T細胞免疫圖片

1、圖1免疫檢驗點共信號機制鄭kT螂4（七）芝揄劃伶舌廈體CJLA+pD-Li甬乙缽OGPMcxxp；_JSk4疝；収-）抑制T塚他譙W舀導副4:免玻松跖支菜傳事加制T細胞的激活依靠雙信號”細致地調控。一個激活信號是MHC（主要組織相容性復合體）-TCR（T細胞受體）的結合。另一個來自共刺激分子（0X40,4-1BB）和共抑制分子（CTLA-4.PD-L1.PD-1）的信號傳遞，好比是汽車的乍由門或剎車o圖2免疫檢驗點抗體作用機理腫瘤細胞入侵后，會壓制T-細胞激活，從而逃脫免疫系統(tǒng)的圍剿。如果我們能用針對0X40、4TBB的激活劑單抗來“猛踩油門”，或針對CTLA-4.PD-1/PD-L1的拮抗劑

2、單抗來“松開剎車”，T細胞都可以擺脫腫瘤細胞的壓制，重新被激活來識別殺傷腫瘤細胞。LT加電加附門.CT”捉舔阻遏堿祐矗點用押則代哄，丁伽電敬圾戸。1a免駭赧診、支掀缽厲用宋觀匸T綁能公彩盼菽細弦？/2;“斗pD和PD-拘棄阻遮免政栓鎰疋、戈劉AI代吿。丁知亞殆広牡楸絳修,T嬸嗾沁十。改僞恥訶養(yǎng)轄2D年3牛兎尤請31*洋CTLA許圖3嵌合抗原受體CAR自體T細胞療法和嵐冷#煥切斤“A解T血坊左犧因改堵紅胡鏗、煞w弭乩嚨才請加燭尹嵌合抗原受體(CAR)是一種個性化的治療方法。病人的T細胞通過基因工程修飾，加上一個嵌合蛋白。經過嵌合蛋白修飾的T細胞仿佛帶上了一個“向導”，能像巡航導彈一樣，識別攻擊帶

3、有CD19抗原的腫瘤細胞并引發(fā)免疫反應。圖4嵌合抗原受體CAR的演化CAR技術自1989年起，經過三代演進：第一代只有T細胞刺激因子，沒有共刺激因子；第二代只有單個共刺激因子；第三代才有兩個共刺激因子。這些改進都是基于一系列臨床試驗，對CAR的有效性有顯著提高。細胞毒性T細胞與輔助性T細APCCD3T細胞膜表面有100多種特異性抗原，現(xiàn)已制備了多種單克隆抗體,WHO(1986)統(tǒng)稱為白細胞分化抗原(clusterdifferentiation,CD)o例如CD3代表總T細胞，CD4代表輔助性T細胞(TH),CD8代表細胞毒性T細胞(TC)等。Hguro&BMHCclassImolsculosb

4、indtoCD8MHCclassIImoleculesbindtoCD4CZOOOGeilandPiNshlna日Setons細胞旁路激活途徑CD40L：參與B細胞的免疫應答LFA-1：其配體是ICAM,介導T細胞與T細胞識別、粘附、活化有關的CD分子CD4：是T細胞TCR-CD3識別抗原的輔助受體，受MHGII類分子限制CD8：是T細胞TCR-CD3識別抗原的輔助受體，受MHGI類分子限制CD28/CTLA-4(CD152)：其配體是B7家族(B7-1/CD80、B7-2/CD86)是T細胞活化/抑制最重要的協(xié)同刺激分子ICOS:表達活化的T細胞，配體為ICOSL/B7-H2,是T細胞活化的

5、協(xié)同刺激信號，主要在CD28后發(fā)揮作用CD2(LFA-2):又稱SRBCR,其配體是CD58(LFA-3),可介導T與靶細胞間的相互作用，促進細胞免疫應答效應絲裂原受體：PHAR、ConAR初始T細胞APC活化T細胞APCCD28與B7結合產生初始T細胞激活的協(xié)同剌激信號，同時誘導CTLA-4(CD152)的表達CTLA-4與B7的結合力強于CD28.井向活化T細胞傳遞抑制信號。CD28與CTLA-4的作用示意B7：CD28/CTLA-4T細胞活化/抑制的協(xié)同刺激信號ICOS：ICOSL/B7-H2T細胞活化的協(xié)同刺激信號CD2(LFA-2/SRBCR):CD58(LFA-3)介導T細胞旁路激

6、活途徑CD40L：CD40參與B細胞的免疫應答LFA-1：ICAM介導T細胞與靶細胞間的相互作用，促進細胞免疫應答效應MHCl-Bt靶細胞N顆粒酶和穿孔素安全地儲存干特異囊泡內CD8+殺傷性T(Tc/CTL)細胞殺傷過程：效靶接觸：(TCRCD3)(抗原肽-MHC)分泌介質：穿孔素、顆粒酶靶細胞裂解：滲透性溶解殺傷機理：釋放穿孔素和顆粒酶誘導凋亡：通過Fas和FasL結合，激活半胱天冬氨酸蛋白酶(caspase8)導致細胞死亡T細胞共刺激rB7-1：CD80CD28T細胞激活B7受體CTLA-4：CD152T細胞去活化Th1APCB7-2：CD86Th3Th17Treg一旦TCR參與，T細胞同

7、樣也會接收到共刺激，從TCR傳出的信號就會被放大很多倍，因此，只需極少量（約1/100）的TCR參與就可激活原初T細胞。所以，在激活前，除了原初T細胞的受體應與MHC肽結合外，還必須接收到共刺激信號。共刺激就好像一個芍廣增器”,可以用來放大由TCR發(fā)出的我參戰(zhàn)了詹的信號，從而降低必須與MHC肽復合物交聯(lián)的TCR閾值。與T細胞活化相關分子CD4CD3T纟田胞MHC口類分子APCT細胞與APC間的主要輔助分子6ImmunologyCD4+輔助性T(CD4+Th)細胞Th-1細胞：分泌IL2、IFN*、TNF等，促進吞噬細胞、Tc細胞和NK細胞的吞噬殺傷功能及炎癥反應的發(fā)生，促進T細胞的增殖和分化，

8、介導細胞免疫效應和遲發(fā)型超敏反應的發(fā)生Th-2細胞：分泌IL-4、IL5、IL-6IL-10,促進B細胞的分化和成熟，增強B細胞介導的體液免疫效應Th3細胞：分泌TGF-p,抑制細胞免疫應答和體液免疫應答Thl7細胞:分泌IL-17參與固有免疫應答和炎癥反應Tr細胞：分泌IL-10抑制巨噬細胞和Thl細胞活性，參與調節(jié)作用CD4+CD25+調節(jié)性T(Tr)細朋*Tr直接與靶細胞接觸產生抑制效應濮下調靶細胞的IL-2R的表達，抑制靶細胞增殖東抑制APC對抗原的呈遞，減低活化信號的刺激原初輔助T細胞首先被激活后.它們分泌的主要細胞因子是IL-2o一旦Th細胞增殖，形成由同樣的細胞聚集成的克隆，它們

9、必須被APC重新激活，分泌其他細胞因子如IFN-y、IL4IL5、IL-10和TNF。一般來說，單個Th細胞不能分泌所有的這些細胞因子。實際上，Th細胞更趨向于分泌可能的細胞因子亞型，這些細胞因子亞型可以歸為兩類：Th1亞型,包括IL2IFNy和TNF；Th2亞型，包括IL4、IL56和IL-10oDiversificationofCD4TCellLineagesFmr3+CD4+thymocyteL-10ContactAdaptiveNaturalEffectorTcellsRegulatoryTcellsIL-4IL5IL-BIL-17AIL-17FIL-6ofXP3TpAlthoughf

10、unctionalCD4TcelldevelopmenthasbeendominatedbytheTh1-Th2paradigmfornearlytwodecades,thenumberofdefinedlineageshasnowincreased.Thecytokinesassociatedwitharrowsindicatedominantcytokinesinvolvedinspecificationofeachoftheindicatedlineages.Thecytokineslistedbeloweachcelltypeindicatekeyeffectororregulator

11、ycytokinesproducedbydifferentiatedcellsofthatlineageor,inthecaseofnTreg,acontact-dependentmechanismofsuppression.Tn:naive,postthymicCD4Tcellprecursors;Tp:thymicprecursorsDottedlinesrepresentlesswell-definedlineagerelationships樹突狀細胞作為免疫系統(tǒng)球隊的“教練”其中目前研究最仔細的是Toll樣受體(TolHikereceptor,TLR)。例如TLR4對LPS的提呈敏感，

12、而之前我們已經提到過的，LPS是革蘭氏陰性菌的胞壁組分。除此以外，TLR4還可以識別一些病毒蛋白。TLR2同樣也可識別某些特定的LPS,但該受體更擅長于識別那些作為革蘭氏陰性菌標記”的蛋白。TLR3識別在大多數病毒感染過程中產生的雙鏈RNA。而TLR9則識別細菌DNA所特有的非甲基化DNA-核昔酸一CpGoT細胞表面受體B7-2按T細胞的CD4和CD8分子表型分類CD4+T細胞表型：CD2+、CD3+、CD4+、CD8-、TCRoc卩十分型:Th(helperTcell,Th)，包括Th1、Th2、Th3功能：識別外源性抗原肽，輔助或介導免疫應答CD8+T細胞表型：CD2+、CD3十、CD4-

13、、CD8十、TCRap+分型:Tc(cytotoxicTcell)/CTL(cytotoxicTlymphocyte)包括Tc1和Tc2功能：識別內源性抗原肽，特異性殺傷靶細胞按T細胞的功能分類Th(helpTcell):根據分泌細胞因子的不同，分為Thl：分泌IL-2.IFN-y,發(fā)揮細胞免疫的效應Th2：分泌IL-4IL-10,促進B細胞成熟發(fā)揮體液免疫效應Th3：分泌TGF-P，參與負免疫調節(jié)Thl7:分泌IL-17參與固有免疫應答和炎癥反應Tc/CTL(cytotoxicTcell):根據分泌細胞因子的不同分為Tel和Tc2細胞，其誘導因素、產生細胞因子的種類、參與免疫應答的類型、分化機制同Th細胞T