新藥臨床試驗申請評價基礎考慮(23-37)

1、新藥臨床試驗申請評價基礎考慮錢思源藥品評審中心2014年4月1內容評價模式評價的主要內容評價中的考慮要點決策2評價模式3什么是新藥臨床試驗（IND）IND（investigational new drug），一般是指尚未經過上市審批，正在進行各階段臨床試驗的新藥。在實際應用中，IND或CTA（clinical trial application），已變成藥品上市前人體臨床試驗的代名詞。IND申請可能是一個，也可能是序貫的一組研究，目的在于獲得產品安全性和有效性證據(jù)。4商業(yè)IDN：以注冊為目的，可區(qū)分/期或探索性/正確性非商業(yè)IND：不以注冊為目的，多由研究者發(fā)起，難以界定探索性/確定性5IND

2、是一個數(shù)據(jù)產生的過程6IND過程中的失敗率7IND失敗原因10家大型PhRMA制藥公司8IND中的StakeholderSponsor熟悉政策管理法規(guī)和實施細則，了解臨床試驗指南。保證臨床試驗符合法規(guī)向所有臨床試驗參與者報告任何安全性信息或足以影響臨床試驗繼續(xù)進行的事先未預期到的危險保存臨床試驗有關的記錄及報告，控制被試藥物的 發(fā)放。對臨床試驗過程中實施質量控制和質量保證對試驗結果數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析，注冊申請、申報資料的準備部分責任可轉移給CROPI入選受試者并執(zhí)行知情同意、保證試驗設施、設備及人員、保證研究時間、處理和報告嚴重不良事件、收集、記錄并報告數(shù)據(jù)、管理試驗用藥品、撰寫總結報告?zhèn)惱砦?/p>

3、員會：按照公正對待、尊重人格、力求使受試者最大限度受益和盡可能避免傷害的原則對臨床研究項目進行獨立、稱職和及時的審查，并監(jiān)督臨床試驗項目是否按照已批準的方案進行實施和操作監(jiān)察者監(jiān)督研究者按試驗程序進行負責確定CRF表記錄及數(shù)據(jù)有效，與病歷上記錄一致督促研究負責人在收集臨床數(shù)據(jù)時遵守優(yōu)良臨床試驗規(guī)范負責保存受試藥物的收發(fā)，使用以及其它處理的準確記錄9IND審評模式基于風險和科學的評價模式保證受試者的安全，在新藥用于人體不斷劑量變化中，必須有足夠的動物安全性數(shù)據(jù)及前期探索性研究以保證受試者不會承擔過度的風險為證明新藥對某適應癥的療效及安全性，必須獲得充分的、以人體為對象的、良好的設計和實施的臨床試

4、驗數(shù)據(jù)為證據(jù)法規(guī)系統(tǒng)、倫理體系和科學的方法及必要的管控措施是降低的風險的根本Sponsou、PI、CRO、倫理委員會、藥品監(jiān)管審評部門等各方面的分工、各司其職，分析、判斷、溝通交流及最后的決策10IND審評模式基于風險和科學的評價模式（cont)風險控制貫穿IND審評全過程風險控制的內容：風險點：CMC，作用機制，藥代動力學，藥效學，毒理學，臨床試驗數(shù)據(jù)風險可知性：潛潛已知風險、可預測未知風險風險控制措施：詳細、切實可行，避免空泛（如，應關注心血管風險）11IND審評模式-基于風險的評價模式（cont）CDE近年在IND審評中加強關注的內容：臨床試驗方案中是否有足夠的風險控制措施針對已知潛在風

5、險：（1）監(jiān)測程序是否完善，能否有效暴露并能識別出安全性信號，是否有不能接受的系統(tǒng)風險。（2）臨床試驗方案是否基于風險分析制定了必要的風險控制手段。（3）是否有對風險控制手段評估改進的機制。在臨床試驗設計時還會評估如下風險：（1）研究人群：受試者是采用健康志愿者或是患者取決于安全性風險信號和臨床試驗本身。（2）給藥劑量和試驗方案：劑量依據(jù)和控制風險。（3）安全性監(jiān)測手段是否完善，方案所列風險控制手段是否足夠敏感，是否有相應的風險處理措施。臨床試驗過程中，能否與監(jiān)管機構有良好的溝通交流機制。臨床試驗相關組成單位是否具備控制風險的能力Sponsor情況，是否有相應創(chuàng)新研究經驗，是否有本領域研究的經

6、驗？CRO情況，是否有專業(yè)的CRO作為支持？PI情況，研究者在此領域的經驗和資質？倫理委員會審查情況12IND的評價內容探索性臨床試驗確證性臨床試驗13探索性臨床試驗14試驗目的非臨床試驗 探索性試驗：探索初步安全性和有效性、了解劑量與效應關系、明確藥物治療的最小有效劑量的最大耐受劑量，為確證性試驗推薦給藥方案確證性試驗15定量藥理學運用數(shù)學及統(tǒng)計學的方法研究定量描述、解釋和預測藥物動力學和藥效動力學定量與PK、PD相關的不確定性運用數(shù)據(jù)及模型對藥物開發(fā)和藥物治療做出合理決策16定量藥理學涉及的模型藥物動力學模型藥效動力學模型藥效動力學-生物標志物-臨床療效街接模型疾病發(fā)展模型患者的人口統(tǒng)計數(shù)

7、據(jù)模型取樣時間和給藥時間差異模型個體間和個體內差異模型目標藥物及其相關化合物或者對應藥物的藥物模型17非臨床基礎研究作用機制研究、業(yè)界認可、與疾病發(fā)病機制相符體內外藥效學研究，動物模型與人體相關性毒理研究藥物暴露量，觀察時間、指標18PK/PD信息ADME單次和多次給藥PK數(shù)據(jù)考察受試者初步安全、暴露變異特性的特征和反應、劑量選擇等方面進行評估考察暴露-反應關系、藥物與藥物或藥物與食物間的相互作用、特定人群、生物標志物和藥物基因組學、藥理活性代謝產物、潛在的免疫原性19研究人群健康人： 患者： 利：入組快 利：治療獲益 數(shù)據(jù)均一、整齊、干擾小 反應臨床實際使用情況 耐受性好 弊：倫理安全性風險

8、 弊：并非所有患者都有治療獲益 治療獲益=0 治療獲益有限 PK/PD與患者有區(qū)別 耐受性差 入組慢 數(shù)據(jù)變異大20給藥方案根據(jù)適應癥特點，并結合前期研究結果，判斷推薦給藥方法科學合理，充分數(shù)據(jù)支持 例如：抗生素期：根據(jù)非臨床結果（體外PK/PD，抗 菌譜、抗菌活性、MIC分布、殺菌模式、動物PK、組織分布）和健康人PK作為臨床劑量選擇參考，比較不同給藥方案對目標病原菌達到靶值的概率II期：在目標人群中建立PK/PD模型，比較不同給藥方案組合達標概率21療效評價考察藥物可能的療效-替代終點 腫瘤 客觀緩解率 心血管血壓 避孕排卵22確證性臨床試驗23試驗目的非臨床試驗探索性試驗確證性試驗：為藥

9、物注冊申請獲得批準提供充分的依據(jù)；作為支持藥物上市的關鍵性研究；確證藥物對目標適應癥患者的療效以及安全性；為評價總體的風險效益關系提供依據(jù)；為藥品說明書提供所需要的信息24研究人群應具有代表性：不同年齡、性別、合并不同疾病、合并使用其他藥物25給藥方案確證所推薦給藥方案的安全有效性例如：抗生素根據(jù)人口學、血藥濃度時間點、臨床和微生物療效等，建立有效性模型，以臨床PK/PD靶值和安全性為標準，最終制定用于上市人群的給藥方案26療效的確證 臨床終點：一種能夠反映患者的主觀感覺、功能變化或存活時間的特征性的變量，反應最終的臨床結局即獲益和損害。 腫瘤 總生存期 心血管心血管事件 避孕PEARL指數(shù)2

10、7控制偏倚手段藥品的安全和有效性是相對的，只有在比較中才能獲得結論金標準：隨機、雙盲、平行對照，尤其關鍵性試驗試驗組和對照組處于同一研究背景和研究條件之下，可盡可能地控制由于各種因素所帶來的偏倚和變異，其試驗結果更具有可比性，科學性、穩(wěn)健性和說服力在確證性研究中更為重要28單臂設計的考量歷史對照的局限性：患者基線特征、診斷標準、疾病分期、支持治療、評價和隨訪等有差異；即使相匹配，也不能保證兩組之間的未知因素均勻分布適宜作為探索性試驗，作為注冊試驗可能產生誤導與國外數(shù)據(jù)比較的風險考慮多種因素差異的影響，如人種、病理學、基礎治療和前期治療、疾病基線和預后綜合分析多種因素干擾所帶來的風險，以免因結果

11、解讀困難而無法支持注冊批準29評價中的考慮要點30研發(fā)目標首先考慮臨床定位：涉及的臨床治療領域：疾病及目標治療人群適應癥特點：病因、病生理、流行病學、預后治療現(xiàn)狀：診斷標準和國內外治療指南，應闡述當前藥物治療的主要類型及代表品種、現(xiàn)有治療的不足評估潛在的未被滿足的臨床需求強度進而考慮：研究藥物創(chuàng)新程度是否是當前治療指南所涉及的環(huán)節(jié)之一研究藥物潛在優(yōu)勢31研發(fā)目標（cont）借鑒：類似藥物的研發(fā)趨勢與經驗該適應癥領域藥物研發(fā)趨勢相同或相近成功的案例這些案例的臨床進程 相同或相近失敗的案例分析失敗的原因關注并及時獲知信息應對策略文獻詳細程度、樣本量、RCT、具體設計、把握度文獻對于評估當前方安達的

12、支持程度32整體開發(fā)計劃與單個方案整體開發(fā)計劃：已規(guī)劃整體臨床研究路徑，單個研究處于規(guī)劃中的哪一價段尚無整體或階段性研究規(guī)劃，僅就單個本身提出特定階段的研究方案單個方案與整體方案的關系：前期研究為本階段方案提供支持，單個研究為后續(xù)研究提供支持單個方案是否有既往人體研究，主要研究結論方案與單個研究狀態(tài)是否相適應需要明確的主要價段：FIM（全球）、FIM在中國33研究人群研究人群為適宜的研究人群研究人群面臨的風險 首次人類暴露于此藥物，考慮非臨床安全性信息 其他研究的遞進，考慮已呈現(xiàn)的安全性信息入排標準依據(jù)、清晰、可操作研究人群與既往研究人群、今后治療人群之間的關系研究人群在科學和倫理兩個方面的沖

13、突性評估34療效評價研究周期：符合疾病特點，有前期試驗數(shù)據(jù)支持療效指標與現(xiàn)研究階段是否吻合，與統(tǒng)計假設相吻合療效指標的科學性，符合現(xiàn)階段業(yè)界疾病治療判斷標準主要指標和次要指標設置的考量35安全性評估來自自身風險信號：已完成的安評工作支持當前的研究階段，重要的安全性信號及強烈程度已完成的非臨床與前期臨床研究的風險信號，這些信號的強烈程度，動物與人體的相關性如何根據(jù)已完成的數(shù)據(jù)確定人體研究方案中相應的對策，以降低風險度，如人群、給藥方案、不良事件監(jiān)測和處置手段36安全性評估（cont）來自文獻、或同類化合物、同類機制等研究的風險信號：文獻詳細程度化合物結構和機制與在研藥物有多大相似度發(fā)現(xiàn)的安全性信

14、號對在研藥物的提示有多大是否有必要作為參考，進而考慮相應對策37藥學信息與各期臨床試驗相對應的藥學基礎研究深度和廣度與當前研發(fā)階段相適應現(xiàn)階段已經確定的和后續(xù)研發(fā)進程中需要探索、完善的藥學問題在下一研發(fā)階段需要重點關注和解決的藥學問題用于早期臨床試驗的受試物質量與非臨床研究的受試物質量、后續(xù)臨床研究采用的受試物質量與前期已完成臨床研究采用的受試物質量是否具有可比性劑型、規(guī)格等38決策39如何作出正確的決策需要使用所有相關數(shù)據(jù)來進行明智的決策 隨時間推移所收集的安全性與有效性數(shù)據(jù) 匯總不同臨床試驗 匯總不同劑量風險/獲益評估貫穿藥物開發(fā)整個IND過程各方面數(shù)據(jù)是否支持當前申請的臨床試驗40決策的結果-支持41決策的結果不支持缺乏必要條件和/或缺乏充分條件安全性信號是否