藥物基因組學(xué)與個體化給藥

1、藥物基因組學(xué)與個體化給藥藥物療效好無效不良反應(yīng)治療效果不良反應(yīng)疾病的多樣性年齡性別藥物相互作用營養(yǎng)狀況并發(fā)癥肝腎功能遺傳背景藥物基因組學(xué)的起源1918 Marshall報道人類對外源性化學(xué)品的反應(yīng)具有多樣性 1932 Snyder發(fā)現(xiàn)化學(xué)品反應(yīng)的多樣性與民族或種族之間存在有相關(guān)性1956 Carson報道了葡萄糖6磷酸脫氫酶缺陷癥1957 Kalow and Genest報道了血漿膽堿酯酶缺陷癥1959 Vogel F提出了遺傳藥理學(xué)的概念1960 Evans發(fā)現(xiàn)異煙肼的乙?；哂卸鄻有?988 Gonzalez FJ報道了細胞色數(shù)氧化酶P450 2D6基因的多態(tài)性1997 藥物基因組學(xué)概念的

2、形成 2001 Wilson建立了評估遺傳結(jié)構(gòu)差異與藥物反應(yīng)相互關(guān)系的工作平臺 疾病 治療藥物 療效差或無效(%) 哮喘 Beta-2 受體激動劑,人5脂加氧酶,白三烯D4 40-75 癌癥 各種藥物 70-100 抑郁癥 五羥色胺再攝取抑制劑, 三環(huán)類藥等 20-40 糖尿病 磺酰脲類,雙胍類,格列酮類藥等 50-70 十二指腸潰瘍 H2受體阻斷劑,質(zhì)子泵抑制劑 20-70 高脂血癥 戊二酰輔酶A還原酶抑制劑,煙酸 30-75 高血壓 噻嗪類利尿劑,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 10-70 偏頭疼 曲坦類,麥角,非甾體抗炎藥 30-60 風(fēng)濕/類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 非甾體抗炎藥,環(huán)氧合酶-2類,抗代謝物

3、20-50 精神分裂癥 三環(huán)二苯多塞平,帕潘立酮 25-75 療效差或無效用藥的例證 藥 物 個體中毒風(fēng)險 毒副反應(yīng)華法林 14-28% 出血 巰基嘌呤 0.3% 骨髓毒性琥珀膽堿 1.5% 呼吸暫停延長 氟脲嘧啶 0.1% 神經(jīng)毒性普魯卡因胺 10-20% (亞洲) 藥源性紅斑狼瘡藥物治療引起的嚴重毒副反應(yīng)例證藥物藥代動力學(xué)吸收 分布 代謝 排泄受體 離子通道 酶藥效動力學(xué) 主要的藥物代謝酶 Evans WE. et al (1999).實施個體化給藥的六個環(huán)節(jié) Ginsburg GS. et al (2001) . 細胞色素氧化酶P450的多樣性 Coon et al. (1996). H

4、asler J.A. et al. (1999). 酶 藥 物 CYP1A9 氟西汀,酰胺咪嗪,地爾硫卓,異煙肼, 丙咪嗪, 異煙肼,萘普生, 去甲替林, 苯妥英, 利福平, 茶堿,異搏定,紅霉素 CYP2C9 氟西汀,布洛芬,丙咪嗪,異煙肼,萘普生, 苯妥英, 吡羅昔康, 利福平,異搏定, 華法林 CYP2C18 氟西汀,丙咪嗪, 吡羅昔康,利福平 CYP2C19 氟西汀,丙咪嗪,異煙肼,去甲替林,苯妥英,利福平, 華法林 CYP2D6 氟西汀,地爾硫卓, 丙咪嗪,美托洛爾,去甲替林,茶堿 CYP2E1 氟西汀,異煙肼,茶堿,異搏定 UTG2 布洛芬,萘普生 NAT2 異煙肼藥物與藥物代謝酶

5、 CYP450亞型 代謝藥物的百分率(%) CYP3A4 55 CYP2D6 20 CYP2C19 15 CYP1A2 5 CYP2E1 1 Others 4 CYP450家族的主要成員Norton RM (2001).Alleles CT CA AG CG CT CT G C GC GA CT G C 2 1749 2938 4268 4A 188 1062 1072 1085 1749 1934 4268 4B 188 1062 1072 1085 1934 4268 10A 188 1749 4268 10B 188 1127 1749 4268 10C 188 1127 1749 42

6、68 17 1111 1726 2938 4268CYP2D6 核甘酸的改變和位置Kalow W. et al (2001). 器官 載體 腸道 MDR1*, BCRP *, MRP *, OCT2 # 肝 MDR1 *, BCRP *, MRP2 *, BSEP *, LST #, OCT # 腎 MDR1 *, BRCP *, MRP *, OCT # 腦 MDR1 *, BCRP *, OCT2 #, OCT3 #, OATP-A#* Mediates efflux from cell. # Mediates uptake into cell.重要器官和參與藥物轉(zhuǎn)運的載體MDR-1基因型

7、與地高辛的攝取 Hoffmeyer S. et al (2000). 致死性的骨髓抑制療效差TPMT-療效好六巰基嘌吟TPMT+TPMT：硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶 藥物作用的多基因本質(zhì)治療作用不良反應(yīng)疾病的病源基因宿主易感基因藥物受體和靶位基因藥物代謝和轉(zhuǎn)運基因藥物基因組學(xué)患者藥物選對藥，選對人，用對量個體化給藥安全有效不良反應(yīng)安全有效越強越好不良反應(yīng)越小越好+-基因組序列的改變影響蛋白質(zhì)的功能 Campbell DA (2001).Drews J (2000)目前藥物的作用靶點為500多個推測可以找到10000個靶點Pharmacogenomics遺傳藥理學(xué)藥物基因組學(xué)藥物轉(zhuǎn)綠組學(xué)藥物蛋白質(zhì)組學(xué)假說或候選基因人類基因組序列mRNA的系統(tǒng)表達蛋白質(zhì)的系統(tǒng)表達蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)之間的相互作用基因靶向藥物靶點的挖掘和確認基因組學(xué)指導(dǎo)下的藥物靶點挖掘流程新藥開發(fā)流程示意圖獲得預(yù)期治療效果無效不良反應(yīng)新藥研究臨床一期 實驗被淘汰被認可基因藥物臨床三期 實驗臨床二期 實驗篩選和分化 篩選和分化 臨床一期 實驗臨床二期 實驗臨床三期 實驗藥物基因組信息分析流程示意圖N