第13章-雜環(huán)類藥物ppt課件

1、第十三章雜環(huán)類藥物的分析.莨菪烷類吩噻嗪類苯并二氮雜類喹啉類吡啶類.第一節(jié) 莨菪烷類藥物 由莨菪烷衍生的氨基醇與不同有機酸縮合而成的酯。.一構(gòu)造與性質(zhì) 典型藥物構(gòu)造硫酸阿托品 atropine sulfate 外消旋體，無旋光性.氫溴酸東莨菪堿 scopolamine hydrobromide左旋體. 水解性 具有酯構(gòu)造，易水解 堿性 脂環(huán)上的叔胺氮原子：堿性較強，易與酸成鹽 旋光性 氫溴酸東莨菪堿：含手性碳原子，左旋體 硫酸阿托品：含手性碳原子，但容易外消旋化 消旋體，無旋光性主要理化性質(zhì).二鑒別實驗托烷生物堿的普通鑒別實驗 Vitaili反響：水解產(chǎn)物莨菪酸的反響 .- H2O(H2SO4

2、)2O2+2CO2 + H2O 氧化復原反響類似苦杏仁的臭味.沉淀反響 與生物堿沉淀劑反響 UV, IR, 色譜法.三.特殊雜質(zhì)檢查氫溴酸東莨菪堿中有關物質(zhì)檢查度 其他生物堿： TLC: 供試品溶液本身稀釋對照法 HPLC: 不加校正因子的主成分本身稀釋對照法硫酸阿托品中有關物質(zhì)檢查度 HPLC: 不加校正因子的主成分本身稀釋對照法.第二節(jié) 吩噻嗪類藥物 苯并噻嗪的衍生物.一構(gòu)造和性質(zhì)構(gòu)造特點： 共性構(gòu)造：硫氮雜蒽母核 特性構(gòu)造：取代基.典型藥物：.1. UV 205nm 普通有 3 個吸收峰 254nm (最強) 300nm主要理化性質(zhì)： 氧化產(chǎn)物 砜和亞砜 有 4 個吸收峰：240nm、2

3、75nm、300nm、340nm 附近.2.易氧化母核中的二價S易被氧化 砜、亞砜等產(chǎn)物 取代基不同，呈不同顏色氧化劑： 硫酸 硝酸 三氯化鐵 過氧化氫 .3.與金屬離子配合呈色未被氧化的藥物分子中的S： 與Pd2+離子構(gòu)成配位化合物，呈色 氧化產(chǎn)物砜和亞砜：沒有此反響.二鑒別實驗一UV 和 IR 二顯色反響 氧化劑顯色反響 鈀離子配合顯色反響 .三特殊雜質(zhì)檢查 雜質(zhì)： 消費過程中引入： 異丙嗪異構(gòu)體反響副產(chǎn)物 吩噻嗪母體原料 貯藏過程中引入：分解產(chǎn)物 檢查： 不加校正因子的主成分本身稀釋對照HPLC法鹽酸異丙嗪中有關物質(zhì)檢查.第三節(jié)苯并二氮雜卓類藥物.一構(gòu)造特征與理化性質(zhì).主要理化性質(zhì) 弱堿

4、性 苯并二氮雜卓上的N： 弱堿性，在非水溶液中可用酸液滴定 水解性 二苯甲酮衍生物 UV吸收特性水解強酸性溶液.二鑒別實驗 水解后顯芳伯胺反響 適于N1位上未取代的該類藥物一化學鑒別.沉淀反響 與生物堿沉淀劑反響 有色沉淀硫酸-熒光反響 藥物溶于濃或稀硫酸，UV照射下，顯熒光分解產(chǎn)物的反響 氧瓶熄滅法將有機氯變成無機氯，顯氯化物反響.二UV ， IR 三TLC HPLC .三特殊雜質(zhì)檢查氯氮桌中有關物質(zhì)的檢查 TLC：雜質(zhì)對照品法 供試品溶液本身稀釋對照法 限量計算！ RP-HPLC: 不加校正因子的主成分本身對照法 外標法三唑侖中有關物質(zhì)的檢查 GC：峰面積歸一化法.第四節(jié) 喹啉類藥物 喹啉

5、雜環(huán)吡啶與苯稠合而成：.硫酸奎寧quinine sulfate左旋體典型藥物構(gòu)造: 一、構(gòu)造與性質(zhì).硫酸奎尼丁quinidine sulfate右旋體. 堿性 脂環(huán)氮： 喹啉環(huán)中的氮： 旋光性 熒光：稀硫酸中顯藍色熒光 UV特性 主要理化性質(zhì)堿性強，可與硫酸成鹽堿性較弱，不能與硫酸成鹽，但能與鹽酸成鹽.二、鑒別實驗6位含氧的喹啉衍生物：顯此反響硫酸奎寧、硫酸奎尼丁 生成綠色產(chǎn)物 堿性條件下，呈綠色 中性條件下，呈藍色 酸性條件下，呈紫紅色 一綠奎寧反響 與氯水或溴水反響 氨水處置.二光譜特征 UV 熒光 IR三無機酸鹽 鹽酸根和硫酸根的反響.三、特殊雜質(zhì)檢查 酸度 氯仿-乙醇中不溶物 其他金雞

6、納堿 控制硫酸奎寧中其他生物堿的限量 TLC：供試品溶液本身稀釋對照法 HPLC: 峰面積歸一化 硫酸奎寧中特殊雜質(zhì)檢查.第五節(jié) 吡啶類藥物含吡啶環(huán)、二氫吡啶環(huán)的藥物：.一、構(gòu)造與性質(zhì)典型藥物構(gòu)造：異煙肼 isoniazid.硝苯地平 nifedipine尼莫地平 nimodipine.主要理化性質(zhì):二氫吡啶環(huán)的復原性硝基的氧化性 被復原為芳伯氨基遇光不穩(wěn)定性二氫吡啶環(huán)氨基質(zhì)子的解離性 與堿作用 解離 p-共軛，顯色UV特性、旋光性.二、鑒別實驗與亞鐵鹽反響： Fe(OH)2 Fe(OH)3 (紅棕色)重氮化-巧合反響 利用硝基的氧化性鑒別ZnH+R-NO2R-NH2重氮化-巧合反響化學鑒別法

7、利用氨基質(zhì)子的解離性鑒別 與NaOH試液反響，顯橙紅色.光譜鑒別法色譜譜鑒別法UV, IRHPLC, TLC.三、有關物質(zhì)檢查HPLC： p259 外標法 不加校正因子的主成分本身對照法 硝苯地平中有關物質(zhì)檢查.第六節(jié) 含量測定 非水溶液滴定法 氧化復原滴定法 比色法 紫外分光光度法 HPLC.一非水溶液滴定法適用對象： 弱堿酸性藥物及其鹽類原料 . 有機堿鹽的滴定： 置換滴定，即強酸滴定液置換出與有機弱堿相結(jié)合的弱酸。 HA酸性越強，反響越不能定量完成， 必需降低反響產(chǎn)生的HA酸性。一根本原理.1適用范圍主要用于有機弱堿Kb10-8及其鹽有機堿鹽： 有機酸鹽 磷酸鹽 氫鹵酸鹽 硫酸鹽 硝酸鹽

8、 有機酸的堿金屬鹽二普通方法 樣品滴定；空白實驗三問題討論.2非水溶劑的選擇Kb = 10-8 10-10：冰醋酸Kb = 10-10 10-12：冰醋酸-醋酐混合液Kb HBr H2SO4 HCl HNO3 磷酸 有機酸. 參與定量的醋酸汞冰醋酸溶液，使氫鹵酸生成醋酸中難 解離的鹵化汞加醋酐的高氯酸電位滴定法以醇類為溶劑的氫氧化鈉電位滴定法氫鹵酸影響的消除：.4滴定劑的穩(wěn)定性 冰醋酸： 易揮發(fā)，易膨脹 貯藏條件特別是溫度，會影響滴定劑的濃度 處置方式：假設滴定樣品時的溫度與標定高氯酸溶液時的溫度不一致，但溫差未超越10，應將高氯酸滴定液的濃度進展校正。溫差超越10，那么應重新標定.5終點指示

9、方法 電位法 指示劑法 高氯酸為滴定劑：結(jié)晶紫.1游離堿性藥物的測定 非水法直接測定2氫鹵酸鹽類堿性藥物的測定先參與過量的醋酸汞冰醋酸溶液，再滴定加乙酸酐的高氯酸電位滴定法以醇類為溶劑的氫氧化鈉電位滴定法四運用實例 .3硫酸鹽類堿性藥物的測定非水介質(zhì)中，硫酸只供應一個H+，解離為HSO4- 直接用高氯酸滴定液滴定，但只能滴定至硫氫酸鹽硫酸阿托品測定： 1mol 硫酸阿托品 1mol 高氯酸 .硫酸奎寧測定： 1mol 硫酸奎寧 3mol高氯酸 (C20H24N2O2.H+)2SO4 + 3HClO4 (C20H24N2O2.2H+) .2ClO4- + (C20H24N2O2.2H+) .HS

10、O4- . ClO4- 脂環(huán)氮：堿性強，與硫酸成鹽喹啉環(huán)中的氮和脂環(huán)氮： 都可與高氯酸成鹽.硫酸奎寧片的測定: p321片劑中常含有的附加劑： 硬脂酸鹽、苯甲酸鹽、CMC-Na等都耗費HClO4堿化提取的目的：除去附加劑的干擾硫酸奎寧堿化游離奎寧氯仿提取，滴定1mol硫酸奎寧 2mol奎寧 4mol高氯酸.4.硝酸鹽的測定直接滴定電位法指示終點硝酸可氧化指示劑而變色，無法指示終點5.磷酸鹽和有機酸鹽 直接滴定.鈰量法： 二氫吡啶類藥物硝苯地平的測定 鄰二氮菲指示液：含F(xiàn)e2+Fe(C12H8N2)32+ Fe(C12H8N2)33+ 二氧化復原滴定法Ce 4+.三比色法 特點： 樣品用量少，

11、靈敏度高， 適用于小量藥物、小劑量制劑。一酸性染料比色法.1根本原理 在適當?shù)膒H水溶液中 定量萃取.1水相中反響 2有機溶劑提取: 消除剩余染料的影響 剩余的酸性染料留于水相3 比色法測定定量分別出有機提取液，脫水后，直接測定吸收度，求出有機堿含量 .定量分別出有機提取液，脫水后，堿化，那么水相呈色，測定水相中In-的吸收度，間接求出有機堿的含量 BH+In- + OH- B + H2O + In-定量分別出有機提取液，脫水后，酸化，那么水相呈色，測定水相中HIn的吸收度，間接求出有機堿的含量 BH+In- + H+ BH+ + HIn.2影響定量分析的要素酸性染料的選擇 要求：能與有機堿藥

12、物定量結(jié)合；有機溶劑中不溶或少溶；生成的離子對易溶于有機溶劑，有較高的吸收度常用： 溴甲酚綠、溴麝香草酚藍、甲基橙等.水相的最適 pH 值 假設水相pH值過小，酸性染料幾乎仍以分子形狀存在； 假設水相 pH 值過大，那么生物堿幾乎全部以游離堿的方式存在。 有機溶劑的選擇 常用 CHCl3、CH2Cl2水分的影響 嚴防水分混入有機層 . (二鈀離子比色法選擇：測定未被氧化的吩噻嗪類藥物 可消除氧化物的干擾.四紫外分光光度法一直接法二提取后分光光度法 鹽酸異丙嗪注射液 p307 堿化，有機溶劑提取 - 除去水溶性雜質(zhì) 酸性溶液提取 - 除去脂溶性雜質(zhì).三提取-雙波長分光光度法 鹽酸氯丙嗪注射液(U

13、SP法： 氧化物干擾測定氧化物：277nm, 254nm處的吸收相等氯丙嗪： 254nm 處吸收最大，277nm處無吸收，兩波優(yōu)點的吸收度差較大.五HPLC靜電吸附導致：色譜峰拖尾分別效能下降保管時間過長，甚至長期地保管在硅膠鍵合固定相上 反相HPLC分析有機含氮堿類藥物的特點 .(1)加改性劑掃尾劑 流動相中參與掃尾劑 最常用的掃尾劑： 三乙胺，二乙胺、乙腈 短鏈季銨鹽、醋酸銨 流動相為酸性環(huán)境時，胺類構(gòu)成的正離子和硅羥基負 離子結(jié)合，改善樣品的吸附。2處理方法.2采用離子對色譜法 酸性流動相下，參與離子對試劑陰離 子離子對試劑 烷基磺酸鹽： 戊、己、庚、辛烷磺酸鈉3)采用極端pH流動相 極低 pH2-3流動相, 抑制硅羥基的電離 pH偏堿性7-8流動相，抑制