)進(jìn)行特別的研究來確定劑量。第26頁，共70頁。而兒童人群具有突變敏感性、遲發(fā)毒性和不同的藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)等特點(diǎn)，因此在決定藥物應(yīng)用于兒童人群時(shí)，權(quán)衡療效和藥物不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)是一個(gè)需要特別關(guān)注的問題。第27頁，共70頁。在國外，兒童參加的臨床試驗(yàn)一般放在成人試驗(yàn)的期臨床后才開始。如果一種疾病主要發(fā)生在兒童，并且很嚴(yán)重又沒有其他治療方法，美國食品與藥品管理局允許期臨床試驗(yàn)真接從兒童開始，即在不存在成人數(shù)據(jù)參照的情況下，允許從兒童開始

9、藥理評價(jià)。我國對此尚無明確規(guī)定。第28頁，共70頁。 從以上新藥研發(fā)過程看，人們一直致力于尋找高效低毒的理想藥物。即應(yīng)當(dāng)能有效地治療或者預(yù)防疾病，還沒有任何不良反應(yīng)。 然而，很少有一種藥物對所有的患者都是有效和安全的。第29頁，共70頁?，F(xiàn)存藥物研發(fā)模式的局限性在臨床治療中出現(xiàn)同一種藥物對不同的個(gè)體具有不同的療效，這已經(jīng)成為臨床用藥和新藥研究中亟待解決的瓶頸問題。有效率低（30%-60%）不良反應(yīng)第30頁，共70頁。不同類型疾病及臨床有效率 治療領(lǐng)域 有效率/% 早老性癡呆 30 止痛 60 心律失常 60 抑郁癥 62 糖尿病 57 丙肝 47 腫瘤 24 骨質(zhì)疏松癥 48 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 5

10、0 精神分裂癥 60第31頁，共70頁。從上表中可以看出目前幾類常見病的臨床治療有效率僅在40%60%之間，腫瘤治療的有效率更低，僅為24%。第32頁，共70頁。產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因是因?yàn)槲覀兪褂玫乃幬飶哪撤N意義上說是一種統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的可以治療疾病的藥物，這是因?yàn)樗幬锏拈_發(fā)和認(rèn)證是從統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來證明某種藥物對某種疾病具有一定的療效。而醫(yī)生也是從臨床經(jīng)驗(yàn)來判斷個(gè)體的用藥及劑量。第33頁，共70頁。因此，當(dāng)一個(gè)醫(yī)生對一個(gè)患者或一組患者使用某種藥物時(shí)，在劑量選擇上總是介于“不太高”和“不太低”之間。這樣就會產(chǎn)生療效不足或毒性。如下圖顯示：第34頁，共70頁。不同基因型的人群用藥合理劑量代謝類型人群比例合

11、理劑量標(biāo)準(zhǔn)劑量慢代謝者760U100U中度代謝者4080U快代謝者50160U超快代謝者3240U第35頁，共70頁。因此，由于病人之間的個(gè)體差異使得同一種藥物對不同的個(gè)體具有不同的療效，這已成為臨床用藥和新藥研究中亟待解決的瓶頸問題。第36頁，共70頁。參差不齊的藥物臨床效果把藥學(xué)家引向深層次問題焦點(diǎn)-人體遺傳因素。隨著分子生物學(xué)、分子遺傳學(xué)與分子藥理學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識到不同個(gè)體對同一藥物反應(yīng)的不同大多數(shù)源于個(gè)體基因的差異，主要是由于藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、藥物作用靶點(diǎn)（如受體）等藥物相關(guān)基因的多態(tài)性和表達(dá)水平的不同造成。由此產(chǎn)生了藥物基因組信息學(xué)這門新興學(xué)科。第37頁，共70頁

12、。藥物基因組學(xué)的概念藥物基因組學(xué)（pharmacogenomics) 研究人類基因組信息和藥物反應(yīng)的關(guān)系，利用基因組信息解答不同個(gè)體對同一藥物反應(yīng)存在的差異。第38頁，共70頁。藥物基因組學(xué)應(yīng)用到臨床合理用藥中，為特定人群設(shè)計(jì)最為有效的藥物，不僅提高了療效、縮短了病程，而且減少了毒副反應(yīng)和成本。第39頁，共70頁。新藥研究面臨的第二個(gè)瓶頸問題是候選化合物難以早期確定。常規(guī)新藥研究方法是化合物經(jīng)藥效學(xué)篩選確定后，才進(jìn)行藥物代謝動力學(xué)和安全性的逐項(xiàng)評價(jià)。其中所產(chǎn)生的各種不確定參數(shù)又導(dǎo)致反復(fù)的結(jié)構(gòu)優(yōu)化。第40頁，共70頁。 據(jù)統(tǒng)計(jì)，當(dāng)前只有不到千分之一的化合物通過初步的藥效學(xué)篩選進(jìn)入臨床前研究，其中

13、不到2%的化合物成為上市藥物用于臨床。第41頁，共70頁。較高的失敗率主要是由于疾病發(fā)病機(jī)制、藥物作用靶點(diǎn)和藥物篩選模型的研究尚需進(jìn)一步完善；許多化合物淘汰于其吸收、分布、代謝、排除和毒理學(xué)特性(ADMET)不理想。第42頁，共70頁。解決的思路是尋找新靶點(diǎn)，建立更多的高通量篩選模型，并把ADMET放在藥物篩選階段對候選化合物進(jìn)行評價(jià)，預(yù)測和完善化合物的最佳結(jié)構(gòu)。第43頁，共70頁。藥物基因組信息學(xué)的發(fā)展將推動藥物新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和ADMET的方法學(xué)研究，使候選化合物的早期確定更加可靠，提高新藥研究的成功率。第44頁，共70頁。臨床試驗(yàn)的費(fèi)用和速度是新藥研發(fā)中的第三個(gè)瓶頸問題隨著人們生活水平的提高

14、，人們對生活質(zhì)量的要求也越來越高，使得人們對于藥物有效性和安全性的呼聲越來越高，相應(yīng)的藥品注冊管理法規(guī)也越來越嚴(yán)。第45頁，共70頁。由于臨床試驗(yàn)項(xiàng)目增加，范圍擴(kuò)大，對病人檢測手段提高及需要進(jìn)行廣泛的比較試驗(yàn)，使臨床試驗(yàn)的時(shí)間明顯延長，即推遲了新藥上市的時(shí)間，又增加了開支。第46頁，共70頁。如何改進(jìn)方法，縮短時(shí)間，成了降低新藥開發(fā)費(fèi)用，讓新藥盡早進(jìn)入市場的關(guān)鍵。第47頁，共70頁?？s短臨床實(shí)驗(yàn)時(shí)間周期和降低成本的思路：使用高質(zhì)量的藥物靶點(diǎn)；盡早確定候選化合物，并在這個(gè)研究過程中盡早淘汰不合適的化合物；第48頁，共70頁。改進(jìn)在臨床試驗(yàn)中受試人群的選擇方法和進(jìn)行試驗(yàn)方案的優(yōu)化。 這些措施通過藥

15、物基因組學(xué)研究都可以得到實(shí)現(xiàn)。第49頁，共70頁。藥物基因組研究的內(nèi)容 藥物基因組學(xué)是在基因組水平上闡明人類遺傳變異與藥物反應(yīng)的關(guān)系。第50頁，共70頁。1.尋找新藥靶目前-約500個(gè)最近的研究估計(jì)-每一種疾病的相關(guān)基因數(shù)目在5-10個(gè)（疾病種類為100-150種）-500-1000個(gè)。第51頁，共70頁。并非每個(gè)“致病基因”都能獨(dú)立的成為藥物作用的靶位，其功能可能與那些在生理、病理過程中起信號傳導(dǎo)和調(diào)控作用的其他蛋白相關(guān)聯(lián)，這些可以作為藥物作用靶點(diǎn)的蛋白可能是致病基因的5-10倍-潛在的藥物作用靶位為5000-10000個(gè)。第52頁，共70頁。2.加速新藥發(fā)現(xiàn) 藥物基因組學(xué)根據(jù)不同的藥物效應(yīng)

16、對基因進(jìn)行分型，由于基因組學(xué)規(guī)模大、手段新、系統(tǒng)性強(qiáng)，可以大大加速新藥的發(fā)現(xiàn)。第53頁，共70頁。通過藥物基因組，可獲得大量新的藥靶和藥效學(xué)模型，將提高活性化合物的是篩選效率。第54頁，共70頁。在目前的新藥研究中，由于候選化合物的藥動學(xué)和安全性很難在早期確定，使新藥研究的失敗率提高，時(shí)間長，費(fèi)用增加。第55頁，共70頁。藥物基因組可以通過了解細(xì)胞色素P450s基因多態(tài)性的分子基礎(chǔ)，構(gòu)建用來測試藥物開發(fā)中先導(dǎo)化合物的關(guān)于細(xì)胞色素p450s酶代謝特性的體外藥物代謝模型。第56頁，共70頁。從而在藥物篩選階段就能評價(jià)藥物的ADMET,使得候選化合物在篩選階段就能得到有關(guān)藥效學(xué)、藥動學(xué)和毒理學(xué)方面的

17、綜合評價(jià)。第57頁，共70頁。3.重新評估過去未通過的新藥 一方面，利用基因特性篩選臨床實(shí)驗(yàn)對象，可以使一些原來認(rèn)為無效的藥物重新用于臨床。第58頁，共70頁。另一方面，對已上市，但因其副作用而較少使用的藥物，若通過藥物基因組學(xué)來鑒別對此藥物副作用的基因型患者，進(jìn)一步明確使用人群，則可以增加其市場上的銷售量。第59頁，共70頁。對于那些因毒副反應(yīng)大而被淘汰的藥物，即使是已淘汰很久，或僅在臨床期實(shí)驗(yàn)就被淘汰的化合物，同樣可以利用基因特異性選擇作用對象，很有可能在臨床上得到在應(yīng)用。第60頁，共70頁。4.提高臨床實(shí)驗(yàn)的成功率 當(dāng)前的數(shù)據(jù)表明，一個(gè)新的化學(xué)藥從發(fā)現(xiàn)到進(jìn)入市場約需花費(fèi)數(shù)十億美元和12-

18、16年時(shí)間，而大部分費(fèi)用和時(shí)間的支出是因?yàn)榕R床實(shí)驗(yàn)的高失敗率（80%）。第61頁，共70頁。以基因的多態(tài)性與藥物效應(yīng)的多態(tài)性為平臺進(jìn)行藥物的臨床實(shí)驗(yàn)，可以做到根據(jù)基因特征有針對性地選擇人群，從而縮短臨床實(shí)驗(yàn)時(shí)間，降低臨床實(shí)驗(yàn)的失敗率，減少實(shí)驗(yàn)經(jīng)費(fèi)。第62頁，共70頁。因此，在進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)時(shí)，用基因診斷試劑或標(biāo)記物篩選觀察對象，排除藥物效應(yīng)不佳的基因型病人，選擇藥物發(fā)揮較好的受試者，可顯著提高新藥臨床實(shí)驗(yàn)的成功率。第63頁，共70頁。國內(nèi)外研究現(xiàn)狀國家科技部：基于生物信息的藥靶高通量篩選及功能研究 1.建立一系列藥靶篩選和功能研究的技術(shù)平臺： 建立以生物信息學(xué)和生物芯片、基因組學(xué)和蛋白組學(xué)為基礎(chǔ)的藥靶高通量篩選的技術(shù)平臺；在分子、細(xì)胞、動物及人體水平上，建立以