剖析阿爾茨海默病

1、剖析阿爾茨海默病阿爾茨海默病研究歷史 一、1901-1906 阿爾茨海默病的發(fā)現(xiàn)及命名 1906.11月，德國 阿勒斯阿爾茨海默醫(yī)生公布奧葛斯特蒂（女，51歲）的病歷。癥狀：嚴重記憶障礙，講話困難并且很難理解別人對她說的話。她的癥狀迅速惡化，短短幾年就臥床不起，于1906 年因壓瘡和肺炎導(dǎo)致的重度感染去世。尸體解剖：大腦嚴重萎縮，尤其是大腦皮層部分，在顯微鏡下，小血管里布滿了脂肪沉積物，壞死的腦細胞和異常的沉積物充滿了四周。阿爾茨海默醫(yī)生發(fā)表了他對奧葛斯特的研究結(jié)果，并于1907年被收錄進了醫(yī)學(xué)文獻。命名：1910年，以命名和分類大腦疾病著稱的精神病學(xué)家埃米爾克瑞佩林，提議將此病命名為阿爾茨海

2、默病。阿爾茨海默病研究歷史二、1974-美國國立老年研究所成立 1980-阿爾茨海默病協(xié)會成立阿爾茨海默病研究歷史三、1984 劃時代的意義 發(fā)現(xiàn)AD患者腦內(nèi)-淀粉樣沉積，同時確立AD的診斷標準。阿爾茨海默病研究歷史四、1986 AD的另一病理標志物磷酸化的tau蛋白被發(fā)現(xiàn) 阿爾茨海默病研究歷史五、1987 A前體蛋白APP(淀粉樣蛋白前體蛋白)基因定位于21號染色體 阿爾茨海默病研究歷史六、1993 第一個由美國FDA批準治療AD的藥物他克林（tacroline）上市 非選擇性可逆性AchE抑制劑，易透過血腦屏障，除可抑制AchE外，也可直接作用于M受體和N受體，可促進Ach釋放，抑制單胺氧

3、化酶。臨床研究表明，該藥可改善輕度AD患者的臨床癥狀，但因其對肝臟的毒副作用較大，現(xiàn)已很少應(yīng)用。 阿爾茨海默病研究歷史七、1996 美國FDA批準多奈哌齊可用于治療AD 1997年首先在美國上市，隨后在全球50多個國家地區(qū)上市，是目前全球抗老年癡呆癥藥物市場的領(lǐng)軍品種。 2000利斯的明（艾斯能）獲FDA批準上市治療AD。 2001加蘭他敏 獲FDA批準。阿爾茨海默病研究歷史八、2003 美國國立阿爾茨海默病基因研究成立 2008 國際阿爾茨海默病研究和治療協(xié)會成立 2010 AD臨床研究數(shù)據(jù)庫成立 包括4000例患者和11項藥物研究 阿爾茨海默病研究歷史九、2012 一種用于治療癌癥的藥物在

4、小鼠體內(nèi)可用于逆轉(zhuǎn)AD 該藥物名為蓓薩羅丁，自1999年起就被批準用于治療一種皮膚癌。在基因鼠中進行的這項新的試驗顯示，該藥物可以很快清除腦內(nèi)的-淀粉樣斑塊，后者被認為在阿爾茲海默病中引起認知缺陷癥狀。這一研究結(jié)果發(fā)表于科學(xué)雜志上。 逃不過癡呆的名人“逃過刺客卻沒躲過癡呆”1994年11月5日里根宣布他被診斷出罹患阿爾茨海默病。2003年死于肺炎。美國老年癡呆癥協(xié)會資深副主席凱恩說：“里根為戰(zhàn)勝老年癡呆癥做出了兩項最大貢獻，一是極大地提高了公眾對這種病的認識，二是使人們勇于公開談?wù)撨@種疾病?！?羅納德威爾遜里根 逃不過癡呆的名人撒切爾夫人(英國保守黨政治家和首相)歐洲歷史上第一位女首相 AD的

5、現(xiàn)狀和數(shù)據(jù) 據(jù)估計，有540萬美國人有AD，其中包括20萬65歲的年輕患者。預(yù)計到2050年，AD新發(fā)病每秒33個，或每年有100萬新發(fā)病例，AD的發(fā)病率將達到1100萬到1600萬。估計有80萬AD患者（1/7）獨自居住，高達一半患者無人照顧。獨居的癡呆癥老人容易遭遇自我照顧不足，營養(yǎng)不良，疾病不被治療，跌倒，意外死亡的風(fēng)險。Alzheimers disease facts and figures.Alzheimers Dement. 2012 Mar;8(2):131-68. AD的現(xiàn)狀和數(shù)據(jù)65歲的阿爾茨海默病和其他癡呆癥的比例，the Washington Heights-Inwood

6、 Columbia Aging Project，2006. AD的現(xiàn)狀和數(shù)據(jù)AD按年齡和性別的風(fēng)險，F(xiàn)ramingham研究 AD的現(xiàn)狀和數(shù)據(jù)65歲的AD病人的數(shù)字估計 AD的現(xiàn)狀和數(shù)據(jù) AD和其他癡呆病人照顧者的年齡，2010 AD的現(xiàn)狀和數(shù)據(jù) 因為照顧AD和癡呆患者，造成自身心理和身體壓力的比例AD的現(xiàn)狀和數(shù)據(jù) 65歲的AD和其他癡呆患者總成本 AD的現(xiàn)狀和數(shù)據(jù) 年齡65歲，在美國獨居的男性和女性的比例 癡呆全球關(guān)注的社會問題全球每7秒鐘就會產(chǎn)生一個新的癡呆患者 Lancet,2005我國2005年有癡呆患者598萬，到2020年將達1020萬，到2040年將達2250萬中國將成為AD第一

7、大國癡呆是繼癌癥和心臟病之后第3位花費最大的疾病 癡呆死亡率位居全死因的第4位癡呆全球關(guān)注的社會問題(癡呆在中國被嚴重低估)調(diào)查顯示，中國輕度癡呆癥患者的就診率為14%，中度癡呆癥患者的就診率為25%，重度癡呆癥患者的就診率為34%。47%的癡呆癥老人照料者認為，病人的狀況是自然衰老的結(jié)果。隨著人均壽命的不斷增長，預(yù)計到2015年，一對夫妻贍養(yǎng)的4位80歲以上老人中，可能就有一位是老年性癡呆患者。此病集身體、精神、神經(jīng)和社會于一身的特點，給患者及家屬帶來了巨大的痛苦。目前我國關(guān)于老年癡呆的基礎(chǔ)性研究十分薄弱，引發(fā)出的相關(guān)問題令人擔(dān)憂。世界老年癡呆日1、國際老年癡呆協(xié)會1994年在英國愛丁堡第十

8、次會議上確定每年的9月21日是“世界老年性癡呆宣傳日”，也有人將其簡稱為“世界老年癡呆日”， 2、2012年第一屆“世界老年癡呆癥月” 主題為：“Dementia: Living together”。 基本概念1 認知功能由多個認知域組成，包括記憶、計算、時空間定向、結(jié)構(gòu)能力、執(zhí)行能力、語言理解、表達及應(yīng)用等方面。2 認知功能障礙的表現(xiàn)不僅包括記憶障礙、失語、失認、失用及視空間障礙等，還可伴隨焦慮、抑郁、激越、沖動等情感行為障礙。中國防治認知功能障礙專家共識, 2005年10月基本概念3 輕度認知功能障礙：反映一組有記憶障礙主訴和客觀認知損傷證據(jù)但又不能診斷為癡呆的臨床狀態(tài)，但尚未對患者的日常

9、生活或功能產(chǎn)生明顯影響(MCI是指介于正常衰老和癡呆之間的過渡狀態(tài))。中國防治認知功能障礙專家共識, 2005年10月基本概念4 癡呆指器質(zhì)性疾病引起的一組嚴重認知功能缺陷或衰退的臨床綜合征，如進行性思維、記憶、行為和人格障礙等，可伴隨精神和運動功能癥狀，損害達到影響職業(yè)、社會功能或日常生活能力的程度。診斷癡呆的要點1. 腦功能障礙致獲得性、持續(xù)性智能損害2. 并在記憶、認知（概括、計算、判斷等）、語言、視空間功能和人格 5 項心理活動中，有記憶和認知功能障礙和另外 3 項中的一項受損3. 足以影響其社會、生活活動功能者4. 排除譫妄和抑郁譫妄與癡呆的鑒別譫 妄癡 呆突然起病非進展性持續(xù)時間短

10、意識水平波動起病時間較明確緩慢起病進展性持續(xù)數(shù)月/年意識狀況很少變化起病時間不確定抑郁癥與癡呆的鑒別情緒憂傷，低落淡漠認知過程緩慢錯誤悲觀厭世有無人格變化不顯著顯著日常生活能力懶動差自知力有，求治無，不求醫(yī)起病形式一定生活事件后數(shù)周至2月內(nèi)起病潛隱，緩慢，數(shù)以年計抑郁癥癡呆癡呆的病因1、變性病性癡呆2、血管性癡呆3、代謝性疾病4、腫瘤和腦積水5、頭部外傷6、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染7、中毒8、其他一、阿爾茨海默?。ˋD）1.AD是老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性病，隱襲起病，進行性智能減退，多伴有人格改變。一般癥狀持續(xù)進展，病程通常為5-10年。2.流行病學(xué)：發(fā)病率隨年齡逐漸增高，女性多見。 65歲以后，每加

11、5歲，增加1倍； 85歲以上，20%-50%患AD。3.病因與發(fā)病機制：具體不詳。 與腦內(nèi)淀粉樣蛋白異常沉積有關(guān)； 膽堿能假說：各種神經(jīng)遞質(zhì)的缺乏，乙酰膽堿。一、阿爾茨海默?。ˋD）4.危險因素：年齡增長、陽性家族史、載脂蛋白E基因型。5.病理特征：老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、廣泛神經(jīng)元缺失。6.臨床表現(xiàn)：緩慢病程，持續(xù)進行性的智能衰退而無緩解。 早期：記憶障礙，近、遠，社交禮儀較好，易被忽略； 中期：進展，時空間定向力障礙：迷路、失用，言語不流 暢，情緒，精神癥狀，可出現(xiàn)視聽幻覺。 晚期：出現(xiàn)判斷力、認知力的完全喪失，幻覺、幻想更常 見，行為古怪、自我約束力下降、消極，需他人照 顧。帕金森癥狀，

12、癲癇發(fā)作，肌陣攣發(fā)作等。一、阿爾茨海默?。ˋD）6.臨床表現(xiàn)：最新分期：AD包括兩個階段1）癡呆前階段MCI發(fā)生前期：無或僅有輕微的記憶力減退（臨床研究）MCI期：記憶力及其他認知域輕度受損（過渡）2）癡呆階段：如前述。記憶力：學(xué)會新知識有障礙、近期記憶損害視空間技能：圖形定向障礙、結(jié)構(gòu)障礙語言：列述一類名詞差、命名不能精神行為：情感淡漠、偶爾易激惹或悲傷運動系統(tǒng)：正常腦電圖：正常頭部CT：正常記憶力：近及遠記憶明顯損害視空間技能：構(gòu)圖差、空間定向差語言：流利型失語計算力：失算認識：視失認運用：意向運動性失用精神行為：漠不關(guān)心運動系統(tǒng)：不安腦電圖：背景腦電圖為慢節(jié)律頭部CT：正常或腦室擴大、腦

13、溝變寬第三階段(發(fā)病512年)智能：嚴重衰退運動：四肢強直或屈曲癱瘓括約?。捍?、小便失禁腦電圖：彌漫性慢波頭部CT：腦室擴大和腦溝變寬第二階段(發(fā)病210年)第一階段(發(fā)病13年)一、阿爾茨海默病（AD）7.輔助檢查：顱腦影像學(xué)：早期，海馬萎縮。 后期，額、顳葉萎縮明顯。腦脊液：常規(guī)無異常；tau蛋白和淀粉樣蛋白測定增高。神經(jīng)心理學(xué)測驗：簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）、韋氏成人智力量表（WAIS-RC）、長谷川癡呆量表（HDS）、臨床癡呆量表（CDR）腦電圖：早期正常，以后出現(xiàn)節(jié)律喪失及電位降低，可見彌漫性慢波，腦電圖減慢的程度和癡呆的嚴重程度具有相關(guān)性。腦活檢：不用于臨床診斷。腦皮質(zhì)萎縮明顯，

14、特別是海馬及內(nèi)側(cè)顳葉 一、阿爾茨海默?。ˋD）8.臨床診斷：詳細的病史、臨床癥狀、精神量表檢查等，準確率85-90%診斷標準：美國國立神經(jīng)病語言障礙卒中研究所和AD及相關(guān)疾病學(xué)會（NINCDS-ADRDA）1984年制定，2011年美國國立老化研究所和AD協(xié)會對此標準進行了修訂。1、AD癡呆階段的臨床診斷標準：（1）很可能的AD癡呆1）核心臨床標準：符合癡呆診斷標準起病隱襲，癥狀在數(shù)月至數(shù)年中逐漸出現(xiàn)有明確的認知損害病史表現(xiàn)為遺忘綜合征（學(xué)習(xí)和近記憶力下降，伴1個或1個以上其他認知域損害）或者非遺忘綜合征（語言、視空間或執(zhí)行功能三者之一損害，伴1個或1個以上其他認知域損害）。2）排除標準：伴有

15、與認知障礙發(fā)生或惡化相關(guān)的卒中史，或存在多發(fā)或廣泛腦梗死，或存在嚴重的白質(zhì)病變有路易體癡呆的核心癥狀有額顳葉癡呆的顯著特征有原發(fā)性進行性失語的顯著性特征有其他引起進行性記憶和認知功能損害的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，或藥物過量或濫用證據(jù)。3）支持標準： 在以知情人提供和正規(guī)神經(jīng)心理測驗得到的信息為基礎(chǔ)的評估中，發(fā)現(xiàn)進行性認知下降的證據(jù)找到致病基因（APP、PS1或PS2）突變的證據(jù)。（2）可能的AD癡呆：有以下任一情況時即可診斷。1）非典型過程：符合很可能的AD癡呆診斷標準中的第1條和第4條，但認知障礙突然發(fā)生，或病史不詳，或認知進行性下降的客觀證據(jù)不足。2）滿足AD癡呆的所有核心臨床標準，但具有以下證據(jù)：

16、 伴有與認知障礙發(fā)生或惡化相關(guān)的卒中史，或存在多發(fā)或廣泛腦梗死，或存在嚴重的白質(zhì)病變有其他疾病引起的癡呆特征，或癡呆癥狀可用其他疾病和原因解釋。2、AD源性MCI的臨床診斷標準： （略）一、阿爾茨海默?。ˋD）8.臨床診斷：詳細的病史、臨床癥狀、精神量表檢查等，準確率85-90%診斷標準：中國精神疾病分類方案與診斷標準第三版（CCMD-3）癥狀標準：1）符合器質(zhì)性精神障礙的診斷標準；2）全面性智能性損害；3）無突然的卒中樣發(fā)作，疾病早期無局灶性神經(jīng)系統(tǒng)損害的體征；4）無臨床或特殊檢查提示智能損害是由其他軀體或腦的疾病所致；5）下列支持非必備條件：高級皮層功能受損；淡漠、缺乏主動性活動，易激惹；

17、晚期帕金森癥狀、癲癇；有軀體、神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)檢查證據(jù)。6）神經(jīng)病理學(xué)檢查有助于確診。說明：AD可與血管性癡呆共存。鑒別診斷1.血管性癡呆(VaD) 1）有高血壓、動脈粥樣硬化、糖尿病病史，可能有多次卒中史，急性起病，偶可亞急性甚至慢性起病，癥狀波動性進展或階梯性惡化，有局灶性神經(jīng)系統(tǒng)定位體征，影像學(xué)可發(fā)現(xiàn)多發(fā)的腦血管性病灶。 2）臨床上有10-15%同時有AD，越來越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明此類癡呆可能是AD的重要原因。鑒別診斷2.額顳葉癡呆：中老年人緩慢出現(xiàn)的人格改變、言語障礙及行為異常，神經(jīng)影像學(xué)顯示主要局限于額顳葉萎縮的一組癡呆綜合征。包括：Pick病，額葉癡呆，原發(fā)性進行性失語。診斷：1）

18、中老年人，早期緩慢出現(xiàn)人格改變、情感變化和舉止不當(dāng)，逐漸出現(xiàn)行為異常；2）早期出現(xiàn)言語障礙，計算力、保存、記憶力障礙較輕，視空間定向力相對保留，隨后明顯的失語癥；3）晚期出現(xiàn)智能減退、遺忘、尿便失禁和緘默癥等；4）影像學(xué)顯示額葉和（或）顳葉不對稱性萎縮。具體的認知功能改變差異，是與AD最重要的鑒別要點。3.路易體癡呆（DLB）:以進行性癡呆合并波動性認知功能障礙、帕金森綜合征以及反復(fù)發(fā)作的以形象生動的視幻覺為突出表現(xiàn)的精神癥狀三主征為臨床特點，很少有家族遺傳傾向。病程多在6年左右，病情進展快于AD。主要累及注意、記憶和較高皮質(zhì)功能的認知損害；波動性意識錯亂和譫妄突出；多有視幻覺和反復(fù)意外跌倒。

19、海馬及顳葉萎縮與AD相比不明顯，對鎮(zhèn)靜劑高度敏感。 4.帕金森病癡呆 有帕金森病史如肌張力增高、運動減少、肢體震顫等，約2/3會發(fā)展有癡呆。 多巴類藥物治療有效。5.正常顱壓腦積水：表現(xiàn)為癡呆、步態(tài)不穩(wěn)、尿失禁三聯(lián)征。 6.進行性核上性麻痹（PSP）： 有類似帕金森病樣癥狀，表現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)、步距增寬、肢體震顫、語言含糊和吞咽困難，可合并有認知功能障礙，對多巴胺類制劑反應(yīng)較差，神經(jīng)影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)中腦頂蓋部和四疊體區(qū)明顯萎縮。 7.多系統(tǒng)萎縮（MSA）： 是一組原因不明、累及錐體外系、錐體系、小腦和自主神經(jīng)系統(tǒng)等多部位的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。多系統(tǒng)萎縮（MSA）是一種非典型的帕金森綜合征，以帕金森癥狀

20、、小腦體征、錐體束征和自主神經(jīng)功能障礙為特征的神經(jīng)疾病，腦橋“十字面包征”8.中毒引起的癡呆:慢性酒精中毒可致VitB1缺乏，表現(xiàn)為眼球運動障礙，步態(tài)異常及全面精神障礙為特征煤氣中毒也可引起癡呆癥狀9.感染引起的癡呆:中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性感染：病毒性腦炎等；以慢病毒感染引起的癡呆為主，如CJD表現(xiàn)為進行性癡呆、錐體系和錐體外系的癥狀。克雅氏?。–JD）： 由朊蛋白感染而表現(xiàn)為精神障礙、癡呆、帕金森樣表現(xiàn)、共濟失調(diào)、肌陣攣、肌肉萎縮等的慢性、進展性疾病。又稱皮質(zhì)紋狀體脊髓變性病或亞急性海綿狀腦病或傳染性病毒癡呆病或早老性癡呆病。好發(fā)于50-70歲，男女均可發(fā)病，CJD受感染后的潛伏期為4-30年，全

21、世界有50余個國家發(fā)現(xiàn)CJD，我國1980-2005年，60余例經(jīng)解剖或活檢證實。流行病學(xué)：0.4-0.8/百萬，逐年上升。病因：可分為散發(fā)型（85%）、遺傳型（5-15%）、醫(yī)源性和新變異型。致病機制不明，蛋白質(zhì)構(gòu)象致病假說。輸血與血制品對克雅病傳播的影響越來越受到人們的關(guān)注?？搜挪〉姆诸惡椭饕攸c CJD突出表現(xiàn)：快速進行性癡呆，導(dǎo)致記憶喪失，人格改變和幻覺。主要特點：皮質(zhì)和皮質(zhì)下的海綿狀改變伴隨神經(jīng)元的丟失和膠質(zhì)細胞的替代。 這種異?？稍贔LAIR中檢測到，但在DWI上更顯著，可影響紋狀體，新皮質(zhì)或兩者都影響?？搜攀喜。–JD）影像學(xué)檢查DWI上皮層異常高信號被稱為“花邊征”癡呆的診斷

22、告知診斷（采取恰當(dāng)?shù)姆绞剑?用樸實的語言解釋診斷或病理學(xué)特點積極樂觀地探討照料與保健方案 保健方案 治療與照料藥物治療心理社會干預(yù)為照料者提供支持定期訪視，修改保健方案晚期關(guān)懷照料及為照料者提供居喪咨詢老年性癡呆的治療認知功能的衰退日常生活能力的衰退AD的簡單預(yù)防1.注意大腦營養(yǎng)的供給2.合理用腦，保持大腦年輕3.戒除吸煙飲酒等不良行為4.藥物治療（中西醫(yī)結(jié)合）AD的“六防”保護措施1.防自我傷害2.防跌傷骨折3.防意外事故4.防藥物中毒5.防病人走失6.防惡習(xí)AD的治療 疾病早期給予綜合治療和護理，延緩疾病的快速進展。 1.生活護理：早期防止摔傷、外出不歸等意外的發(fā)生，晚期預(yù)防營養(yǎng)不良、肺部

23、感染、泌尿系感染、壓瘡等并發(fā)癥的發(fā)生。 2.心理社會治療：康復(fù)治療和訓(xùn)練、音樂治療等。 3.藥物治療：目前無確定的有效逆轉(zhuǎn)認知缺損的藥物。 1）膽堿酯酶抑制劑（AChE-I）：多奈哌齊、利斯的明、加蘭他敏等，我國：石杉堿甲。 2）N-甲基-D-門冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑：美金剛，安全性和耐受性良好，具有調(diào)節(jié)谷氨酸活性的作用，主要用于中晚期的AD患者。 病情輕微的AD患者治療2周就可見效，嚴重患者經(jīng)6-12周的治療，癥狀也可得到改善。AD的治療 3）腦代謝賦活劑：吡拉西坦、茴拉西坦、奧拉西坦等； 4）其他：擴血管、改善腦供血、神經(jīng)營養(yǎng)和抗氧化治療：銀杏葉制劑、阿米三嗪+蘿巴新、血管受體阻滯劑

24、、維生素E等； 抗精神病藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥等也可用：氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、利培酮、奧氮平等。 用藥原則：低劑量開始，緩慢增量，增量間隔時間稍長，用最小有效劑量，治療個體化，藥物間相互作用。治療的療程英國阿爾茨海默病協(xié)會觀察: 2672例AD患者, 77%使用多奈哌齊. 指出: 接受治療受益者應(yīng)當(dāng)繼續(xù)治療,有證據(jù)表明停藥會加重認知功能和行為癥狀.Doody et al (2001)藥物治療中斷時間越短, 恢復(fù)治療療效越快.國際AD循證治療指南推薦 在明確診斷的基礎(chǔ)上，對于輕到中度阿爾茨海默病患者，應(yīng)盡早考慮給予膽堿酯酶抑制劑治療，在藥物治療的同時，必須持續(xù)不斷地對患者及其照料者給予適當(dāng)?shù)?/p>

25、指導(dǎo)。AD治療藥物：推薦級別RS Doody, JC Stevens, C Beck, et al. Practice parameter:Management of dementia (an evidence-based review) Report of the Quality Standards Subcommittee of the, American Academy of Neurology; Neurology 2001;56:1154-1166Vincent W. Delagarza, et.al. Pharmacologic Treatment of Alzheimers Di

26、sease: An Update, American Academy of Family Physicians, 2003抗氧化劑，抗炎藥，司來吉蘭，其他改善疾病的藥物標準藥物 膽堿酯酶抑制劑(AchEI)自主選擇定 論雌激素不應(yīng)再用于AD治療美國神經(jīng)科學(xué)會1美國精神科學(xué)會2推薦癡呆治療藥物: AchE IAD治療的標準藥物AChEIs的比較膽堿酯酶抑制劑的臨床藥理學(xué)藥品名選擇性抑制達峰時間食物延遲吸收血清半衰期蛋白結(jié)合(%)代謝劑量(mg/day)每日劑量多奈哌齊 (安理申)乙酰膽堿酯酶3-5hrs.無70-80hrs.96CYP2D6, CYP3A45-101卡巴拉汀(艾斯能)乙酰膽堿酯酶

27、和丁酰膽堿脂酶0.5-2 hrs.是2 hrs.*40無肝代謝6-122加蘭他敏(Reminyl)乙酰膽堿酯酶; 煙酸調(diào)節(jié)30-60mins.是5-7hrs.10-20CYP2D6, CYP3A416-242* 8-hour half-life for inhibition of brain acetylcholinesteraseFrom Cummings (2003)多奈哌齊是治療AD的很好選擇 用法簡單：每日1次，低/高劑量、長/短療程有效（3周-4.9年）；不良反應(yīng)少：主要是胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，無化驗和生命體征變化，絕大多數(shù)不良反應(yīng)是短暫和一過性；療效顯著：全球范圍的臨床研究證明能保

28、持認知、全面性功能和ADL達21-81周；良好的療效-經(jīng)濟學(xué)關(guān)系。2006年10月13日美國FDA正式批準多奈哌齊治療重度阿爾茨海默病(AD) 1. Winblad B. et al. Lancet; Published online March 23, 2006 DOI:10.1016/S0140-6736(06)68395-5 2. FDA Approval Labeling Text NDA 21-720/S-003多奈哌齊成為目前唯一獲得FDA批準的 治療各種嚴重程度AD的藥物 1996年11月25日美國FDA批準多奈哌齊用于輕中度AD 2006年10月13日美國FDA批準多奈哌齊用于

29、重度ADFDA Approval Labeling Text NDA 21-720/S-003; NDA 20-690/S026AD的預(yù)后 目前尚無特效治療方法可逆轉(zhuǎn)或阻止AD的病情進展。 即使給予治療，患者病情仍會逐漸進展，通常病程8-10年，但個體存在很大差異，有些患者可存活20年或更久。患者多死于營養(yǎng)不良、繼發(fā)感染和深靜脈血栓等并發(fā)癥。加強看護和護理對AD患者至關(guān)重要。AD相關(guān)的研究熱點及進展1、遺傳學(xué)研究證明這種疾病是由多種因素引發(fā)的，跨學(xué)科的技術(shù)方法復(fù)合生物化學(xué)，分子和細胞生物學(xué)，以及轉(zhuǎn)基因模型都揭示了其中的分子機制?；瘜W(xué)，放射學(xué)科，以及系統(tǒng)生物學(xué)也開始逐步用于這一疾病的治療，提供了

30、有效的生物標記，并且個性化醫(yī)療方法的出現(xiàn)也有望改變藥物研發(fā)和臨床實驗的面貌。2、腦脊液及生物標記物的識別成為早期AD診斷標準的研究焦點。波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院（BUSM）研究人員確定阿爾茨海默病患者大腦中一種積聚的蛋白質(zhì)組。這些調(diào)查結(jié)果發(fā)表在Journal of Neuroscience雜志上，該研究可能有助開辟新的方法來診斷治療阿爾茨海默病患者。3、腦血管病與AD的密切關(guān)系已得到廣泛共識。2010 年發(fā)表的一篇重要文獻，即“普伐他汀在老年高危血管疾病患者中的前瞻性研究”（PROSPER），共觀察了5804 例患者，平均隨訪3.2 年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血栓形成相關(guān)因子（如D- 二聚體、凝血酶原片段1、2）與認知功能下降和日常生活能力（ADL）減退密切相關(guān)，研究者因此提出了與認知功能減退有關(guān)且很實用