第9章藥物對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性

1、第9章藥物對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性7/19/2022 10:03 AMJiLin University2 前言神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)機(jī) 體產(chǎn)生一系列反應(yīng)以調(diào)整失常的生理功能機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)的重要組成成分許多藥物可引起的非特異性反應(yīng)對(duì)藥物引起的急、慢性中毒過(guò)程的發(fā)生、發(fā)展具有普遍意義7/19/2022 10:03 AMJiLin University3第一節(jié) 內(nèi)分泌系統(tǒng)的生理功能 通過(guò)無(wú)導(dǎo)管的內(nèi)分泌腺，合成和分泌高度特異的生物活性分子激素，通過(guò)血液分布于全身，作用于有特異受體的靶細(xì)胞。7/19/2022 10:03 AMJiLin University47/19/2022 10:03 AMJiLin Unive

2、rsity5內(nèi)分泌腺之間的相互關(guān)系和影響復(fù)雜與神經(jīng)系統(tǒng)緊密相連,共同維持正常生命活動(dòng)7/19/2022 10:03 AMJiLin University6第二節(jié) 藥物對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用及機(jī)理*藥物對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)靶器官的毒性機(jī)理：興奮皮層下中樞/干擾下丘腦促激素釋放激素的生物合成及分泌干擾垂體促激素的生物合成及分泌(間接作用)抑制靶器官合成及分泌激素(直接作用)結(jié)合血液循環(huán)中的蛋白，改變結(jié)合激素與游離激素的比率,這種結(jié)合也影響下丘腦-垂體靶器官激素的相互關(guān)系7/19/2022 10:03 AMJiLin University7藥物對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性特點(diǎn)某些內(nèi)分泌器官對(duì)藥物比較敏感而易受損毒性作

3、用多為可逆，停藥后作用消退，但功能恢復(fù)需時(shí)較長(zhǎng)對(duì)生長(zhǎng)期機(jī)體的內(nèi)分泌作用可能導(dǎo)致不可逆性損傷，如垂體、甲狀腺等7/19/2022 10:03 AMJiLin University8藥物對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用甲狀腺腎上腺性腺胰腺7/19/2022 10:03 AMJiLin University9一、甲狀腺甲狀腺素的生理作用刺激細(xì)胞氧的消耗和物質(zhì)的利用促進(jìn)機(jī)體新陳代謝（消耗）促進(jìn)組織分化、生長(zhǎng)和發(fā)育成熟7/19/2022 10:03 AMJiLin University10一、甲狀腺甲狀腺素血液中T3、T4幾乎全部與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合，極少數(shù)呈游離狀態(tài)甲狀腺素儲(chǔ)備庫(kù)防止T3、T4從尿中丟失游離的甲狀腺

4、素與結(jié)合狀態(tài)的激素之間可以相互轉(zhuǎn)化，維持動(dòng)態(tài)平衡7/19/2022 10:03 AMJiLin University11一、甲狀腺甲狀腺素分泌的調(diào)節(jié)7/19/2022 10:03 AMJiLin University12一、甲狀腺藥物對(duì)甲狀腺功能損傷的特點(diǎn)臨床表現(xiàn)不明顯/難以區(qū)別是神經(jīng)系統(tǒng)或內(nèi)分泌系統(tǒng)引起損傷機(jī)制不清直接作用抑制甲狀腺素的合成和運(yùn)輸過(guò)程間接作用藥物刺激興奮皮層下中樞，影響下丘腦垂體甲狀腺軸，使甲狀腺組織肥大、功能亢進(jìn),甲狀腺素增多反饋?zhàn)饔糜谏窠?jīng)系統(tǒng)及機(jī)體其他部位，引起神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂7/19/2022 10:03 AMJiLin University13一、甲狀腺抗甲狀腺藥物

5、分類(lèi)硫脲類(lèi)甲基硫氧嘧啶、丙基硫氧嘧啶（PTU）咪唑類(lèi)甲硫咪唑（他巴唑）、卡比馬唑（甲亢平）作用小、毒性大，已趨于淘汰7/19/2022 10:03 AMJiLin University14一、甲狀腺抗甲狀腺藥物作用機(jī)制抑制甲狀腺素的合成,抑制無(wú)機(jī)碘氧化為活性碘,影響酪氨酸碘化和碘化酪氨酸的偶聯(lián)不影響釋放,對(duì)已合成的甲狀腺激素?zé)o拮抗作用,也不干擾外源性甲狀腺激素的療效7/19/2022 10:03 AMJiLin University15一、甲狀腺抗甲狀腺藥物毒性作用白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏藥疹其他用量過(guò)大可加重突眼和甲狀腺腫, 應(yīng)調(diào)整用藥劑量部分病人出現(xiàn)肝損害7/19/2022 10:03 AM

6、JiLin University16甲狀腺（thyroid）其他輔助藥物的毒性作用碳酸鋰用于治療躁狂癥抑制甲狀腺素釋放，可能有抑制合成的作用可促進(jìn)骨髓粒細(xì)胞生成，升高周?chē)准?xì)胞常見(jiàn)副作用有惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、手顫嚴(yán)重中毒癥狀包括意識(shí)障礙、震顫、腎功能損害等不是甲亢首選藥物7/19/2022 10:03 AMJiLin University17二、腎上腺腎上腺皮質(zhì)腎上腺髓質(zhì)7/19/2022 10:03 AMJiLin University18腎上腺皮質(zhì)外帶分泌醛固酮，抑制鈉排泄，維持血容量和血壓中帶皮質(zhì)醇，調(diào)節(jié)脂肪、蛋白質(zhì)、糖和礦物質(zhì)的利用，消炎作用，參與應(yīng)激反應(yīng)內(nèi)帶雄激素，影響精子的產(chǎn)生

7、/體毛分布腎上腺髓質(zhì)（應(yīng)激反應(yīng)）腎上腺素促進(jìn)糖代謝、動(dòng)員脂肪，增加機(jī)體耗氧量，產(chǎn)熱，基礎(chǔ)代謝率升高去甲腎上腺素心律加快、血壓升高7/19/2022 10:03 AMJiLin University19藥物對(duì)腎上腺的毒性*在內(nèi)分泌腺中，腎上腺皮質(zhì)是一個(gè)對(duì)藥物最為敏感的腺體。急性中毒時(shí)，機(jī)體應(yīng)激能力提高，表現(xiàn)為腎上腺皮質(zhì)活性增高。7/19/2022 10:03 AMJiLin University20藥物對(duì)腎上腺的毒性激素替代療法皮質(zhì)醇合成阻滯藥其他7/19/2022 10:03 AMJiLin University21激素替代療法慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退自身免疫性破壞結(jié)核、出血、腫瘤轉(zhuǎn)移及腎上腺腦

8、白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良等臨床表現(xiàn)虛弱無(wú)力、厭食、精神萎靡、淡漠、記憶力減退，體重及性功能下降糖皮質(zhì)激素加食鹽加鹽皮質(zhì)激素治療7/19/2022 10:03 AMJiLin University22激素替代療法鹽皮質(zhì)激素維持血容量和正常循環(huán)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和充分?jǐn)z鹽，同時(shí)應(yīng)用鹽皮質(zhì)激素劑量不足低血壓、高鉀和低鈉血癥劑量過(guò)高水腫、高血壓、低鉀血癥，甚至心衰7/19/2022 10:03 AMJiLin University23皮質(zhì)醇合成阻滯藥皮質(zhì)醇增多癥（Cushing綜合癥）酮康唑、甲吡酮等抑制腎上腺和性腺細(xì)胞P450依賴酶的滲透性，阻礙腎上腺和性腺類(lèi)固醇類(lèi)激素的合成向心性肥胖、皮膚紫紋、高血壓、骨質(zhì)疏松等

9、7/19/2022 10:03 AMJiLin University24皮質(zhì)醇合成阻滯藥雙氯苯二氯乙烷腎上腺皮質(zhì)束狀帶及網(wǎng)狀帶萎縮、出血、細(xì)胞壞死；不影響球狀帶抑制某些酶類(lèi)毒副作用常見(jiàn)食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉大劑量時(shí)可出現(xiàn)嗜睡、眩暈、頭痛、乏力、男性乳房發(fā)育、皮炎、血脂異常、尿酸血癥和轉(zhuǎn)氨酶升高7/19/2022 10:03 AMJiLin University25皮質(zhì)醇合成阻滯藥皮質(zhì)醇合成阻滯治療期間需監(jiān)測(cè)腎上腺皮質(zhì)功能監(jiān)測(cè)指標(biāo)24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇排出量當(dāng)皮質(zhì)功能完全被阻滯時(shí)應(yīng)進(jìn)行激素替代療法7/19/2022 10:03 AMJiLin University26藥物對(duì)腎上腺的毒性損傷機(jī)制

10、研究較少直接作用于腎上腺損害下丘腦-垂體系統(tǒng),隨后損害靶腺的功能腎上腺皮質(zhì)應(yīng)激功能衰竭7/19/2022 10:03 AMJiLin University27藥物對(duì)腎上腺的毒性直接作用于腎上腺二苯氯甲烷衍生物腎上腺出血、壞死干擾皮質(zhì)酮和皮質(zhì)醇合成7/19/2022 10:03 AMJiLin University28藥物對(duì)腎上腺的毒性損害下丘腦-垂體系統(tǒng)乙醇垂體ACTH分泌 正常動(dòng)物 垂體切除動(dòng)物血漿類(lèi)固醇水平明顯升高 無(wú)反應(yīng)7/19/2022 10:03 AMJiLin University29藥物對(duì)腎上腺的毒性腎上腺皮質(zhì)應(yīng)激功能衰竭砷化氫中毒腎上腺變薄,皮質(zhì)各帶細(xì)胞明顯變小，胞漿內(nèi)脂質(zhì)顆粒

11、幾乎全部消失,認(rèn)為是砷引起的腎上腺皮質(zhì)應(yīng)激功能衰竭五氯酚鈉中毒腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶細(xì)胞空泡變性7/19/2022 10:03 AMJiLin University30三、性腺（gonad）睪丸（testis）男性主性器官，產(chǎn)生精子分泌雄激素、抑制素、雌激素等受下丘腦-腺垂體-睪丸軸調(diào)節(jié)7/19/2022 10:03 AMJiLin University31性腺（gonad）卵巢（ovum）女性主性器官，產(chǎn)生卵子分泌雌激素和孕激素，少量抑制素和雄激素受下丘腦-腺垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)7/19/2022 10:03 AMJiLin University32性腺（gonad）性腺對(duì)某些藥物比較敏感一些農(nóng)藥、烷

12、化劑、甾體類(lèi)避孕藥、棉酚等能使睪丸和卵巢發(fā)生功能障礙和病理變化7/19/2022 10:03 AMJiLin University33性腺（gonad）DDT小鼠睪丸初級(jí)精母細(xì)胞顯性致死，表現(xiàn)為著床減少，死胎增加大鼠反復(fù)應(yīng)用雄性大鼠精液和前列腺內(nèi)高濃度DDT雌性大鼠卵巢和子宮重量明顯增加，黃體和乳腺中的DTT濃度非常高7/19/2022 10:03 AMJiLin University34性腺（gonad）烷化劑雄鼠精子缺乏或使精子缺乏致孕能力或?qū)е禄ピS多抗腫瘤藥如環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、長(zhǎng)春新堿等可影響卵子發(fā)育7/19/2022 10:03 AMJiLin University35鎘

13、去睪現(xiàn)象：生精上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞被破壞，嚴(yán)重可導(dǎo)致附睪和睪丸頭部發(fā)生出血壞死因雄激素生成減少導(dǎo)致性附屬腺、附睪頭部和輸精管萎縮，精子退化鎘可導(dǎo)致輸卵管和子宮萎縮7/19/2022 10:03 AMJiLin University36性腺（gonad）棉酚干擾睪丸精曲小管生精上皮的生長(zhǎng)和增殖，使精子完全消失或數(shù)量減少7/19/2022 10:03 AMJiLin University37性腺（gonad）甾體類(lèi)避孕藥抑制下丘腦和垂體FSH、LH水平降低影響卵泡發(fā)育和黃體形成 卵巢萎縮 干擾精子獲能和受精卵著床 7/19/2022 10:03 AMJiLin University38性腺（gona

14、d）*雄激素替代療法（如睪酮等）藥理作用促進(jìn)男性器官及副性器官發(fā)育成熟，男性性征形成，精子的生成及成熟大劑量可反饋抑制垂體前葉分泌促性腺激素，卵巢雌激素分泌減少，并有直接拮抗雌激素的作用7/19/2022 10:03 AMJiLin University39性腺（gonad）*雄激素（如甲睪酮等）不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)女性病人男性化，男性病人性欲亢進(jìn)或女性化，長(zhǎng)期用藥后的負(fù)反饋可導(dǎo)致睪丸萎縮，抑制精子生成肝臟毒性甲狀腺及腎上腺功能異常7/19/2022 10:03 AMJiLin University40胰腺（pancreas）外分泌部腺泡和導(dǎo)管組成分泌胰液消化脂肪、蛋白質(zhì)、碳水化合物內(nèi)分泌部胰島

15、細(xì)胞分泌胰島素7/19/2022 10:03 AMJiLin University41胰島素生理作用胰島素最重要的功能是調(diào)節(jié)糖代謝體內(nèi)胰島素相對(duì)不足或絕對(duì)不足是發(fā)生糖尿病的重要原因7/19/2022 10:03 AMJiLin University42糖尿病（diabetes mellitus）糖進(jìn)入組織細(xì)胞受阻和氧化作用障礙高血糖 饑餓而多食 脂肪酸代謝為主超過(guò)腎糖閾 尿酮癥 酮體增多糖尿、多尿、多飲 代謝性酸中毒體重減輕7/19/2022 10:03 AMJiLin University43胰腺（pancreas）*檢測(cè)某種藥物對(duì)內(nèi)分泌腺的毒性時(shí)，首先應(yīng)注意該藥物對(duì)胰島細(xì)胞的干擾作用檢測(cè)指

16、標(biāo)以血糖最為重要情感應(yīng)激以及腎上腺素導(dǎo)致肝糖原分解亦使血糖升高胰島細(xì)胞毒性化合物:STZ,四氧嘧啶7/19/2022 10:03 AMJiLin University44胰腺（pancreas）磺脲類(lèi)為目前主要的口服降血糖藥物之一作用機(jī)制胰腺作用刺激 細(xì)胞分泌胰島素增加 細(xì)胞對(duì)葡萄糖和其他刺激物的反應(yīng)性胰腺外作用促進(jìn)肝糖原合成增加、分解減少通過(guò)受體或受體后作用使外周組織對(duì)胰島素的敏感性增加7/19/2022 10:03 AMJiLin University45胰腺（pancreas）磺脲類(lèi)為最重要的口服降血糖藥物之一毒性作用*低血糖反應(yīng)最常見(jiàn)、最重要常發(fā)生于老年患者或肝腎功能不全者嚴(yán)重低血糖可

17、誘發(fā)心絞痛、心梗，腦血管意外反復(fù)持續(xù)低血糖可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)不可逆損傷，甚至昏迷、死亡7/19/2022 10:03 AMJiLin University46胰腺（pancreas）磺脲類(lèi)為最重要的口服降血糖藥物之一毒性作用低血糖反應(yīng)皮膚過(guò)敏反應(yīng)皮疹，皮膚瘙癢消化系統(tǒng)反應(yīng)一般胃腸道不適，偶見(jiàn)肝功能損害、膽汁淤積性黃疸心血管系統(tǒng)高胰島素血癥和體重增加對(duì)心血管系統(tǒng)的間接影響7/19/2022 10:03 AMJiLin University47第三節(jié)藥物對(duì)內(nèi)分泌腺毒性的檢測(cè)方法 在急性毒性試驗(yàn)中，雖然藥物中毒誘導(dǎo)的應(yīng)激能夠迅速引起兒茶酚胺和糖皮質(zhì)激素的分泌反應(yīng)，但其它激素并不會(huì)立即出現(xiàn)變化。在檢出內(nèi)分

18、泌系統(tǒng)變化之前，多數(shù)需要給藥一周以上，*故長(zhǎng)期重復(fù)給藥才有可能獲得垂體內(nèi)分泌腺發(fā)生變化的資料。因此，*長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)通常都在包括對(duì)主要內(nèi)分泌腺(垂體、甲狀腺、腎上腺和宰九、卵巢)的組織學(xué)檢查。分批或至少在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，測(cè)定各種生化參數(shù)如血糖、尿糖等能提示可能對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)生損害的指標(biāo)。*當(dāng)出現(xiàn)形態(tài)學(xué)變化時(shí)，就應(yīng)使用同種屬動(dòng)物進(jìn)行內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能研究。7/19/2022 10:03 AMJiLin University48藥物對(duì)內(nèi)分泌腺毒性的檢測(cè)方法垂體-甲狀腺系統(tǒng)垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)垂體-性腺系統(tǒng)7/19/2022 10:03 AMJiLin University49垂體-甲狀腺系統(tǒng)免疫放射法測(cè)定

19、血清T3、T4、TSH水平,了解甲狀腺功能狀態(tài)7/19/2022 10:03 AMJiLin University50垂體-甲狀腺系統(tǒng)血清蛋白結(jié)合碘（PBI）主要反映血內(nèi)T4濃度(80%)甲亢 PBI，甲低PBI*大鼠血漿中無(wú)甲狀腺激素結(jié)合蛋白，故大鼠血漿中的蛋白結(jié)合甲狀腺激素水平很低7/19/2022 10:03 AMJiLin University51*垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)最重要組成成分急性中毒應(yīng)激時(shí)會(huì)出現(xiàn)明顯功能變化慢性中毒由于機(jī)體適應(yīng)無(wú)明顯功能變化,但腎上腺重量會(huì)出現(xiàn)改變7/19/2022 10:03 AMJiLin University52*垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)*1.腎上

20、腺重量腎上腺的功能活動(dòng)、結(jié)構(gòu)和重量是依靠垂體分泌ACTH維持ACTH分泌，腎上腺皮質(zhì)功能活動(dòng)增強(qiáng)，出現(xiàn)肥大和重量增加ACTH分泌，腎上腺皮質(zhì)功能活動(dòng)減弱，出現(xiàn)萎縮和重量減輕可粗糙反應(yīng)腎上腺皮質(zhì)功能7/19/2022 10:03 AMJiLin University53*垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)*1.腎上腺重量嚴(yán)重急性中毒時(shí)，僅需6-24小時(shí)，腎上腺重量即明顯增加，表面可出現(xiàn)出血點(diǎn)腎上腺重量主要用于長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn),作為確定毒性閾濃度的輔助指標(biāo)中毒程度和腎上腺重量之間不呈明顯正比關(guān)系，缺乏定量意義7/19/2022 10:03 AMJiLin University54*垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)*2.腎上腺內(nèi)

21、VC含量測(cè)定VC是合成皮質(zhì)激素的原料，在應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，皮質(zhì)激素合成和分泌增加，消耗大量的VC，使腎上腺VC含量迅速減少.在一定范圍內(nèi)，藥物應(yīng)激強(qiáng)度與VC下降的對(duì)數(shù)值成正比 急性中毒時(shí)，腎上腺中VC含量是評(píng)價(jià)腎上腺功能活動(dòng)的靈敏、可靠的指標(biāo),但不適用于慢性中毒腎上腺中VC含量下降速度和持續(xù)時(shí)間和中毒程度有關(guān).一般應(yīng)在結(jié)藥后12小時(shí)內(nèi)進(jìn)行檢查7/19/2022 10:03 AMJiLin University55*垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)*3.腎上腺內(nèi)膽固醇含量測(cè)定實(shí)驗(yàn)動(dòng)物接受ACTH或中毒性應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，由于17-OHCS分泌增加，膽固醇含量下降，且下降的對(duì)數(shù)與ACTH劑量或誘源強(qiáng)度成正比評(píng)價(jià)腎上腺皮質(zhì)功能的簡(jiǎn)單、可靠的指標(biāo)僅適用于急性中毒腎上腺皮質(zhì)激素的前體7/19/2022 10:03 AMJiLin University56*垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)*4.酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)血液中皮質(zhì)激素濃度增加可引起嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞減少，且減少的百分率和劑量明顯相關(guān)操作簡(jiǎn)單、迅速，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物可進(jìn)行連續(xù)多次測(cè)定，適用于長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)的長(zhǎng)期動(dòng)態(tài)觀察7/19/2022 10:03 AMJiLin Universit