抑肽酶和烏司他丁在體外循環(huán)中抗炎作用的比較

1、PAGE PAGE 11抑肽酶和烏司他丁在體外循環(huán)中抗炎作用的比較趙艷 張俊 彭星 孔航 余紅嵐 史麗娟 【摘要】 目的 比較抑肽酶和烏司他丁在心臟手術(shù)體外循環(huán)（ECC）中的抗炎作用。方法 選擇60例心臟瓣膜置換手術(shù)患者，ASA或級，隨機分為烏司他丁組（U組）、抑肽酶組（A組）和空白對照組(C組)，每組20例。于ECC前(T1)、開放升主動脈后10 min(T2)、ECC結(jié)束后30 min(T3)、ECC結(jié)束后60 min(T4)四個時點取頸內(nèi)靜脈血測定下列指標：血漿白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)、白細胞介素-10(IL-10)及腫瘤壞死因子-（TNF-）濃度。結(jié)果 與

2、T1比較，三組血漿IL-6、IL-8、IL-10、TNF-濃度均明顯升高（P0.01）；血漿IL-6、IL-8、TNF-濃度在T2、T3、T4時點U組明顯低于A、C組(P0.05；P0.01)； A組明顯低于C組(P0.05)；血漿IL-10濃度在T2、T3、T4時點U、A組明顯高于C組(P0.05；P0.01)；U組明顯低于A組（P0.05)。結(jié)論 烏司他丁和抑肽酶在ECC中都能抑制炎性因子的產(chǎn)生，并可上調(diào)抗炎因子表達。烏司他丁在抑制炎性因子的產(chǎn)生方面強于抑肽酶，而抑肽酶上調(diào)抗炎因子表達的作用優(yōu)于烏司他丁。兩者都可有效抑制ECC誘發(fā)的炎性反應(yīng)。_作者單位: 550002 貴陽市第一人民醫(yī)院麻

3、醉科 （趙艷 張俊 彭星 孔航 史麗娟）本院檢驗科（余紅嵐） 通信作者：趙艷，E-mail: zy122565【關(guān)鍵詞】體外循環(huán) 烏司他丁 抑肽酶炎性因子The effects of Ulinastatin and Aprotinin on anti-inflammatory in patients undergoing extracorporeal ZHAO Yan, ZHANG Jun， PENG Xing，et al. Deparentment of Anesthesiology, The First Peoples Hospital of Guiyang, Guiyang, 55000

4、2, ChinaCorresponding author: ZHAO Yan, E-mail: zy122565【Abstract】OBJECTIVE To compare the effects of Ulinastatin and Aprotinin on anti-inflammatory in patients who undergoing cardic valve replacement with extracorporeal circulation. METHODS 60 patients who underwent cardic vavle replacement were ra

5、ndomly divided into 3 groups: Ulinastatin group (group U, n=20), Aprotinin group (group A, n=20) and control group (group C, n=20). The intravenous blood samples were taken from before ECC (T1),10minutes after opening ascending aorta (T2),30minutes after discontinuation of ECC (T3) and 60 min after

6、discontinuation of ECC (T4), the plasma concentration of IL-6 ,IL-8 ,IL-10 and TNF-were detected. RESULTS Compared with the point T1，the plasma concentration of IL-6 ,IL-8、IL-10 and TNF- were significantly higher at points T2、T3 and T4. The plasma concentration of IL-6 ,IL-8 and TNF- at points T2、 T

7、3 and T4 that were significantly lower than group A and group C (P0.01,P0.05) in group U; group A were lower than group C (P0.05); The plasma concentration of IL-10 at points T2、T3 and T4 that group U and group A were significantly higher than group C (P0.01; P0.05) ; group U significantly lower tha

8、n group A. CONFUSION Ulinastatin andAprotinin can inhibite the inflammatory factors which induced by ECC , and improve the expression of anti-inflammatory factors. The effect on inhibition the expression of inflammatory factor of Ulinastatin is more effective than aprotinin. However, the effect on t

9、he improving the expression of anti-inflammatory factor of aprotinin is more effective than Ulinastatin. All of them can inhibite the inflammatory response which induced by ECC.【Key Words】 Ertracorporeal circulation; Ulinastatin; Aprotinin; Inflammatory factor 體外循環(huán)（ECC）可引發(fā)全身炎性反應(yīng)，導致器官功能損害，如何減輕炎性反應(yīng)保護器

10、官功能越來越多地引起關(guān)注。蛋白酶抑制劑抑肽酶和烏司他丁均可抑制ECC中的炎性反應(yīng)。但對兩者抗炎作用的比較報道較少，尤其缺少在成人ECC中兩藥抗炎作用的對比研究。我們通過觀察60例心臟病瓣膜置換手術(shù)患者圍術(shù)期炎性因子的變化，以比較抑肽酶和烏司他丁的抗炎作用。資料與方法一般資料 選擇60例風心病心臟瓣膜置換術(shù)的患者，年齡2744歲，ASA-級。隨機分為3組，每組20例，U組 (烏司他丁組)；A組（抑肽酶組）；C組(對照組)。均無其他嚴重合并癥和感染性疾病。麻醉方法 術(shù)前30 min肌注嗎啡0.02 mg/kg，東莨菪堿0.3 mg。以咪達唑侖0.05 mg/kg或依托米酯0.30.6 mg/kg、

11、芬太尼5 10gkg、維庫溴銨0.10.15 mg/kg靜脈注射誘導插管，連接歐美達7900型麻醉機機械通氣，潮氣量810 ml/kg，呼吸頻率1012次/min，保持PETCO2在3545 mmHg之間。行橈動脈及頸內(nèi)靜脈穿刺置管。以美國solar-8000多功能監(jiān)護儀常規(guī)監(jiān)測ECG、SpO2、MAP、CVP、鼻溫、肛溫。間斷靜脈注射芬太尼(總量50 gkg)和維庫溴銨(0.05 mg/kg)、吸入12異氟醚，ECC中血漿靶控輸注丙泊酚1.53 g/ml維持麻醉。術(shù)中使用美國Aspect公司A-2000XP型BIS腦電雙頻譜指數(shù)監(jiān)護儀維持BIS值在50左右。用藥情況 U組，烏司他丁（廣東天普

12、生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格為每瓶10萬U）2萬u/kg，A組，抑肽酶（珠海麗珠集團麗珠制藥廠生產(chǎn)，規(guī)格為50萬KIU/瓶）10萬KIU/kg，均以100 ml生理鹽水稀釋，于ECC前輸注半量，剩余半量加入ECC預充液中。C組不用烏司他丁和抑肽酶，以等量生理鹽水替代。 ECC方法 使用stockert型人工心肺機和德國Dideco膜式氧合器，以復方氯化鈉、羥乙基淀粉130/0.4（萬汶）作為預充液，保持HCT在20%25%之間，術(shù)中采用淺低溫、中高流量灌注。ECC流量和MAP分別維持在2.02.8 L/（minm2）和5080 mmHg。器官保護采用阻斷升主動脈，以 4：1 氧合冷血含鉀停跳

13、液灌注，心內(nèi)操作完成后，復溫達鼻溫32左右，開放升主動脈，恢復冠脈循環(huán)。ECC結(jié)束時，用魚精蛋白拮抗肝素。以微量注射泵泵注多巴胺等藥物以維持血流動力學穩(wěn)定。 標本采集與測定 分別在以下4個時點采集頸內(nèi)靜脈血8 ml：ECC前(T1)、 開放升主動脈后10 min(T2)、ECC結(jié)束后30 min(T3)、ECC結(jié)束后60min(T4)。采集的血樣用3000 rpm離心10 min后留取上清液，分離血漿置入冰箱保存待測。用深圳賽爾生物技術(shù)公司酶聯(lián)免疫吸附 (ELISA)試劑盒檢測IL-6、IL-8、IL-10及TNF-濃度，同時檢測各時點HCT值。并記錄主動脈阻斷時間及ECC時間。為避免由于血液

14、稀釋的影響，對上述檢測的炎性因子數(shù)值進行矯正，矯正值=實測值轉(zhuǎn)流前HCT值/實際HCT值。統(tǒng)計學處理 采用SPSS6.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料用均數(shù)標準差表示（xs），組內(nèi)比較采用重復測量數(shù)據(jù)的方差分析，組間比較采用單因數(shù)方差分析，P0.05為差異有統(tǒng)計學意義。結(jié) 果三組患者年齡、體重、ECC時間、主動脈阻斷時間無統(tǒng)計學差異，見表1。與T1比較，ECC后各組血漿IL-6、IL-8、IL-10、TNF-a濃度均明顯升高；血漿IL-6、IL-8、TNF-a濃度在T2、T3、T4時點U組明顯低于A、C組(P0.05；P0.01)； A組明顯低于C組(P0.05)；血漿IL-10濃度在T2、T3、

15、T4時點U、A組明顯高于C組(P0.05； P0.01)；A組明顯高于U組（P0.05)。三組血漿IL-8、IL-10濃度均在T3時點達高峰，在T4有所下降；TNF-濃度在T2、T3、T4時點逐漸增高，在T4達高峰。見表2。討 論 體外循環(huán)可引發(fā)全身炎性反應(yīng)綜合癥，導致全身重要器官功能受損，嚴重影響患者的恢復。如何減輕炎性反應(yīng)保護器官功能越來越多地引起關(guān)注。肝素涂層材料的使用、外科手術(shù)技術(shù)的改進、封閉式靜脈儲血器的使用、抗炎藥物的應(yīng)用等方法均可減輕ECC中的炎性反應(yīng)1。TNF-是手術(shù)創(chuàng)傷后炎癥反應(yīng)的引發(fā)者之一，能促進其他炎癥介質(zhì)的釋放【2】，可以通過TNF-的水平間接監(jiān)測炎癥反應(yīng)的程度。IL-

16、 6為 T細胞、單核細胞、巨噬細胞和纖維母細胞產(chǎn)生的多效性促炎性反應(yīng)細胞因子，是反映組織損傷的早期敏感指標。IL-10由單核細胞、巨噬細胞、B細胞和T細胞產(chǎn)生，是機體重要的抗炎性反應(yīng)細胞因子，可抑制巨噬細胞和單核細胞對促炎因子TNF-、IL-1、IL-6的合成與釋放，降低粘附分子表達3。lL-8由TNF-、IL-l等因子表1 三組患者一般資料的比較 （xs）組別例數(shù)年齡（歲）體重（kg）男/女轉(zhuǎn)流時間（min）阻斷時間（min）U2031.56.758.25.68/1298.37.956.35.6A2028.34.660.25.714/6103.95.857.98.3C2032.48.257.

17、43.811/997.65.261.27.1表2 三組血漿IL-6、IL-8、IL-10、TNF-濃度的比較（n=20 xs）指標組別T1T2T3T4IL-6(pg/ml)UAC48.311.346.110.553.811.286.715.4*#102.311.2130.516.1125.111.2*#148.29.3167.314.286.211.5*#162.810.6195.612.2IL-8(pg/ml)UAC46.10.839.39.142.17.687.213.2*#106.411.6129.29.5108.011.2*#125.613.5147.114.573112.7*#92.

18、311.5126.114.6IL-10(pg/ml)UAC18.97.116.19.216.79.564.15.6#83.511.5*48.712.277.29.6#89.113.5*61.78.465.38.5#76.49.7*43.911.9TNF-(pg/ml)UAC28.05.626.46.525.78.863.27.6*#78.99.296.78.369.66.3*#82.28.2114.09.572.37.2*#94.36.3128.59.1與C組比較，* P0.01; P0.05 與A組比較, # P0.05 . 激活的單核巨噬細胞、內(nèi)皮細胞分泌，對中性粒細胞有趨化作用，可刺激中

19、性粒細胞脫顆粒，也可導致溶酶體酶釋放及氧自由基產(chǎn)生，加重臟器的損害4。Khabar等5的試驗表明，TNF-和IL-8的水平與ECC術(shù)后全身炎性反應(yīng)綜合征或多器官功能障礙綜合征密切相關(guān)。因此，檢測血漿中這幾種炎性介質(zhì)濃度可反映機體炎癥反應(yīng)的程度。 烏司他丁是從人尿中提取的蛋白酶抑制劑，對多種蛋白酶有抑制作用，并穩(wěn)定溶酶體膜，抑制多種炎性遞質(zhì)釋放對機體造成的損傷，近年來己被廣泛應(yīng)用于成人體外循環(huán)心臟手術(shù)中6，7。抑肽酶是一種非特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑，除能減少出血、保護血小板功能外，還能有效抑制ECC引起的炎性反應(yīng)8。大劑量抑肽酶和大劑量烏司他丁的抗炎作用已得到肯定9，10，故本研究所用抑肽酶和烏

20、斯他丁均為大劑量。本研究中，U組應(yīng)用烏司他丁后IL-6，IL-8，TNF-升高幅度明顯低于A、C組，說明ECC中應(yīng)用烏司他丁，可顯著抑制炎性細胞因子的釋放。而T.Sugita11和李桂芬10等報道，烏司他丁在ECC中對IL-8的抑制作用不明顯?？赡苁乔罢咚玫膭┝枯^小（5000 U/kg），后者是在嬰幼兒ECC中的研究，是否由于嬰幼兒轉(zhuǎn)流中血液與異物接觸面積相對較大，炎性反應(yīng)較成人更為強烈有關(guān)。A組應(yīng)用抑肽酶后各炎性因子的升高幅度也明顯低于對照組C組，說明抑肽酶在心臟手術(shù)ECC中對炎性反應(yīng)的抑制也有肯定作用。從研究結(jié)果可看出兩藥均可抑制促炎因子IL-6、IL-8、TNF-的釋放，上調(diào)抗炎因子I

21、L-10表達。烏司他丁在抑制炎性因子的產(chǎn)生方面強于抑肽酶，而抑肽酶上調(diào)抗炎因子表達的作用優(yōu)于烏司他丁。兩者均可有效抑制ECC誘發(fā)的炎性反應(yīng)。然而，由于抑肽酶是一種異種蛋白，具有抗原性，可引起過敏反應(yīng)，嚴重者可致休克，甚至心跳驟停12。本研究中抑肽酶組出現(xiàn)一例嚴重過敏反應(yīng)，采取各種抗休克措施均無效，緊急建立體外循環(huán)后方轉(zhuǎn)危為安。近年來關(guān)于抑肽酶引起不良反應(yīng)的相關(guān)報道越來越多13，14，現(xiàn)在已經(jīng)不主張使用抑肽酶。烏司他丁來源于人體，過敏反應(yīng)發(fā)生率低，臨床上無重大并發(fā)癥發(fā)生的報道。綜上所述，抑肽酶和烏司他丁都可有效抑制ECC誘發(fā)的炎性反應(yīng)。烏司他丁較抑肽酶有明顯的優(yōu)勢，有廣闊的應(yīng)用前景。 參考文獻蔣

22、洪宇，朱德明，王偉，等.體外循環(huán)中全身炎性反應(yīng)治療策略.中國體外循環(huán)雜志，2007，5：184-186.張海濤，胡盛壽，孫寒松，等.體外和非體外循環(huán)冠脈搭橋術(shù)炎性介質(zhì)的比較J.中國體外循環(huán)雜志，2006，4：23-25.王古巖，金華，何愛霞，等.烏司他丁對非體外循環(huán)冠狀動脈旁路移植術(shù)病人圍術(shù)期炎性反應(yīng)的影響. 中華麻醉學雜志,2007，27：504-507.Hsu LcCurrent concepts on the adult respiratory distress syndromeJJ Cardiothorac VascAnesth，1997，11：376-378Mcbride WT, A

23、rmstrong MA, Crockard AD, et al. Cytokine balance and immunosuppressive changes at cardiac surgery: Contrasting response between patients and isolated ECC circuits. Br J Anaesth, 1995, 75: 724-733.Sato Y，Ishikawa S，Otaki A，et alInduction of acute phasereactivesubstances during open heart surgery and efficacy of ulinastatinInhibing cytoki