海洋藥物的進展

1、精細化學品與工藝學課程論文海洋藥物的進展學院：材料與化工學院班級：09化工作者：鄭 飛(20090411310033)張銀屏(20090411310098)目錄 TOC o 1-5 h z HYPERLINK l bookmark25 o Current Document 一、海洋藥物的發(fā)展概況3 HYPERLINK l bookmark29 o Current Document 二、海洋藥物研究現(xiàn)狀4 HYPERLINK l bookmark33 o Current Document 2.1海洋動物中活性物質(zhì)的研究4 HYPERLINK l bookmark36 o Current Docu

2、ment 2.1.1海參生物中活性物質(zhì)的研究4 HYPERLINK l bookmark42 o Current Document 2.1.2海綿中活性物質(zhì)的研究5 HYPERLINK l bookmark47 o Current Document 貝類中活性物質(zhì)的研究6 HYPERLINK l bookmark52 o Current Document 2.2海洋植物中活性物質(zhì)的研究6 HYPERLINK l bookmark55 o Current Document 2.2.1螺旋藻7 HYPERLINK l bookmark58 o Current Document 紅藻和褐藻類7 HY

3、PERLINK l bookmark62 o Current Document 海藻酸膠7 HYPERLINK l bookmark66 o Current Document 2.3海洋微生物活性物質(zhì)的研究7 HYPERLINK l bookmark69 o Current Document 2.3.1海洋細菌活性物質(zhì)的研究8 HYPERLINK l bookmark72 o Current Document 海洋真菌活性物質(zhì)的研究8三、海洋藥物研究的重點領域93.1海洋抗癌藥物研究9 HYPERLINK l bookmark83 o Current Document 3.2海洋心腦血管藥物研

4、究9 HYPERLINK l bookmark86 o Current Document 3.3海洋抗菌、抗病毒藥物研究9 HYPERLINK l bookmark89 o Current Document 3.4海洋消化系統(tǒng)藥物研究9 HYPERLINK l bookmark92 o Current Document 3.5海洋消炎鎮(zhèn)痛藥物研究103.6海洋泌尿系統(tǒng)藥物研究10 HYPERLINK l bookmark95 o Current Document 3.7海洋免役調(diào)節(jié)作用藥物研究10 HYPERLINK l bookmark98 o Current Document 3.8其他海

5、洋藥物研究10 HYPERLINK l bookmark101 o Current Document 四、 海洋抗腫瘤藥物10ET-743( Ecteinascidin-743)11 HYPERLINK l bookmark105 o Current Document 膜海鞘素Didemnin B11 HYPERLINK l bookmark108 o Current Document 海兔毒素(dolastat in 10) 11 HYPERLINK l bookmark112 o Current Document Phakellistat insPet ti12 HYPERLINK l b

6、ookmark116 o Current Document 苔薛蟲素(Bry ostat in-1)1213Kahalalide F TOC o 1-5 h z HYPERLINK l bookmark124 o Current Document 4.7海星皂苷134.8海力特13 HYPERLINK l bookmark127 o Current Document 4.9聚古羅糖酯（912）14 HYPERLINK l bookmark130 o Current Document 五、加快海洋藥物研究的對策與建議14海洋藥物的進展摘要：海洋是一個巨大的天然產(chǎn)物寶庫，占地球表面積71%。動物界

7、28個主要動 物門有26門生活在海洋水域，低等海洋生物物種更多達1520萬種，據(jù)估計 約有50余萬種動物和13000余種植物棲息于海洋環(huán)境之中，海洋生物物種的豐 度遠高于陸地生物。生長在海洋這特殊環(huán)境（高鹽、高壓、缺氧、缺少光照等）中 的海洋生物，在其生長和代謝過程中，產(chǎn)生并積累了大量具有特殊化學結(jié)構并 具特殊生理活性和功能的物質(zhì)。21世紀人類社會面臨著人口劇增、資源匱乏、 環(huán)境惡化0三大問題的嚴峻挑戰(zhàn)。隨著陸地資源的日益減少，開發(fā)海洋，向海洋 索取資源變得日益迫切，而開發(fā)海洋藥物已迫在眉睫?，F(xiàn)綜合相關文獻對20世 紀中后期國內(nèi)外海洋藥物的研究進展作一概述。關鍵詞：海洋藥物、重點領域、生物活性

8、物質(zhì)、抗腫瘤藥物、對策與建議正文：海洋藥物的定義：海洋藥物是指以海洋生物及礦產(chǎn)資源為藥源，運用現(xiàn)代科 學方法和技術制得的有效藥物。海洋藥物是天然藥物的重要來源，包括海洋植物 藥、海洋動物藥和海洋礦物藥。以下從五個方面來具體論述我們對海洋藥物的認識。一、海洋藥物的發(fā)展概況當前世界上海洋天然產(chǎn)物的開發(fā)研究正方興未艾，走在這一領域前列的是 美國，日本及歐共體的成員國。在美國，國家研究委員會和國立癌癥研究所每年 用于海洋藥物開發(fā)研究的經(jīng)費各為5000多萬美元；近年來，美國國立衛(wèi)生研究 所的海洋藥物研究資金已增加到全部研究資金的11%以上，與合成藥、植物藥基 本持平。日本海洋生物技術研究院及日本海洋科學

9、和技術中心每年用于海洋藥物 開發(fā)研究的經(jīng)費約為1億多美元。歐共體，海洋科學和技術計劃每年用于海洋藥 物開發(fā)研究的經(jīng)費約為1億多美元。海洋天然藥物的篩選，在20世紀60年代中 期開始篩選抗腫瘤物質(zhì)，70年代以后擴大到抗病毒、免疫抑制、強心、抗炎等 物質(zhì)的篩選，80年代以抗菌、抗霉菌為多。隨著新的生物技術如：基因工程、 細胞工程和酶工程的研究與應用，進一步促進了海洋藥物的研究與開發(fā)。至90 年代，海洋生物已成為一門成熟的研究學科，為海洋藥物研究奠定了良好的基 礎。目前，主要以抗心腦血管病、抗艾滋病等研究為主。生物活性篩選結(jié)果表 明有20%左右的海洋提取物或化合物顯示不同程度的活性，在已發(fā)現(xiàn)的這些化

10、 合物中，不僅包括了陸地生物中已存在的各種化學結(jié)構類型，并且還存在很多 特殊化學結(jié)構類型，它們的特異化學結(jié)構是陸生天然活性物質(zhì)所無法比擬的， 成為研制開發(fā)新藥的基礎。以下是各國海洋藥物專利量分布圖，基本反映現(xiàn)在各國在海洋藥物方面的發(fā)展情況。二、我國現(xiàn)代海洋藥物研究現(xiàn)狀我國現(xiàn)代海洋藥物的研究始于20世紀70年代，大致經(jīng)歷了兩個階段。第一 階段從70年代至80年代，自衛(wèi)生部召開全國首次海洋藥物座談會后，海洋藥物研 究逐步納入國家計劃，結(jié)束了民間散在的研究歷史；90年代后為第二階段，海洋 藥物研究獲得了飛速發(fā)展，許多海洋藥物相繼問世。迄今研究的海洋生物已有500 余種，分離獲得數(shù)千種具有各種生理活性

11、的化合物，其中獲得發(fā)明專利的有50 余種。海洋天然產(chǎn)物、海洋多糖、海洋微生物和海洋生物技術的研究已成為我國 海洋藥物研究的四大特點。作為海洋特殊生態(tài)環(huán)境中的許多結(jié)構新穎、活性獨特的海洋生物活性物質(zhì)， 是藥物篩選和結(jié)構改造的先導化合物，也是現(xiàn)代海洋藥物研究的基礎。2.1海洋動物中活性物質(zhì)的研究海洋動物的種類很多，按分類系統(tǒng)劃分，可分為海洋無脊椎動物、海洋原索 動物和海洋脊椎動物三大類，估計有1620萬種。但目前對海洋動物中的活性成 分的研究主要集中在海參、海綿、貝類等幾種。2.1.1海參生物中活性物質(zhì)的研究在我國海參資源豐富，我國海參的種類有140多種，可供食用的有20多種 7。海參中的活性成分

12、主要有：多糖海洋生物多糖按原料來分可以分為海藻多糖和海洋動物多糖。海參多糖是海參體壁上的一種活性成分，占海參干重的6%。近幾十年的研究 表明海參多糖具有多種藥效。（1）可以增加免疫力；（2）具有抑制腫瘤的作用； （3）具有抗凝血的作用；（4）可以降低血粘度。甾醇 甾醇是構成海參脂質(zhì)的重要成分，包括各種游離甾醇、結(jié)合甾 醇和皂甙。2.1.1.3毒素類 海洋中有很多生物體內(nèi)具有生物毒素，這些生物毒素一方 面對人體有害，但另一方面在量少的情況下又是很好的生物藥品。海參毒素具有 細胞毒性和神經(jīng)毒性，能夠抑制細胞生長，導致細胞完全解體。但從海參中提取 的類似皂角甙的毒素對中風的痙攣性麻痹有效。2.1.2

13、海綿中活性物質(zhì)的研究海綿屬多孔動物門，是最原始的、最低等的多細胞動物，大多數(shù)生活在海洋 中。它的構造簡單、無口、無消化腔也無行動器官。海綿由于易于采集 而且往 往含有很多結(jié)構罕見的、具有抗癌或抗病毒活性的次生代謝產(chǎn)物，成為海洋藥物 開發(fā)最重要的生物資源之一。海綿中的活性成分主要有以下幾種：萜類 近年來從海綿中提取出的化合物以萜類最多。其中有很多具有 生物活性，從海綿中分離出的萜類有的具有抗病毒和抗癌的作用。并且具有很強 的選擇性和很高的活性。2.1.2.2生物堿類 生物堿類是海綿中含量較豐富的一種含氮化合物。海綿中 的生物堿類有很多具有抗菌、抗腫瘤和抗病毒的活性。甾醇類 從海綿中也可以分離到甾

14、醇類，并且這些甾醇類往往具有 酶抑制性。2.1.3貝類中活性物質(zhì)的研究海洋貝類由于不但味道鮮美而且具有抗腫瘤、抗衰老、增強免疫體制等作用 而備受人們關注?，F(xiàn)在從海洋貝類中發(fā)現(xiàn)了很多抗癌和具有免疫功能的活性物 質(zhì)?？偨Y(jié)有以下幾種：文蛤提取物有報道稱對文蛤肉進行酶解，得到的混合多肽水解液，能較好的抑制高血 脂中TC、TG的升高，提高HLD - C含量及抗脂肪肝作用。從文蛤中提取的蛤素 對腫瘤和白血病有預防和抑制作用，主要為糖蛋白和多糖，1965年由Schm eer 首先從文蛤中提取出來?，F(xiàn)在對海洋多糖類研究得比較多，海洋多糖類具有很 多藥用功能。因此，文蛤也是制備肽類和多糖類功能性食品的良好海洋資

15、源。 2.1.3.2牡蠣提取物牡蠣是很常見并且營養(yǎng)豐富的一種海洋貝類，它富含糖元、蛋白質(zhì)、牛磺酸、 氨基酸、維生素、微量元素等營養(yǎng)成分特別是其中的?；撬?、氨基酸、生物鋅 等功能活性成分給其賦予很高的價值。我國衛(wèi)生部已批準將牡蠣列為第一批既是 藥材又可作為食品的保健療效品。牡蠣所含的牡蠣多糖具有降低血清膽固醇、防 血栓等功能，而且牡蠣糖元可抗機體疲勞、改善心臟及血液的循環(huán)功能、增進肝 臟的功能并對糖尿病十分有益9。扇貝提取物海洋貝類營養(yǎng)豐富，可以從中提取人類所需的全部必需氨基酸、各種多肽和 糖蛋白。在扇貝中可以提取出扇貝多肽和扇貝多糖類。初步研究表明，從扇貝中 提取出的活性多肽具有抗氧化活性，能

16、消除羥自由基和超氧陰離子，有延緩皮 膚自然老化的作用和抑制紫外線輻射損傷的H ela細胞和人的表皮成纖維細胞凋 亡。海洋貝類中有很多都含有生物活性成分，很多海洋貝類提取物都有抗癌和 提高免疫力的作用。海洋貝類中所含有脂質(zhì)、氨基酸活性蛋白類、糖類以及維生 素類都可以開發(fā)成保健食品和藥品。2.2海洋植物中活性物質(zhì)的研究海洋植物是海洋世界的肥沃草原，而海藻是海洋生物中的一個大家族。從顯 微鏡下才能看得見的單細胞硅藻、甲藻，到高達幾百米的巨藻，有8000多種。 它不僅是海洋魚、蝦、蟹、貝、海獸等動物的天然牧場，而且是人類的綠色食品, 也是制造海洋藥物的重要原料。2.2.1螺旋藻螺旋藻營養(yǎng)豐富，是一種高

17、蛋白、低脂肪、低熱量、低膽固醇的保健食品。 近年來研究發(fā)現(xiàn)螺旋藻具有很多藥用價值：（1）提高機體免疫力功能；（2）抗 癌防癌作用；（3）抗輻射作用；（4）改善過量金屬對人體的有害影響；（5）對 皮膚和外傷的愈合及抗菌作用；（6）抗疲勞、抗衰老作用；（7）助長體內(nèi)乳酸 桿菌的生長；（8）防止貧血。據(jù)國內(nèi)外一些報導表明，螺旋藻及其提取物在防 治青光眼、白內(nèi)障；預防心腦血管疾??；減肥;治療胃及十二指腸潰瘍、缺鐵性 貧血等方面有著極其顯著的功能。紅藻和褐藻類海藻中除了螺旋藻還有很多都具有很高的營養(yǎng)和藥用價值。海藻中的褐藻酸 鈉制備褐藻酸鹽，通過試驗發(fā)現(xiàn)這種鹽類具有很好的抑菌效果。Rizvi等對巴 基斯

18、坦不同海岸線的綠藻、紅藻、褐藻進行抑菌研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)褐色藻類比綠藻 和紅藻具有更強的抑菌活性。海帶是一種很典型的褐藻類，海帶不僅是人們喜 歡食用的美味佳肴，而且具有獨特的工業(yè)和藥用價值。由于海帶中含有豐富的有 機碘因此可治療甲狀腺腫大。并具有降低膽固醇，軟化血管，緩解高血壓，抗腫 瘤、抗輻射、調(diào)節(jié)免疫力等獨特的醫(yī)療保健價值。另外海帶是生產(chǎn)海藻酸的主要 原料。海藻酸膠海藻酸膠是海藻細胞壁和細胞間質(zhì)的主要成分。海藻酸膠具有很好的醫(yī)學價 值：（1）具有抗腫瘤作用；（2）具有免疫調(diào)節(jié)作用；（3）具有消除自由基和抗 氧化作用；（4 ）對血管平滑肌細胞增殖作用的影響；（5）抗病毒作用；（6）降 血脂作用；

19、（7）降血糖作用；（8）抗凝血作用及其在心腦血管疾病中的應用，海 藻酸糖在體內(nèi)體外均具有明顯的抗凝血和促纖溶的藥理學活性；（9）具有止血作 用。2.3海洋微生物活性物質(zhì)的研究海洋微生物作為活性物質(zhì)的新來源，正日益為國內(nèi)外海洋研究工作者、化學 研究工作者、生物醫(yī)藥工作者所重視。對海洋微生物活性物質(zhì)的研究主要包括以 下幾個方面：2.3.1海洋細菌活性物質(zhì)的研究海洋細菌是海洋微生物中的優(yōu)勢類群，同時具有產(chǎn)生生物活性物質(zhì)的巨大 潛力，是目前國際研究的熱點。海洋細菌產(chǎn)生的活性物質(zhì)主要有：(1)抗菌活 性物質(zhì)：抗菌活性物質(zhì)主要包括抗細菌、抗真菌、抗病毒物質(zhì)三類，其中主要以 抗細菌活性物質(zhì)為主。(2)抗腫瘤

20、活性物質(zhì)：海洋細菌是海洋微生物抗腫瘤活 性物質(zhì)的一個重要來源，主要集中在假單胞菌屬、弧菌屬(Vibrio)、微球菌屬、 芽孢桿菌屬、腸桿菌屬(E nterubacrerium )、交替單孢菌屬(A lteromonas)、 鏈霉菌屬、欽氏菌屬、黃桿菌屬和小單孢菌屬(M icromonospora ) 。( 3)酶: 現(xiàn)在很多的酶類都是由微生物來產(chǎn)生的，而海洋中的細菌類也是一種產(chǎn)生酶的 很重要的原料。(4)酶抑制劑：在酶抑制劑研究這方面有突出貢獻的是日本梅 澤賓夫的工作，他們篩選了50多種酶抑制劑，有些已經(jīng)用于臨床試驗階段。2.3.2海洋真菌活性物質(zhì)的研究抗菌活性物質(zhì)現(xiàn)在國內(nèi)外都有從海洋真菌中分

21、離出抗菌活性物質(zhì)的例子。例如我國的王 書錦等從中國黃、渤海、遼寧近海地區(qū)分離海洋真菌50多株，鑒定20多株，主要 有青霉屬(P enicillum )、曲霉屬(Asperg illus )、鐮刀菌屬(Fusarium )及 新的真菌，10%的發(fā)酵產(chǎn)物具有抗細菌或抗真菌生物活性。劉晨臨等從?？戏?離到23株海洋真菌，其中3株有較好的抗病源真菌活性，并對其進行了鑒定。A yer SW等從貽貝組織勻漿液中分離到木霉屬真菌，能產(chǎn)生有抗菌活性的多膚類物 質(zhì)Peptaibo ls?？鼓[瘤活性物質(zhì)許多種屬的海洋真菌可產(chǎn)生具有新型結(jié)構的抗腫瘤活性物質(zhì)，海洋真菌成 為繼海洋放線菌之后的又一研究熱點。海洋放線菌

22、產(chǎn)生的活性物質(zhì)在海洋環(huán)境中，放線菌是一類研究得較少的微生物，但研究表明它具有代謝的多樣性，能產(chǎn)生多種生物活性物質(zhì)。有望成為新抗生素的重要來源?，F(xiàn)在海 洋放線菌已經(jīng)成為很重要的抗腫瘤活性物質(zhì)的來源，成為海洋微生物研究的熱 點，已引起人們的重視。Fen ical研究組首次發(fā)現(xiàn)并成功培養(yǎng)了一屬全新的海洋 放線菌，命名為Marinospora,經(jīng)搖瓶培養(yǎng)，用Amberliter樹脂提取分離并鑒定 出一系列結(jié)構新穎的化合物，命名為Salinosporamides,這些化合物具有很強 的抗菌及抗腫瘤活性。K osinostatin和異醍環(huán)素B是從海洋小單胞菌屬TP- A0468的培養(yǎng)液中分離得到的一類醒環(huán)

23、類抗生素Kosinostatin對人的骨髓性白 血病U937細胞有明顯的細胞毒性（IC50為0109umo l）,并對21種人類癌細胞具 有抑制作用，IC50小于011umol.三、海洋藥物研究的重點領域3.1海洋抗癌藥物研究。海洋抗癌藥物研究在海洋藥物研究中一直起著主導作用，科學家預言，最有 前途的抗癌藥物將來自海洋?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)海洋生物提取物中至少有10%具有抗腫瘤 活性。美國每年有1500個海洋產(chǎn)物被分離出來，1%具有抗癌活性，目前至少已有 10個以上海洋抗癌藥物進入臨床或臨床前研究階段。擴大海洋生物的活性篩選， 繼續(xù)尋找高效的抗癌化合物，直接用于臨床或作為先導物進行結(jié)構改造，開發(fā)新 的高效

24、低毒的抗癌成分，將成為海洋抗癌藥物研究的發(fā)展趨勢。3.2海洋心腦血管藥物研究。目前已研究出多種藥物可有效預防和治療心腦血管疾病，如高度不飽和脂肪 酸，具有抑制血栓形成和擴張血管的作用，現(xiàn)已有多種制劑用于臨床。50多種海 洋生物毒素，不僅有強心作用，而且有很強的降壓作用，河豚毒素的抗心率失常 作用目前研究較多。此外，還有藻酸酯鈉類、螺旋藻類，后者對于高血脂和動脈 粥樣硬化有良好的預防和輔助治療作用。3.3海洋抗菌、抗病毒藥物研究。與海洋動植物共生的微生物是一種豐富的抗菌資源，日本學者發(fā)現(xiàn)約27%的 海洋微生物具有抗菌活性。3.4海洋消化系統(tǒng)藥物研究。如多棘海盤車中分離的海星皂甙及羅氏海盤車中提取

25、的總皂甙均能治療胃 潰瘍，后者對胃潰瘍的愈合作用強于甲氤咪胍，殼聚糖的羧甲基衍生物，商品名 為“胃可安”膠囊，治療胃潰瘍療效確切，治愈率高，已進入臨床研究。大連中 藥廠配合中藥制成“海洋胃藥”應用于臨床已取得較好效果。3.5海洋消炎鎮(zhèn)痛藥物研究。從海洋天然產(chǎn)物中分離的最引人注目的活性成分是manoalide，它是磷酸酯 酶A2抑制劑，在上世紀80年代中期它已被作為一個典型的抗炎劑在臨床試用。 3.6海洋泌尿系統(tǒng)藥物研究。褐藻多糖硫酸酯是一種水溶性多糖聚，具有抗凝血、降血脂、防血栓、改善 微循環(huán)、解毒、抑制白細胞及抗腫瘤等作用，臨床用于治療心臟、腎血管病，特 別對改善腎功能，提高腎贓對肌酐的清除

26、率尤為明顯，在國內(nèi)外首先用于治療慢 性腎衰，挽救尿毒癥患者有明顯療效，且無毒副作用?，F(xiàn)已按國家二類新藥獲準 進入臨床研究，商品名為“腎海康”。3.7海洋免役調(diào)節(jié)作用藥物研究。海洋天然產(chǎn)物是免疫調(diào)節(jié)劑的重要來源。具有免疫調(diào)節(jié)活性的角叉藻聚糖， 是來自大型海藻的硫酸化多糖的一大類成分，被 廣泛用于腎移植的免疫抑制劑和細胞應答的修飾劑。3.8其他海洋藥物研究。其他如神經(jīng)系統(tǒng)藥物、抗過敏藥物等研究亦取得較大成果。海洋是新種屬微 生物的生存繁衍地，從眾多的新種屬微生物中，可以培養(yǎng)出一系列高效的抗菌藥 物，如來源于多種鏈霉菌的Teleocidin即為一種強抗菌藥物。海洋毒素是海洋生 物研究進展最為迅速的領

27、域，多數(shù)海洋毒素具有獨特的化學結(jié)構。由于許多高毒 性的毒素是以針對生物神經(jīng)系統(tǒng)或心血管系統(tǒng)的高特異性作用為基礎，因此，這 些毒素及其作用機制是發(fā)現(xiàn)新神經(jīng)系統(tǒng)或心血管系統(tǒng)藥物的重要導向化合物和 線索，也可作為尋找新農(nóng)藥的基礎?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的海洋毒素其化學結(jié)構大致可分為： 聚醚類化合物、含氮化合物、溶血糖脂類等。四、海洋抗腫瘤藥物海洋抗腫瘤藥物研究在海洋藥物研究中一直起著主導作用，科學家預言， 海洋將是最有前途的抗腫瘤藥物來源地。目前已從海綿、海鞘、海兔、海藻、珊 瑚等海洋生物中分離獲得大量具有抗腫瘤活性的物質(zhì)，覆蓋包括萜類、酰胺類、 肽類、大環(huán)內(nèi)酯、聚醚、核苷等多種類型的化合物。海洋生物活性物質(zhì)的抗

28、 腫瘤作用機理亦呈多樣性，有以影響DNA、RNA、蛋白質(zhì)生物合成的，也有以干擾 細胞有絲分裂或誘導細胞內(nèi)信息分子改變?yōu)橹鞯?，這些物質(zhì)通?；钚詷O高，有表I正在臨床研究的海洋抗癌藥物活性成分主四來源臨床階段70004 gelas mauritianus（海綿）jIlala&tatin 10Do!din i miftriai 海鬼LI 103793DohtMlu auriculana（海兔j1.1Itrv till in- 1/? Mg 口 la ucr i ti na單苔蟲 j111 HJhti iiin BTridid pHSttMTi Sn liA 戚膜;姓勒 iJIX plidinep li

29、diiim EI地中海瀏鞘I /I11-743Eriein f urbina ta11/ 111Si|iadl iiiiii ne liirl al rS if tia.l nn ucfi n-lJtidsi 11 斑 /fj 魂）1in-2S6Si phinn海綿 jI1.AF389J asp is /I itHkicisu 浙4帛）IKaliakilide 1Etvsiti ru f esceus l 海始蝴III.X65Iuni indtirieri 海兔I:Disc ckI ermo HideD is co der ntiu d is s M ui e（海綿）ICei5iadj|. i

30、nD olalfel lu aitricula ri a （海兔）偵ml ine1、曲 d 甫 Lr、胰 t i m 肝 l h h r e / aI的已作為新的抗腫瘤藥物進入N、0期臨床，見下表1。4.1 ET-743（ Ecteinascidin-743）ET-743是從加勒比海被囊類動物Ecteinascidiaturbinata中提取的一種Ecleinascidin 743 (5T)Cdeinascidin 四氫異哇琳類化合物（其結(jié)構如 下圖所示），具有很強抗腫瘤活 性的海洋藥物。，通過與DNA結(jié) 合后抑制腫瘤DNA轉(zhuǎn)錄，同時 也能抑制多藥耐藥基因（mdr21） 活性，可誘發(fā)腫瘤細胞死

31、亡， 其作用呈劑量依賴方式。最近的MDR）細胞具有報道表明該化合物對腫瘤多藥耐藥（mult idr ug resistance, 直接的細胞毒性作用，并能下調(diào)其超表達的P-gp,增加抗癌藥物在MDR細胞中 的蓄積，增強其他抗癌藥物的細胞毒性作用Gajate等研究發(fā)現(xiàn)ET-743能夠在 高濃度時引起腫瘤細胞死亡，在低濃度時可以影響腫瘤細胞周期。已在美國和歐 洲進行的II期臨床試驗中對實體瘤顯示出較好的療效。很可能成為第一個正式 應用于臨床的海洋抗癌藥。4.2膜海鞘素Didemnin B膜海鞘素首先由Rinehart等從加勒比海海鞘科被囊動物T r id idemnumSol idum中分離得到，

32、該類化合物含有由羥異戊酰丙酸酯和氨基酸縮合而成的 一種環(huán)肽，迄今已發(fā)現(xiàn)5種具有生物活性的物質(zhì)，即膜海鞘素A, B, C, D和E, 其中膜海鞘素B抗癌活性最強，其作用機制為抑制癌細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成，它 是第一個進入臨床研究的抗癌海洋藥物。研究表明膜海鞘素B在低濃度（0. 01Lg #mL- 1）時即對乳腺癌、卵巢癌、腎癌、白血病、間皮瘤及肉瘤等具有較強 抗癌活性。海兔毒素（dolastat in 10）從海洋軟體動物Dolabel la aur icular ia中分離出的 抗癌活性肽，其抗腫瘤機制為 抑制微管聚合而使細胞周期阻滯在間期，但作用位點不同于長春堿和喜樹堿類有絲分裂藥物。主要用于小

33、細胞 肺癌、卵巢癌和前列腺癌等實體瘤的治療。劑量依賴性毒性為骨髓抑制作用，可 通過使用集落刺激因子而得到控制。Phakellistat insPet ti于1993年首次從Pk akel l ia屬海綿中分離獲得環(huán)肽類化合物Phakel listat in,以后又相繼報道了 Phakellistat in 2 Phakellistat in 11,同類 結(jié)構化合物，具有抗腫瘤活性。我國學者從西沙海域的棕色扁海綿中提取到新的 具有抗腫瘤活性的化合物Phakellistat in 12 10確定其化學結(jié)構為環(huán)七肽， 體外抗腫瘤實驗表明對人肝癌BEL-742細胞株有極強的作用。苔蘚蟲素(Bry os

34、tat in-1)Bry ostat ins是從海洋苔薛蟲Bugulaner i tina中分離得到的新型大環(huán) 內(nèi)酯類衍生物。目前已發(fā)現(xiàn)20多種Bryostat ins,臨床前研究表明它們具有抗 腫瘤活性和免疫調(diào)節(jié)活性。Bry ostat in-1是Pett i等1982年首先分離得到 的該類化合物。它使Bax/ Bc-l 2的比例明顯增加而促進細胞凋亡，另外它還具 有免疫調(diào)節(jié)、促進血小板聚集、促進血細胞生成等作用。Kahalalide F是從夏威夷軟體動物E ly sia r uf escens中分離出來的一種縮酚酞類物質(zhì)， 有抗腫瘤活性，通過非凋亡性細胞死亡程序誘導細胞死亡的，并不阻滯細胞

35、循 環(huán)和降解DNA;其細胞毒性與MDR1基因和酪氨酸激酶HER2/ NEU的表達水平無 關而與Bc-l 2相關。體內(nèi)外實驗對前列腺癌細胞均表現(xiàn)了較高的選擇性。4.7海星皂昔海星皂昔為從海星綱動物中分離得的甾體皂昔，一般具有抗癌、抗菌、抗炎 等作用。數(shù)百年前，人們已知海星具有毒性，但只到1960年Hashinoto等才認 識到這種毒性是由類似植物皂昔的物質(zhì)引起。1978年成功分離出第一個海星皂昔thornaster oside A,現(xiàn)有幾十種類似結(jié)構。采用體外腫 瘤細胞培養(yǎng)和體內(nèi)抗腫瘤實驗方法，表明海星皂昔對體外培養(yǎng)的小鼠移植性腫 瘤肉瘤S180，肝癌H22細胞有直接的細胞毒作用；能明顯抑制小鼠

36、移植性肉瘤 S180的生長，延長肝癌H22腹水小鼠的生存時間，提示海星皂昔具有明顯的抗 腫瘤活性，對腫瘤的治療具有重要的意義。4.8海力特海力特是一種海洋中成藥，主要成分為從昆布和麒麟菜中提取的一種多糖 類藥物，對小鼠S180實體瘤及小鼠肝瘤H22均有明顯的抑制作用?？纱龠MT、B 淋巴細胞、巨噬細胞和NK細胞活性，增強肝臟T細胞產(chǎn)生IL-2的能力，對小鼠 體液免疫和細胞免疫功能均有顯著增強作用。海力特的抗腫瘤作用可能與其增強 機體免疫功能，促進細胞因子釋放有關。4.9聚古羅糖酯（912）912是從海藻中提取分離，并經(jīng)化學修飾得到的海洋硫酸多糖類化合物。912體內(nèi)能明顯抑制S180肉瘤的生長，體

37、外能抑制腫瘤細胞t s-FT 210的增 殖。它可通過周期性抑制、蛋白質(zhì)合成抑制實現(xiàn)抗腫瘤活性。五、加快海洋藥物研究的對策與建議我國海域遼闊，海洋生物資源豐富，開發(fā)海洋藥物具有非常廣闊的前景， 目前國內(nèi)雖然有不少單位從事海洋藥物研究、開發(fā)，并取得了一定成果，但由于 海洋生物的多樣性、復雜性，以及海洋藥物開發(fā)投入高、周期長等的特點，使得 整個研究水平還停留在有限的幾種海洋生物和幾類海洋藥物上，使得海洋中很 多的活性物質(zhì)成分并沒有真正被開發(fā)利用起來。隨著人類技術的發(fā)展、環(huán)境的變 遷和科學技術的進步，各種新舊疑難雜癥也嚴重威脅著人類的健康。針對這些新 舊疑難雜癥，利用現(xiàn)代已有的高新技術，開發(fā)出新的、活性高的、毒副作用小的 海洋藥物已成為現(xiàn)在研究的熱點。因此，為使我國海洋藥物的研究水平有較快的 提高，特提出如下對策與建議：1、我國應加強對海洋生物應