基于計(jì)算模擬的中藥及方劑量效關(guān)系研究方法概述

1、120Chinese Journal of Information on TCMMay 2010 Vol.17 Suppl.基于計(jì)算模擬的中藥及方劑量效關(guān)系研究方法概述尚爾鑫,段金廒,唐于平(南京中醫(yī)藥大學(xué),江蘇省方劑重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,江蘇 南京 210046)關(guān)鍵詞：中藥；方劑；量效關(guān)系；計(jì)算模擬；綜述中圖分類號(hào)：R2-03文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：D文章編號(hào)：1005-5304(2010)S05-0120-04中藥及方劑是中醫(yī)臨床實(shí)踐的重要內(nèi)容,其中方劑更是臨床用藥的主要形式。方劑中不僅包含組成藥味,還必須為每味藥物確定合適的用量。方劑中藥物的用量與方劑的臨床效果密切相關(guān),若用量選用不當(dāng),輕則方劑療效降低或消

2、失,重則可能產(chǎn)生相反效果甚至產(chǎn)生毒性,嚴(yán)重者還可能造成死亡。因此,正確認(rèn)識(shí)中藥的用量與其效果間的關(guān)系是臨床應(yīng)用安全、有效的前提和基礎(chǔ)。但中藥的量效關(guān)系與化學(xué)藥常見的“S”型曲線有著顯著的區(qū)別。中藥是一個(gè)高度復(fù)雜的化學(xué)物質(zhì)體系,其復(fù)雜性不僅表現(xiàn)在組成方劑的化學(xué)組分的復(fù)雜性及各組分相互關(guān)系的復(fù)雜性,也體現(xiàn)在方劑與人體相互關(guān)系的復(fù)雜性。同時(shí),中藥的主要應(yīng)用形式為方劑,多種藥物同時(shí)使用,其功效隨配伍藥物的不同而變化。因此,方劑的量效關(guān)系研究不能照搬化學(xué)藥量效關(guān)系的研究方法,需要同時(shí)考慮多種影響因素和配伍情況,研究難度高。計(jì)算機(jī)技術(shù)的快速發(fā)展,提供了強(qiáng)大快速的計(jì)算能力,結(jié)合數(shù)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、化學(xué)、物理學(xué)等多

3、學(xué)科綜合的計(jì)算模擬方法不斷出現(xiàn),其特點(diǎn)就是能夠從大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)潛在的規(guī)律,可以同時(shí)處理眾多的影響因素,為中藥及方劑的量效關(guān)系研究提供了新的手段。筆者對(duì)近年來可能用于中藥及方劑量效關(guān)系研究的計(jì)算或模擬方法做一回顧性整理與思考,以為中藥量效關(guān)系研究提供借鑒。1計(jì)算機(jī)虛擬篩選計(jì)算機(jī)藥物虛擬篩選技術(shù)是自 20 世紀(jì)后期發(fā)展起來的新藥發(fā)現(xiàn)新技術(shù),該項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用了現(xiàn)代科學(xué)研究的成果和技術(shù),使藥物發(fā)現(xiàn)的方式方法和理論都產(chǎn)生了巨大變化。利用計(jì)算機(jī)強(qiáng)大的計(jì)算能力,從已建立的大規(guī)?；衔锏娜S結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(幾十到幾百萬個(gè)化合物)中搜尋與靶標(biāo)生物大分子活性部位或結(jié)合部位相匹配的化合物,其目的是從幾十到上百萬個(gè)分子中

4、發(fā)現(xiàn)有苗頭的化合物,集中目標(biāo)進(jìn)行攻關(guān)。在中藥研究領(lǐng)域,計(jì)算機(jī)虛擬篩選技術(shù)可用于研究藥物成分與其功效之間的相互關(guān)系。朱氏等1介紹了計(jì)算機(jī)虛擬篩選技術(shù)在中藥及方劑成分-活性研究中的應(yīng)用。但由于中藥方劑的成分復(fù)雜,還未出現(xiàn)比較完整的中藥成分三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫,且大部分作用機(jī)理還未研究清楚,可供選擇的生物靶標(biāo)較少,計(jì)算機(jī)虛擬篩選技術(shù)在中藥及方劑成分-活性研究中還存在著局限性。徐氏2建立了用于中藥復(fù)方研究的基于分子間相互作用的計(jì)算機(jī)系統(tǒng),包括中藥成分三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫、受體三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫、代謝庫、具有生物活性數(shù)據(jù)的化合物數(shù)據(jù)庫(MDDR)為核心的知識(shí)庫系統(tǒng)；以分子對(duì)接(包括軟對(duì)接、柔性對(duì)接及組合對(duì)接)為核心的分

5、子間相互作用計(jì)算機(jī)模塊；以 3D-QSAR 為核心的構(gòu)效關(guān)系及分子相似性研究單元以及包括量子力學(xué)、分子力學(xué)、分子動(dòng)力學(xué)、蒙特卡羅方法等用于計(jì)算分子性質(zhì)及進(jìn)行構(gòu)象分析等的計(jì)算模塊。鄭氏等3選取具有良好抗腫瘤作用的靈芝、女貞子、白花蛇舌草、夏枯草為研究對(duì)象,通過計(jì)算機(jī)輔助藥物分子對(duì)接法,分析其多靶點(diǎn)抑瘤作用,建立中藥抗腫瘤藥物多靶點(diǎn)作用的計(jì)算機(jī)模擬分析方法。鮑氏等4-5以 31 個(gè)來源于 MDDR 數(shù)據(jù)庫中具有抑制鼠 Bezold-Jarisch 反射作用的 5-HT3 受體拮抗劑作為訓(xùn)練集化合物,構(gòu)建了 5-HT3 受體拮抗劑藥效團(tuán)模型,以作用于鼠肝臟細(xì)胞的 21 個(gè) 3-羥基-3-甲基戊二酰輔

6、酶 A(HMG-CoA) 還原酶抑制劑為訓(xùn)練集,構(gòu)建了 HMG-CoA 還原酶抑制劑三維藥效團(tuán)模型。利用 Catalyst 系統(tǒng)計(jì)算建模,對(duì)訓(xùn)練集化合物活性值的預(yù)測(cè)結(jié)果顯示有較好的預(yù)測(cè)能力。計(jì)算機(jī)虛擬篩選方法在中藥研究中的應(yīng)用還存在著一些問題：中藥及方劑成分中已知三維結(jié)構(gòu)的比例很小,還有大量結(jié)構(gòu)未知的潛在效應(yīng)成分；尚未考慮不同藥物、不同成分配伍使用及藥物間相互作用對(duì)活性的影響,這種影響恰好是方劑特有的作用特點(diǎn)；未考慮成分的含量不同對(duì)活性的影響,而在方劑中不同的含量甚至可能引起完全不同甚至相反的效應(yīng)；已知的中藥作用靶點(diǎn)不足等。這些基礎(chǔ)問題制約著虛擬篩選技術(shù)的進(jìn)一步應(yīng)用。2代謝組學(xué)代謝組學(xué)是繼基因

7、組和蛋白質(zhì)組后出現(xiàn)的以定量描述生物體內(nèi)多種代謝物動(dòng)態(tài)變化為目標(biāo)的新興“組學(xué)”研究。代謝組學(xué)研究是在代謝物靶標(biāo)分析的基礎(chǔ)上發(fā)展而來的,以獲得與生物體機(jī)能活動(dòng)相關(guān)的代謝物模式為目標(biāo)。代謝組學(xué)的“整體性”特點(diǎn)適合中藥多成分、多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)6。由于中藥成分復(fù)雜,具有多靶點(diǎn)交互作用的特點(diǎn),在毒性的發(fā)生上有時(shí)難以用單一器官或組織的毒性反應(yīng)來評(píng)價(jià)。尿液等終端代謝物反映的是機(jī)體各種細(xì)胞、組織和器官功能變化的總和,根據(jù)代謝組的變化評(píng)價(jià)中藥的毒性反應(yīng),不僅簡(jiǎn)便快速,并且可能從代謝物角度解釋中藥作用機(jī)制,開辟中藥藥理研究的新思路。白氏等7介紹了代謝組學(xué)的基本概念及相關(guān)技術(shù),并綜述了代謝組學(xué)技術(shù)在新藥毒理研究中的應(yīng)

8、用。白氏等8對(duì)在代謝組學(xué)研究常用的各種機(jī)器學(xué)習(xí)方法的應(yīng)用效果進(jìn)行了總結(jié),給出了代謝組學(xué)研究所使用的數(shù)據(jù)源,比較了主成分分析(PCA)、層次聚類法(HCA)、偏最小二乘法(PLS)、簇類獨(dú)立軟模式分類(SIMCA)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(ANN)、進(jìn)化算法等各方法的應(yīng)用效果及其特點(diǎn)。代謝組學(xué)的目的是全面分析體內(nèi)代謝變化,但由于現(xiàn)有分析檢測(cè)技術(shù)的限制,還無法同時(shí)檢測(cè)體內(nèi)的全部代謝指標(biāo)的改變。2010 年 5 月第 17 卷增刊中國中醫(yī)藥信息雜志1213數(shù)學(xué)模型及計(jì)算機(jī)模擬利用計(jì)算機(jī)強(qiáng)大的計(jì)算能力,可以建立一些比較復(fù)雜的模型求解,也可以直接根據(jù)大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合或過程模擬,從中發(fā)現(xiàn)可能的規(guī)律。在中藥及方

9、劑量效關(guān)系研究中,由于中藥成分復(fù)雜、影響因素眾多,對(duì)計(jì)算模型的要求也更加嚴(yán)格。對(duì)數(shù)學(xué)模型或模擬方法的研究涉及到藥劑學(xué)、藥理學(xué)、化學(xué)等諸多領(lǐng)域。由于可降解的聚合物作為藥物載體可以使得藥物釋放具有較高的靶向性,藥物釋放更加平緩,特別是可以使一些不穩(wěn)定、半衰期短的藥物在人體內(nèi)達(dá)到可控釋放的效果,因此,將可降解聚合物應(yīng)用于藥物釋放體系中作為藥物載體得到了較深入的研究。通過數(shù)學(xué)方法模擬或預(yù)測(cè)聚合物載體的降解過程以及聚合物降解過程中藥物的釋放行為是控釋體系設(shè)計(jì)與應(yīng)用的一個(gè)重要發(fā)展方向。邢氏等9論述了這些理論模型及其研究進(jìn)展。量子物理學(xué)在藥理學(xué)經(jīng)驗(yàn)知識(shí)的基礎(chǔ)上,運(yùn)用量子化學(xué)的原理和方法研究藥物作用機(jī)制及其規(guī)

10、律的一門基礎(chǔ)理論學(xué)科。量子藥理學(xué)的特點(diǎn)在于使用的研究手段不是純粹的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或簡(jiǎn)單的量效曲線或模型化、推測(cè)性的受體理論,而是從量子化學(xué)的基本原理出發(fā),借助于現(xiàn)代的電子計(jì)算機(jī)技術(shù),采用符號(hào)、公式和嚴(yán)格理論計(jì)算的方法,描述藥物分子的電子結(jié)構(gòu)和藥物與生物大分子之間的相互作用,闡明和解釋藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其生物活性之間的關(guān)系及規(guī)律,為新藥尋找和設(shè)計(jì)提供理論指導(dǎo)和依據(jù)。胡氏等10綜述了量子藥理學(xué)中常用的從頭計(jì)算法、半從頭計(jì)算法、半經(jīng)驗(yàn)法等方法的理論基礎(chǔ)和計(jì)算過程。隨著分子生物學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)的迅猛發(fā)展,許多對(duì)細(xì)胞功能起控制作用的生物網(wǎng)絡(luò)(如代謝控制網(wǎng)絡(luò)、基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)等)被發(fā)現(xiàn)及重視。為較好地

11、認(rèn)識(shí)這些網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)及動(dòng)力學(xué)過程,計(jì)算機(jī)化學(xué)動(dòng)力學(xué)模擬技術(shù)被應(yīng)用于生物體系研究中。在大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上結(jié)合計(jì)算機(jī)仿真技術(shù),不僅可構(gòu)建新的網(wǎng)絡(luò)模型、預(yù)報(bào)模擬結(jié)果,而且還可根據(jù)需要改變動(dòng)力學(xué)系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)參數(shù),繼對(duì)模擬結(jié)果加以比較,從而進(jìn)一步了解生物體系的內(nèi)部變化規(guī)律。目前,已有數(shù)種針對(duì)于不同生物網(wǎng)絡(luò)體系的模擬算法。在這些算法的基礎(chǔ)上,開發(fā)出相應(yīng)的一些模擬軟件。彭氏等11對(duì)國際上常用的 28 個(gè)模擬軟件進(jìn)行了分類和總結(jié)。結(jié)合各類模擬算法的局限性,針對(duì)如何根據(jù)實(shí)際體系來正確選擇生物網(wǎng)絡(luò)體系的化學(xué)動(dòng)力學(xué)模擬算法和模擬軟件給出了必要的討論。陳氏等12采用 Hodgkin-Huxley 模型擬合中藥血竭及

12、其成分龍血素 B 對(duì)背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞河豚毒素敏感型鈉通道電流的影響,進(jìn)行參數(shù)估計(jì),并對(duì)藥物作用前后的細(xì)胞膜動(dòng)作電位進(jìn)行計(jì)算機(jī)模擬。通過對(duì)模型參數(shù)的分析,對(duì)血竭和龍血素 B 作用前后的結(jié)果進(jìn)行了分析。在藥物開發(fā)初期,就將藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)不佳的新化學(xué)實(shí)體剔除出去具有十分重要的意義。通過人體內(nèi)肝臟代謝清除率的體外預(yù)測(cè),可以淘汰那些可能從體內(nèi)迅速被清除的化合物,并可以建立口服生物利用度的預(yù)測(cè)模型,以指導(dǎo)臨床劑量的確定。李氏等13以肝微粒體和肝細(xì)胞為模型,闡述藥物在人體內(nèi)肝臟代謝清除率的體外預(yù)測(cè)過程,并討論藥物的蛋白結(jié)合對(duì)預(yù)測(cè)的影響。藥物劑量與效應(yīng)有量效依賴關(guān)系是客觀表征藥效的有力證據(jù),若僅用各組藥效均數(shù)與劑量

13、進(jìn)行相關(guān)分析或回歸分析,由于未考慮標(biāo)準(zhǔn)差及組內(nèi)例數(shù),顯然不妥。按統(tǒng)計(jì)學(xué)原理,應(yīng)取各組所有數(shù)據(jù)點(diǎn)計(jì)算散點(diǎn)相關(guān)系數(shù),并進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)。實(shí)際工作中,常已算出了各劑量的藥效均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差,如何對(duì)此進(jìn)行合理的相關(guān)分析,王氏等14提出了散點(diǎn)相關(guān)系數(shù)及其顯著性檢驗(yàn)的計(jì)算公式,并進(jìn)行了數(shù)學(xué)證明。中藥等天然藥物產(chǎn)品的化學(xué)組成十分復(fù)雜,采用色譜分離往往不足以使各藥效成分得到有效的分離,以致難以同時(shí)準(zhǔn)確地測(cè)定它們的含量,這是中藥質(zhì)量分析的難點(diǎn)之一。趙氏等15提出一種迭代逼近算法改進(jìn) WFA,稱為迭代逼近窗口因子分析法,可用于計(jì)算解析復(fù)雜樣品的色譜重疊峰。魯氏等16根據(jù)藥物在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律以及急性毒性規(guī)律,建立由

14、多次給藥而引起動(dòng)物死亡的數(shù)學(xué)模型,并據(jù)此建立了計(jì)算機(jī)模擬程序,通過程序模擬出不同中藥的體內(nèi)過程及其同時(shí)引起的藥效毒理學(xué)反應(yīng),為科學(xué)評(píng)價(jià)基于藥效毒理學(xué)反應(yīng)的中藥體內(nèi)過程研究方法提供可靠數(shù)據(jù)。莊氏等17 在構(gòu)建人工膜 (PAMPA) 及 Caco-2 細(xì)胞 2 種體外模型的基礎(chǔ)上,以 AGEs 裂解劑系列化合物為研究對(duì)象,分別應(yīng)用 VolSurf 軟件包、PAMPA 及 Caco-2 細(xì)胞模型進(jìn)行篩選評(píng)價(jià),并對(duì) 3 種模型方法的結(jié)果進(jìn)行比較,總結(jié)了早期快速評(píng)價(jià)化合物透膜性的可行方案。史氏等18從數(shù)學(xué)與計(jì)算機(jī)虛擬技術(shù)角度探討中藥的藥效學(xué)研究,對(duì)藥效學(xué)中的數(shù)學(xué)模型、虛擬技術(shù)以及中藥藥效的數(shù)學(xué)解進(jìn)行了探

15、討。李氏等19綜述了中藥復(fù)方研究中常用的幾種實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及相應(yīng)的數(shù)據(jù)處理方法。近年來針對(duì)中藥的特點(diǎn)提出了定量組效關(guān)系(quantitative composition-activity relationship,QCAR)的概念,并成為天然藥物領(lǐng)域一個(gè)新的研究方向20。王氏等21對(duì)中藥化學(xué)組成和藥效作用機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)辨析,提出在獲取中藥化學(xué)分析數(shù)據(jù)和藥效檢測(cè)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上,使用藥物信息學(xué)方法,尋找發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵藥效組分,并通過多組分藥效預(yù)測(cè)模型對(duì)藥效組分配伍進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計(jì),進(jìn)而構(gòu)建藥效作用的多因素調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)模型,以探索中藥的多種藥效組份協(xié)同作用機(jī)制。舌診是中醫(yī)診斷中的一項(xiàng)重要指標(biāo),舌顏色的變化可以反映人身體的多方

16、面變化。張氏等22以自主研發(fā)的舌象顏色計(jì)算機(jī)分析系統(tǒng)分析了血瘀、心脾兩虛、腎陽虛、腎陰虛、胃腸實(shí)熱 5 組證型患者中成藥治療前后舌顏色的改變,作為療效評(píng)估的指標(biāo)。中藥的特點(diǎn)決定了適用的數(shù)學(xué)模型應(yīng)是多維度的、定量和定性指標(biāo)混合、穩(wěn)定性高的。在中藥及方劑量效關(guān)系研究的各個(gè)階段、各個(gè)環(huán)節(jié)都需要建立相應(yīng)的模型。但現(xiàn)有模型或數(shù)學(xué)模擬方法都還只能處理較少的影響因素,對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的要求也比較高。4生物信息學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)生物信息學(xué)23是一門綜合獲取、組織、處理生物大分子及與之相關(guān)過程的信息的學(xué)科,運(yùn)用了應(yīng)用數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)和122Chinese Journal of Information on TCMMay

17、2010 Vol.17 Suppl.生物學(xué)的手段去解釋大量資料中的生物學(xué)、醫(yī)藥學(xué)意義。立足于利用其他學(xué)科的思路與工具促進(jìn)中藥研究,根據(jù)生物信息學(xué)及相關(guān)領(lǐng)域近幾年的研究,就 DNA 測(cè)序、基因預(yù)測(cè)、親緣及變異與功能、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、生物芯片技術(shù)、基因多樣性、生物安全、活性成分的藥靶和預(yù)測(cè)活性成分結(jié)構(gòu)、代謝過程的模擬、能量中藥藥理等方面展開闡述。許氏24描述了中藥資源與藥理研究的一些可能趨勢(shì),其中藥靶與活性成分結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、代謝模擬和藥理的能量觀點(diǎn)是中藥研究尤其值得探索的新內(nèi)容。系統(tǒng)生物學(xué)是在細(xì)胞、組織、器官和生物體整體水平研究結(jié)構(gòu)和功能各異的各種分子及其相互作用,并通過計(jì)算生物學(xué)來定量描述和預(yù)測(cè)生物

18、功能、表型和行為25。系統(tǒng)生物學(xué)將在基因組序列的基礎(chǔ)上完成由生命密碼到生命過程的研究,這是一個(gè)逐步整合的過程,由生物體內(nèi)各種分子的鑒別及其相互作用的研究到途徑、網(wǎng)絡(luò)、模塊,最終完成整個(gè)生命活動(dòng)的路線圖。傳統(tǒng)醫(yī)藥在疾病治療中起著整體調(diào)節(jié)的作用,從整體觀來認(rèn)識(shí),中醫(yī)藥與系統(tǒng)生物學(xué)是一個(gè)完美的整體觀的匹配。在中藥現(xiàn)代研究開發(fā)中,應(yīng)用系統(tǒng)生物學(xué)方法研究中藥的藥理作用、作用機(jī)制、藥物安全性和配伍規(guī)律將是十分重要的26。李氏27項(xiàng)目組開展的“中醫(yī)藥計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)”研究?jī)?nèi)容,發(fā)現(xiàn)基于生物網(wǎng)絡(luò)及其調(diào)控,可以較為有效地理解中醫(yī)證候宏觀與微觀特征、方劑多靶點(diǎn)整合調(diào)節(jié)作用等重要問題,并比較詳細(xì)地闡釋“寒熱證候”及相

19、關(guān)生物網(wǎng)絡(luò)研究方法和過程。周氏等28對(duì)中醫(yī)“寒熱”證的現(xiàn)代研究進(jìn)行了總結(jié),并提出了系統(tǒng)生物學(xué)方法是研究中醫(yī)證的問題的有效手段。5展望中藥的量效關(guān)系研究已經(jīng)是中醫(yī)藥研究中的重大問題,對(duì)臨床的合理用藥、研究中藥的作用機(jī)理和成分,都具有十分顯著的意義。由于中藥成分和作用機(jī)制的復(fù)雜性,以及大量存在的配伍用藥情況,都使得中藥量效關(guān)系的研究要遠(yuǎn)遠(yuǎn)比單成分的化學(xué)藥復(fù)雜和困難。到目前為止,還沒有關(guān)于中藥或方劑的“量效曲線”的研究報(bào)道。在中藥量效關(guān)系研究中,亟需適應(yīng)中藥特點(diǎn)的,可以處理高緯度、低自由度、缺失值多、定量指標(biāo)和定性指標(biāo)混雜的數(shù)學(xué)計(jì)算方法。從以上的綜述可知,目前被采用的計(jì)算或模擬方法大多都借鑒西方化學(xué)

20、藥的研究方法,只適用于單成分、單靶點(diǎn)、影響因素簡(jiǎn)單的情況；還沒有完全針對(duì)中藥量效關(guān)系的處理方法,一些基本的假設(shè)、原理、模型等都來自對(duì)化學(xué)藥的設(shè)定。因此,在應(yīng)用到情況復(fù)雜的中藥研究的時(shí)候經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)各種問題。隨著中藥量效關(guān)系研究的不斷深入,真正為中藥量效關(guān)系研究進(jìn)行設(shè)計(jì)、符合中藥特點(diǎn)的計(jì)算方法將成為客觀要求。參考文獻(xiàn)：朱 偉,陳可冀,徐筱杰.計(jì)算機(jī)藥物虛擬篩選技術(shù)在中醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用前景J.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2007,27(3)：263266.徐筱杰.中藥復(fù)方的計(jì)算機(jī)模擬研究J.化學(xué)進(jìn)展,1999,11(2)：202204.3 鄭春松,陳立武,黃 欽,等.中藥抗腫瘤多靶點(diǎn)作用計(jì)算機(jī)模擬分析方法的

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23、龍血素 B 影響背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞鈉離子通道的計(jì)算機(jī)模擬研究J.生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志,2006,23(6)：11721176.李海燕,孫 進(jìn),何仲貴.藥物的人體內(nèi)肝臟代謝清除率的體外預(yù)測(cè)J.中國新藥與臨床雜志,2007,26(9)：702707.王麗榮,孫衛(wèi)民,孫瑞元.藥物量效關(guān)系的顯著性檢驗(yàn)J.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)雜志,1996,1(2)：146148.趙筱萍,陳閩軍,程翼宇.一種測(cè)定天然藥物活性成分的 HPLC-DAD 計(jì)算分析方法J.高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào),2005,26(8)：14101414.魯澄宇,王海燕,吳 鐵.應(yīng)用計(jì)算機(jī)模擬推演動(dòng)物急性累計(jì)死亡率法J.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2004,9

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27、療法。圍絕經(jīng)期綜合征屬于中醫(yī)“絕經(jīng)前后諸證”、“臟躁”等范疇。近年來,許多醫(yī)家采用中醫(yī)藥療法治療本病,取得了滿意的臨床療效,而且不良反應(yīng)少。筆者現(xiàn)對(duì)圍絕經(jīng)期綜合征的中醫(yī)治療進(jìn)展綜述如下。1分型論治圍絕經(jīng)期綜合征尚無公認(rèn)的統(tǒng)一分型論治標(biāo)準(zhǔn)。國家中醫(yī)藥管理局 1994 年頒布的中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)將該病分為肝腎陰虛、腎陽虧虛兩證；衛(wèi)生部制定的 1997 年版中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則分為陰虛內(nèi)熱、陰虛精虧、陰虛肝旺、肝腎陰虛、陰虛血燥、心腎不交、脾腎陽虛七證。全國高等中醫(yī)院校統(tǒng)編教材中醫(yī)婦科學(xué)第五、六版均設(shè)腎陰虛和腎陽虛兩證,第七版教材則增設(shè)了腎陰陽兩虛證。黃氏1從腎論治,將此病分為腎陰虛、腎陽虛、

28、陰陽兩虛。腎陰虛治宜滋陰柔肝、育陰潛陽；腎陽虛治宜溫腎扶陽；陰陽兩虛治宜補(bǔ)腎扶陽、益養(yǎng)沖任。黎氏2認(rèn)為本病的發(fā)生以腎虛為本,同時(shí)涉及肝、脾二臟。在治療上應(yīng)著重以補(bǔ)腎法為主,涉及他臟者,則兼而治之。分為肝腎陰虛型和脾腎陽虛型。肝腎陰虛型治以滋補(bǔ)肝腎、填精補(bǔ)髓,方用左歸丸(景岳全書)加減；脾腎陽虛型治以溫腎健脾、壯腰強(qiáng)骨,方用右歸丸(景岳全書)合理中丸(傷寒論)加減。姜坤3從肝論治,認(rèn)為圍絕經(jīng)期綜合征是由于腎氣虛衰,天癸將竭,沖任虧損,肝失疏泄,氣機(jī)不暢所致,指出：肝腎陰虛者宜柔肝,用杞菊地黃丸合二至丸加減；肝郁脾虛者宜疏肝,用逍遙散合甘麥大棗湯加減；肝火熾盛者宜清肝,用滋水清肝飲合百合酸棗仁湯加

29、減；肝郁氣滯者宜調(diào)肝,用四逆散合失笑散加減；肝陽上亢者宜平肝,用一貫煎合百合地黃湯加減；腎虛肝寒者宜溫肝,用暖肝煎合右歸丸加減。王氏4從奇經(jīng)論治,因天癸藏于腎,受腎氣盛衰制約,天癸竭即標(biāo)志腎氣虛衰,辨證應(yīng)在補(bǔ)腎基礎(chǔ)上調(diào)治奇經(jīng)。經(jīng)臨床實(shí)踐總結(jié)從以下四方面入手：一表病屬二維,治以調(diào)和陰陽,以桂通訊作者：何貴翔,Tel湯為主隨癥加減；二氣病責(zé)沖脈,治以理氣降逆調(diào)沖,常以柴胡疏肝散加減；三血病尋沖任,治以活血益陰、調(diào)補(bǔ)兼施,和血方以四物湯為代表,益陰用地黃湯,調(diào)補(bǔ)沖任用逍遙散、生化湯、膠艾湯、歸脾湯等；四濕病問督脈,治分溫補(bǔ)清利,常以白術(shù)、茯苓、山藥、烏賊骨、蓽菝為基本方隨癥加減。馬氏等5將圍絕經(jīng)期綜合征分為絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期、絕經(jīng)后期三階段來辨證分型。針對(duì)絕經(jīng)前期的主要病機(jī)是肝之陰血虧虛,氣血失和,陰虛陽亢,故核心治療當(dāng)以補(bǔ)血養(yǎng)陰、調(diào)和氣血、疏肝潛陽為主,自擬養(yǎng)血調(diào)和湯,藥用生地黃 2