九版內(nèi)科學配套教學課件白血病

1、第1頁，共118頁。內(nèi)科學(第9版)配套課件“十三五”普通高等教育本科國家級規(guī)劃教材衛(wèi)生部“十三五”規(guī)劃教材全國高等醫(yī)藥教材建設(shè)研究會“十三五”規(guī)劃教材 全國高等學校教材供基礎(chǔ)、臨床、預(yù)防、口腔醫(yī)學類專業(yè)用主編 葛均波 徐永健 王辰第2頁，共118頁。第9章 白血病授課人：XX XX 凡大醫(yī)治病，必當安神定志，無欲無求，先發(fā)大慈惻隱之心，誓愿普救含靈之苦。 -孫思邈內(nèi)科學(第9版)第3頁，共118頁。第一節(jié) 概述第二節(jié) 急性白血病第三節(jié) 慢性髓系白血病第四節(jié) 慢性淋巴細胞白血病目錄第4頁，共118頁。第一節(jié) 概述第一節(jié)第5頁，共118頁。一、定義白血?。╨eukemia）是一類源于造血干細胞的

2、惡性克隆性疾病。白血病細胞的特點：自我更新增強、增殖失控、分化障礙、凋亡受阻。最終使正常造血受抑制，并可浸潤其他器官組織。第6頁，共118頁。慢性髓系白血病 （CML）慢性淋巴細胞白血病 （CLL）急性髓系白血病 （AML）急性淋巴細胞白血病 （ALL）毛細胞白血病幼淋巴細胞白血病一、定義 急性白血?。╝cute leukemia，AL） 慢性白血?。╟hronic leukemia，CL） 少見類型白血病第7頁，共118頁。二、發(fā)病情況發(fā)病率約為（34）/10萬。我國AML最常見，其次為ALL、CML，CLL少見。成人最常見的白血病類型是AML，兒童則為ALL。占兒童及35歲以下成人惡性腫瘤

3、死亡率的第一位。第8頁，共118頁。三、病因及發(fā)病機制（一）生物因素病毒感染和免疫功能異常。（二）物理因素電離輻射。（三）化學因素有機溶劑，藥物等。（四）遺傳因素（五）其他血液病MDS、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、PNH等。第9頁，共118頁。第二節(jié) 急性白血病第二節(jié)第10頁，共118頁。一、急性白血病的分類二、急性白血病的臨床表現(xiàn)三、急性白血病的實驗室檢查四、急性白血病的診斷和鑒別診斷五、急性白血病的治療六、急性白血病的預(yù)后第11頁，共118頁。重點難點熟悉了解掌握急性白血病的分型（簡單介紹MICM分型的意義）；臨床表現(xiàn)和實驗室檢查；診斷依據(jù)治療原則急性白血病的病因及發(fā)病機制、發(fā)病情況、預(yù)后及國內(nèi)

4、外進展第12頁，共118頁。（一）AML的FAB分型共分8型。原始細胞比例下限為 30%。一、分類第13頁，共118頁。類型簡稱原始細胞（占NEC比例）其他急性髓系白血病微分化型M030%MPO陽性；髓系抗原可呈陽性，淋系及血小板抗原陰性急性粒細胞白血病未分化型M190%急性粒細胞白血病部分分化型M230% 89%其他粒細胞10%，單核細胞20%急性早幼粒細胞白血病M3早幼粒細胞30%急性粒-單核細胞白血病M430%各階段粒細胞占 20% ，單核細胞20%急性單核細胞白血病M5原、幼單核30%單核系80%M5a：原單核80%M5b：原單核80%紅白血病M630%紅細胞系50%急性巨核細胞白血病

5、M7原始巨核細胞30%AML的FAB分型第14頁，共118頁。類型簡稱原始和幼淋巴細胞以小細胞（直徑12m）為主L1原始和幼淋巴細胞以大細胞（直徑12m）為主L2原始和幼淋巴細胞以大細胞為主，大小較一致，細胞內(nèi)有明顯空泡，胞質(zhì)嗜堿性，染色深L3（Burkitt型）（二） ALL的FAB分型第15頁，共118頁。最新版本在2016年提出。綜合考慮骨髓形態(tài)學（morphology）、免疫學（immunology）、細胞遺傳學（cytogenetics）和分子生物學（molecular biology）特點，即MICM分型。原始細胞比例下限為 20%。當原始細胞比例10109/L者稱為白細胞增多性白

6、血病。小部分患者白細胞可50條染色體）7%25% 亞二倍體（80g/L（合并白細胞淤滯除外）；維持血小板10109/L；輸注前宜輻照和使用去白細胞濾器。4.防治高尿酸血癥腎病水化、堿化、降尿酸；糾正電解質(zhì)失衡。5.維持營養(yǎng)（一）一般治療五、治療第37頁，共118頁。誘導(dǎo)緩解治療緩解后治療鞏固化療造血干細胞移植五、治療（二）抗白血病治療第38頁，共118頁。完全緩解（CR）的定義：白血病的癥狀和體征消失，無髓外白血??；外周血中性粒細胞絕對值1.0109/L，PLT100109/L，外周血無原始細胞；骨髓三系造血恢復(fù)，原始細胞5%；理想的CR為初診時免疫學、細胞遺傳學和分子生物學異常標志均消失。五

7、、治療（二）抗白血病治療第39頁，共118頁。ALL誘導(dǎo)緩解的基本方案包括：長春新堿（VCR）+強的松（P）。VP方案：CR率為50%，中位疾病緩解時間僅為38個月。DVP方案：加用蒽環(huán)類藥物（注意累積劑量，警惕心臟毒性），CR率提高到70以上，中位緩解時間約為18個月。DVLP方案： 加上L-門冬酰胺酶（ L-ASP ），可以進一步提高DFS。五、治療（二）抗白血病治療1.ALL治療（1）誘導(dǎo)緩解治療第40頁，共118頁。VP長春新堿2mg，每周靜注1次 潑尼松1mg/（kgd），分次口服，連用23周DVLP柔紅霉素 30mg/（m2d），靜滴，每2周第13天，共4周長春新堿 2mg，每周第

8、1天靜注，共4周 左旋門冬酰胺酶 10000U/d，靜滴，第19天開始，連用10天 潑尼松 1mg/（kgd），分次口服，連用4周 hyper-CVAD A方案 環(huán)磷酰胺 300mg/（m212h），靜注3h，第13天 長春新堿 2mg/d，靜注，第4、11天 阿霉素 50mg/（m2d），靜注，第4天 地塞米松 40mg，口服或靜滴，第14天、第1114天 B方案 甲氨蝶呤 1g/m2，靜滴，第1天阿糖胞苷 3g/m2，每12小時1次，共4次，第23天 五、治療第41頁，共118頁。地塞米松（DEX）已經(jīng)替代了強的松： DEX有更強的抗白血病活性，且在腦脊液（CSF）中有更高的藥物水平。在上

9、述方案的基礎(chǔ)上再加上環(huán)磷酰胺（CTX）、阿糖胞苷（Ara-C）和其他藥物難以證實CR率是否會有進一步的提高。強力的誘導(dǎo)緩解治療可能會對疾病緩解時間和長期生存產(chǎn)生積極的影響：加用Ara-C和CTX。成熟B-ALL分次應(yīng)用CTX和大劑量MTX。五、治療（二）抗白血病治療1.ALL治療（1）誘導(dǎo)緩解治療第42頁，共118頁。（2）緩解后治療具體方案不統(tǒng)一；原則：根據(jù)MRD水平?jīng)Q定治療的療程和強度。使用聯(lián)合新藥的方案進行鞏固。常用方案：間歇重復(fù)原誘導(dǎo)方案，即“再誘導(dǎo)”或“小加強”，并定期給予沖擊性治療，即“強化”治療。高劑量MTX、蒽環(huán)類和/或Ara-C的方案可以提高療效。成人使用MTX的劑量受到限制

10、，一般為1.52g/m（若24小時維持輸注）。五、治療（二）抗白血病治療1.ALL治療第43頁，共118頁。（2）緩解后治療必要性：不進行維持治療LFS僅18%28%，時間需至23年。主要使用MTX（iv）6-MP（po）。HD方案化療的維持治療對于成人ALL無益，一般用低劑量的VP方案即可，監(jiān)測MRD指導(dǎo)治療方案。維持 WBC 在3000個/L以下水平，適當抑制殘留白血病細胞的增殖。成熟的B-ALL不需維持治療。五、治療（二）抗白血病治療1.ALL治療第44頁，共118頁。無統(tǒng)一的診斷標準常用標準診斷臨床表現(xiàn)正常（CNS-1）腦脊液中無淋巴母細胞可疑（CNS-2）腦脊液中WBC5/ul、離心

11、甩片見淋巴母細胞CNSL（CNS-3）腦脊液中WBC5/ul，見到淋巴母細胞或有腦神經(jīng)癥狀五、治療（二）抗白血病治療1.ALL治療（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）的防治第45頁，共118頁。初診時高 WBC 和 LDH；初診時 CSF 中白血病細胞（包括腰椎穿刺損傷所致）；初診時合并有縱隔腫塊者；特殊的免疫表型：成熟 B-ALL 和 T-ALL；不良的染色體核型：Ph（+）和 t（4；11）等。五、治療（二）抗白血病治療1.ALL治療（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病（CNSL）的防治發(fā)生CNSL的高危因素：第46頁，共118頁。有效的鞘注化療：降低孤立CNS-L復(fù)發(fā)風險、提高整體的治療效果。多次鞘

12、注化療和全身HD化療方案的已使其發(fā)生率降低至5以下。CNS-L的預(yù)防要貫穿于ALL治療的全過程。防治措施有三種：顱脊椎照射、鞘注化療和全身高劑量化療。五、治療（二）抗白血病治療1.ALL治療（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）的防治第47頁，共118頁。復(fù)發(fā)的定義：CR后在外周血重新出現(xiàn)白血病細胞。骨髓原始細胞5%（除外其他原因如鞏固化療后骨髓重建等）。髓外出現(xiàn)白血病細胞浸潤、五、治療（二）抗白血病治療1.ALL治療第48頁，共118頁。Ph（+）ALL： 20%40%為 p210bcr/abl 蛋白；6080為 p190bcr/abl 蛋白。雖CR率可達60%90% ，但單純化療的長期DFS

13、低于20，中位存活時間為816個月，異基因HSCT是首選的鞏固治療方案，復(fù)發(fā)是首位的死亡原因。屬于極高危組。成人ALL中占2030%，隨年齡逐步升高，超過50歲的ALL中發(fā)生率達50以上。五、治療（二）抗白血病治療1.ALL治療Ph+ALL的治療第49頁，共118頁。誘導(dǎo)治療：與Ph（-）ALL相同，初始使用VP/DVP/DVLP方案誘導(dǎo)，核型FISH/PCR確診為Ph（+）/BCR-ABL后加用伊馬替尼400 600mg/d，可以不用L-ASP。緩解后治療：原則參考Ph（-）ALL，建議化療時聯(lián)合伊馬替尼，但可以不用L-ASP；首選強化鞏固治療后進行異基因HSCT。伊馬替尼應(yīng)持續(xù)至維持治療結(jié)

14、束，無條件者按Ph（-）ALL強化鞏固方案進行，維持治療則以干擾素為基礎(chǔ)。CNSL的防治參考Ph（-）ALL進行。五、治療（二）抗白血病治療1.ALL治療Ph + ALL的治療第50頁，共118頁。突變治療推薦T315IHSCT或臨床試驗V299L、T315A、F317L/V/I/C尼羅替尼Y253H、E255K/V、F359V/C/I達沙替尼其他突變伊馬替尼加量或達沙替尼或尼羅替尼ABL激酶突變時TKIs藥物選擇五、治療（二）抗白血病治療1.ALL治療Ph + ALL的治療第51頁，共118頁。“3+7”方案蒽環(huán)類藥物+標準劑量阿糖胞苷（Ara-C）。最常用的是IA方案和DA方案，總CR率為

15、50%80%，但IA的1療程CR率高于DA。高三尖衫酯堿（HTT）與上述方案聯(lián)合組成HAD、HAA等方案，可進一步提高CR率。中、大劑量Ara-C聯(lián)合蒽環(huán)類的方案不能提高CR率，但可延長年輕患者的DFS。五、治療（二）抗白血病治療2.AML治療（1）誘導(dǎo)緩解治療（非APL）第52頁，共118頁。五、治療第53頁，共118頁。 復(fù)查骨髓時機骨髓抑制期（?；熀蟮?14天）?；謴?fù)期（?；熀蟮?128天）。1療程獲CR者DFS長。2個標準療程仍未CR者提示存在原發(fā)耐藥，需換化療方案或行allo-HSCT。五、治療（二）抗白血病治療2.AML治療（1）誘導(dǎo)緩解治療（非APL）第54頁，共118頁。全

16、反式維甲酸（ATRA）+蒽環(huán)類藥物ATRA：2045mg/（m2d）。砷劑小劑量能誘導(dǎo)APL細胞分化，大劑量能誘導(dǎo)其凋亡，國內(nèi)常用的誘導(dǎo)方案為ATRA+蒽環(huán)類+砷劑。低/中危組和不能耐受蒽環(huán)類的選用ATRA+砷劑。治療過程中需高度警惕分化綜合征。五、治療（二）抗白血病治療2.AML治療（1）誘導(dǎo)緩解治療（APL）第55頁，共118頁。分化綜合征。初診時白細胞較高及治療后迅速上升者較易發(fā)生。機制：細胞因子大量釋放、黏附分子表達增加。臨床表現(xiàn)：發(fā)熱、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺間質(zhì)浸潤、胸腔積液、心包積液、體重增加、低血壓、急性腎功能衰竭甚至死亡。治療：出現(xiàn)上述任一表現(xiàn)，均可考慮加用激素，同時予吸氧

17、、利尿、可暫停ATRA。五、治療（二）抗白血病治療AML治療（1）誘導(dǎo)緩解治療（APL）第56頁，共118頁。CNSL預(yù)防初診WBC40109/L、伴髓外病變、M4/M5、伴t（8；21）或inv（16）的患者應(yīng)在CR后做腦脊液檢查并鞘內(nèi)預(yù)防性用藥至少1次。APL患者CR后至少預(yù)防性鞘內(nèi)用藥3次。APL：獲取分子學緩解后需以化療、ATRA及砷劑交替維持治療約2年。五、治療（二）抗白血病治療2.AML治療（2）緩解后治療第57頁，共118頁。年齡60歲的患者，根據(jù)危險度分組選擇不同的治療方案預(yù)后不良組；首選異基因移植（allo-HSCT）。預(yù)后良好組（非APL）；首選大劑量阿糖胞苷（HD Ara

18、-c）為基礎(chǔ)的化療。預(yù)后中等組；配型相合的 allo-HSCT 和 HD Ara-C 為基礎(chǔ)的化療均可選用。自體移植：無法行 allo-HSCT 的預(yù)后不良組、部分預(yù)后良好組及預(yù)后中等組 。 五、治療（二）抗白血病治療AML治療（2）緩解后治療第58頁，共118頁。無法進行危險度分組者參考預(yù)后中等組治療。若初診時的WBC100109/L，按預(yù)后不良組治療。因年齡、合并癥等原因無法采用上述方案者，可用常規(guī)劑量的不同藥物組成化療方案輪換鞏固維持。五、治療（二）抗白血病治療AML治療（2）緩解后治療第59頁，共118頁。無交叉耐藥的新藥組成聯(lián)合化療方案。中、大劑量阿糖胞苷組成的聯(lián)合方案。含G-CSF

19、的預(yù)激方案。HSCT：再誘導(dǎo)達CR后應(yīng)盡快進行。臨床試驗：耐藥逆轉(zhuǎn)劑、新的靶向藥物、生物治療。五、治療（二）抗白血病治療2.AML治療（3）復(fù)發(fā)和難治AML的治療第60頁，共118頁。ATOATRA再誘導(dǎo)。CR后融合基因轉(zhuǎn)陰者：自體HSCT或砷劑（不適合移植者）。 CR后融合基因仍陽性者：allo-HSCT或參加臨床試驗。五、治療（二）抗白血病治療2.AML治療復(fù)發(fā)APL治療第61頁，共118頁。常伴有不良染色體核型及基因突變。合并一定基礎(chǔ)疾病?？赡苡蒑DS轉(zhuǎn)化或繼發(fā)于一定的理化因素。提倡個體化治療：多數(shù)患者化療需減量用藥，以降低治療相關(guān)死亡率；體質(zhì)好，支持條件佳者可采用類似年輕患者的治療方案

20、；有HLA相合同胞供體者可行非清髓性造血干細胞移植（NST）。五、治療（二）抗白血病治療3.老年AL的治療 第62頁，共118頁。六、預(yù)后若不經(jīng)特殊治療，平均生存期僅3個月左右。不少患者可通過現(xiàn)代治療長期生存。APL若能避免早期死亡，則預(yù)后良好，多可治愈。以下類型預(yù)后較差：繼發(fā)于放、化療或MDS；需要多療程化療方能緩解；多藥耐藥；復(fù)發(fā)；合并髓外白血病。第63頁，共118頁。 作者 : 吳德沛單位 : 蘇州大學附屬第一醫(yī)院第三節(jié) 慢性髓系白血病第64頁，共118頁。一、慢性髓系白血病的定義二、慢性髓系白血病的臨床表現(xiàn)和實驗室檢三、慢性髓系白血病的診斷和鑒別診斷四、慢性髓系白血病的治療五、慢性髓系

21、白血病的預(yù)后第65頁，共118頁。重點難點熟悉了解掌握慢性髓系白血病的定義和分期；診斷及鑒別診斷；治療慢性髓系白血病的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查 慢性髓系白血病的預(yù)后及國內(nèi)外進展第66頁，共118頁。一、慢性髓系白血病的定義慢性髓系白血?。╟hronic myelogenous leukemia，CML），俗稱慢粒，是一種發(fā)生在多能造血干細胞的惡性骨髓增殖性腫瘤（為獲得性造血干細胞惡性克隆性疾?。饕婕八柘?。外周血粒細胞顯著增多，在受累的細胞系中，可找到Ph染色體和（或）BCR-ABL融合基因；病程發(fā)展緩慢，脾臟多腫大。CML自然病程分為：慢性期（chronic phase，CP）加速期（acc

22、elerated phase，AP）急變期（blastic phase or blast crisis，BP/BC）第67頁，共118頁。歷史回顧1845年，Bennett描述了一例“肝脾腫大、膿血癥導(dǎo)致死亡”的可能是腫瘤源性的病例，Virchow賦予Leukemia的名字，1872年，Neumann證實其起源于骨髓。100年后，首次在CML中發(fā)現(xiàn)染色體異常（費城染色體），開創(chuàng)腫瘤研究新時代。25年后，確認了BCR-ABL融合基因，明確了CML的發(fā)病機制。50年代白消安、60年代羥基脲、70年代異基因造血干細胞移植以及干擾素，人類堅實的腳步走在征服CML的道路上。1992年，靶向治療藥物STI

23、571（伊馬替尼）問世，開創(chuàng)了腫瘤的靶向治療時代。CML的研究史堪稱腫瘤學的典范。一、慢性髓系白血病的定義第68頁，共118頁。二、慢性髓系白血病的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查我國年發(fā)病率為（0.390.99）/10萬。各年齡組均可發(fā)病，以中年多見，國內(nèi)中位發(fā)病年齡4550歲。男性多于女性。起病緩慢，早期常無自覺癥狀?？梢蚪】禉z查或因其他疾病就醫(yī)時才發(fā)現(xiàn)。第69頁，共118頁。（一）慢性期（CP）CP一般持續(xù)14年。乏力、低熱、多汗或盜汗、體重減輕等代謝亢進的癥狀，脾大而有左上腹墜脹感。脾臟腫大為最顯著體征，可達臍下，質(zhì)地堅實；如發(fā)生脾梗死，則脾區(qū)壓痛明顯。肝臟明顯腫大較少見。部分病人胸骨中下段壓痛。

24、白細胞顯著增高時，可有眼底充血及出血；極度增高時，可發(fā)生白細胞淤滯癥。二、慢性髓系白血病的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查第70頁，共118頁。1.血象 白細胞數(shù)明顯增高，常超過20109/L，可達100109/L以上。血片中粒細胞顯著增多，可見各階段粒細胞，以中性中幼、晚幼和桿狀核粒細胞居多；原始（+）細胞10%；嗜酸、嗜堿性粒細胞增多，后者有助于診斷。血小板可在正常水平，近半數(shù)病人增多；晚期血小板漸減少，并出現(xiàn)貧血。二、慢性髓系白血病的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查（一）慢性期（CP）第71頁，共118頁。中性粒細胞堿性磷酸酶（NAP） 活性減低或呈陰性反應(yīng)；治療有效時NAP活性可以恢復(fù)，疾病復(fù)發(fā)時又下降。骨髓

25、象 骨髓增生明顯至極度活躍，以粒細胞為主，粒紅比例明顯增高，其中中性中幼、晚幼及桿狀核粒細胞明顯增多，原始細胞10%；嗜酸、嗜堿性粒細胞增多。紅細胞相對減少。巨核細胞正常或增多，晚期減少。偶見Gauche樣細胞。二、慢性髓系白血病的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查（一）慢性期（CP）第72頁，共118頁。二、慢性髓系白血病的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查（一）慢性期（CP）第73頁，共118頁。細胞遺傳學及分子生物學檢查 95%以上的CML細胞中出現(xiàn)Ph染色體，t（9；22）（q34；q11）。BCR-ABL融合基因編碼的蛋白主要為P210，P210具有酪氨酸激酶活性。Ph染色體可見于各系細胞中；不足5%的CML

26、BCR-ABL（+）而Ph染色體（-）。血液生化檢查 血清及尿中尿酸濃度增高。血清乳酸脫氫酶增高。二、慢性髓系白血病的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查（一）慢性期（CP）第74頁，共118頁。AP可維持幾個月到數(shù)年。常有發(fā)熱、虛弱、進行性體重下降、骨痛，逐漸出現(xiàn)貧血和出血；脾持續(xù)或進行性腫大；對原來治療有效的藥物無效。外周血或骨髓原始細胞10%；外周血嗜堿性粒細胞20%；不明原因的血小板進行性減少或增加。Ph染色體陽性細胞中又出現(xiàn)其他染色體異常。二、慢性髓系白血病的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查（二）加速期（AP）第75頁，共118頁。為CML的終末期，臨床與急性白血病類似。多數(shù)急粒變，少數(shù)為急淋變或急單變，偶有巨

27、核細胞及紅細胞等類型的急性變。預(yù)后極差，往往在數(shù)月內(nèi)死亡。外周血或骨髓中原始細胞20%或出現(xiàn)髓外原始細胞浸潤。二、慢性髓系白血病的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查（三）急變期（BC）第76頁，共118頁。三、慢性髓系白血病的診斷和鑒別診斷不明原因的持續(xù)性白細胞數(shù)增高，典型的血象、骨髓象改變，脾大，Ph染色體陽性或BCR-ABL融合基因陽性即可診斷。Ph染色體尚可見于1%AML、5%兒童ALL及25%成人ALL。不具有Ph染色體和 BCR-ABL 融合基因而臨床特征類似于CML的疾病歸入骨髓增生異常綜合征/骨髓增殖性腫瘤。第77頁，共118頁。（一）其他原因引起的脾大血吸蟲病、慢性瘧疾、黑熱病、肝硬化、脾功

28、能亢進等均有脾大，但血象及骨髓象無CML的典型改變。（二）類白血病反應(yīng)見于嚴重感染、惡性腫瘤等；粒細胞胞漿中常有中毒顆粒和空泡；嗜酸、嗜堿性粒細胞不增多；NAP反應(yīng)強陽性。三、慢性髓系白血病的診斷和鑒別診斷鑒別診斷第78頁，共118頁。（三）骨髓纖維化 原發(fā)性骨髓纖維化脾大顯著，白細胞增多，易與CML混淆。外周血白細胞數(shù)多不超過30109/L；外周血出現(xiàn)幼紅細胞，淚滴狀紅細胞易見。NAP陽性。Ph染色體及 BCR-ABL 融合基因陰性；JAK2V617F、CALR、MPL 基因突變多陽性。骨髓干抽；骨髓活檢網(wǎng)狀纖維染色陽性。三、慢性髓系白血病的診斷和鑒別診斷鑒別診斷第79頁，共118頁。四、慢

29、性髓系白血病的治療羥基脲口服緊急降低白細胞計數(shù)。別嘌呤醇降低尿酸水平。充分水化堿化利尿。明確診斷后可用伊馬替尼替代羥基脲。對于白細胞計數(shù)極高或有淤滯綜合征表現(xiàn)的病人，可行治療性白細胞單采。（一）高白細胞血癥緊急處理第80頁，共118頁。第一代酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI） 甲磺酸伊馬替尼（imatinib mesylate，IM）。第二代TKI 尼洛替尼（nilotinib）和達沙替尼（dasatinib）。已取代了干擾素和異基因造血干細胞移植治療CML的地位。IM的完全細胞遺傳學緩解率92%，10年總體生存率（OS）可達84%。隨著服藥時間延長

30、，達到最佳療效的病人比例會繼續(xù)升高。四、慢性髓系白血病的治療（二）分子靶向治療第81頁，共118頁。IM是2-苯胺嘧啶衍生物，能特異性阻斷ATP在ABL激酶上的結(jié)合位置，使酪氨酸殘基不能磷酸化；IM也能抑制c-kit和PDGF-R的活性；IM需要終生服用，常規(guī)治療劑量400mg/d；治療期間應(yīng)監(jiān)測血液學、細胞遺傳學、分子生物學反應(yīng)，以調(diào)整方案；可發(fā)生血液學毒性以及水腫、頭痛、皮疹、膽紅素升高等非血液學毒性。四、慢性髓系白血病的治療（二）分子靶向治療第82頁，共118頁。血液學反應(yīng)（HR）完全血液學反應(yīng)（CHR）PLT450109/L，WBC10109/L，外周血中無髓系不成熟細胞，嗜堿性粒細胞

31、0.05，無疾病的癥狀和體征，可觸及的脾腫大已消失細胞遺傳學反應(yīng)（CyR）完全CyR（CCyR）Ph+細胞=0部分CyR（PCyR）Ph+細胞1%35%次要CyR（mCyR）Ph+細胞35%分子學反應(yīng)（MR）完全分子學反應(yīng)（CMR）在可擴增ABL1轉(zhuǎn)錄水平下無法檢測到BCR-ABL1轉(zhuǎn)錄本主要分子學反應(yīng)（MMR）BCR-ABL1IS0.1%（ABL1轉(zhuǎn)錄本10000）CML CP的治療反應(yīng)定義注：IS ：國際標準化四、慢性髓系白血病的治療（二）分子靶向治療第83頁，共118頁。IM治療失敗時需進行BCR-ABL基因突變的分析；IM治療失敗或不耐受的病人可以選用第二代TKI，耐藥病人也可以進行異

32、基因造血干細胞移植；具有T315I突變的CML病人，宜行異基因造血干細胞移植或參加臨床試驗；達沙替尼除TKI活性外，還能夠阻斷Src通路，第二代TKI能夠逆轉(zhuǎn)大部分IM耐藥，劑量100mg/d；可見到胸腔積液、水腫、頭痛等不良事件；尼洛替尼劑量600mg/d，分兩次；可見到肝功能異常、硬膜下血腫和QT間期延長等不良事件。四、慢性髓系白血病的治療（二）分子靶向治療第84頁，共118頁。突變類型治療推薦T315I異基因造血干細胞移植或臨床試驗V299L，T315A，F(xiàn)317L/V/I/C尼洛替尼優(yōu)于達沙替尼Y253H，E255K/V，F(xiàn)359V/C/I達沙替尼優(yōu)于尼洛替尼其他突變TKI增加劑量四、

33、慢性髓系白血病的治療（二）分子靶向治療第85頁，共118頁。分子靶向藥物出現(xiàn)之前的首選藥物；目前用于不適合TKI和allo-HSCT的病人。常用劑量300500萬U/（m2d）每周37次，堅持使用，推薦和小劑量阿糖胞苷（Ara-C）合用，Ara-C常用劑量1020mg/（m2 d），每個月連用10天。CCyR率約13%，有效者10年生存率可達70%，其中50%長期生存。主要副反應(yīng)包括乏力、發(fā)熱、頭痛、納差、肌肉骨骼酸痛等流感樣癥狀和體重下降、肝功能異常等，可引起輕到中度的血細胞減少；預(yù)防性使用對乙酰氨基酚等可減輕流感樣癥狀。四、慢性髓系白血病的治療（三）干擾素第86頁，共118頁。1.羥基脲（

34、hydroxyurea，HU）細胞周期特異性化療藥，起效快，用藥后兩三天白細胞即下降，停藥后又很快回升。常用劑量為3g/d，分2次口服，待白細胞減至20109/L左右時，劑量減半；降至10109/L時，改為小劑量（0.51g/d）維持治療。需經(jīng)常檢查血象，以便調(diào)節(jié)藥物劑量。耐受性好，單獨應(yīng)用HU的CP病人中位生存期約為5年。用于高齡、有合并癥、TKI和IFN-均不耐受的病人以及高白細胞淤滯時的處理。四、慢性髓系白血病的治療（四）其他藥物治療第87頁，共118頁。2.其他藥物阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）高三尖杉酯堿（homoharringtonine，HHT）砷劑白消安等四、慢性

35、髓系白血病的治療（四）其他藥物治療第88頁，共118頁。Allo-HSCT是CML的根治性治療方法，但在CML慢性期不作為一線選擇。Allo-HSCT僅用于移植風險很低且對TKI耐藥、不耐受以及進展期的CML病人。四、慢性髓系白血病的治療（五）異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）第89頁，共118頁。AP和BC統(tǒng)稱為CML的進展期。病人的細胞遺傳學、分子學BCR-ABL水平以及BCR-ABL的突變需要重新評估。未使用過TKI治療的AP病人，可采用加量的TKI使病人回到CP，立即行allo-HSCT。BC病人，明確急變類型后，可以在加量TKI基礎(chǔ)上，加聯(lián)合化療方案使病人回到CP，立即橋接a

36、llo-HSCT。四、慢性髓系白血病的治療進展期CML的治療第90頁，共118頁。移植的干細胞來源不再受限于全相合供體，可以考慮行親緣單倍型移植。移植后需輔以TKI以減少復(fù)發(fā)，可預(yù)防性供體淋巴細胞輸注增加療效。進展期CML總體預(yù)后不佳，明顯不如CP的移植效果。TKI橋接allo-HSCT治療進展期CML，3年OS 59%。臍帶血和NST移植一般不適用于BC病人，慎用于AP病人。四、慢性髓系白血病的治療進展期CML的治療第91頁，共118頁。四、慢性髓系白血病的預(yù)后TKI出現(xiàn)前，CML CP病人中位生存期約3947個月，35年內(nèi)進入BC終末期，少數(shù)病人CP可延續(xù)1020年。TKI應(yīng)用以來，生存期

37、顯著延長。影響CML預(yù)后的因素包括：病人初診時的風險評估；疾病治療的方式；病情的演變。干擾素治療的OS較化療有所提高，對干擾素的反應(yīng)對預(yù)后有預(yù)示作用。第92頁，共118頁。 作者 : 吳德沛 單位 : 蘇州大學附屬第一醫(yī)院第四節(jié) 慢性淋巴細胞白血病第93頁，共118頁。一、慢性淋巴細胞白血病的定義二、慢性淋巴細胞白血病的臨床表現(xiàn)三、慢性淋巴細胞白血病的實驗室檢查四、慢性淋巴細胞白血病的診斷與鑒別診斷五、慢性淋巴細胞白血病的臨床分期六、慢性淋巴細胞白血病的治療七、慢性淋巴細胞白血病的預(yù)后第94頁，共118頁。重點難點熟悉了解掌握慢性淋巴細胞白血病的定義；診斷及鑒別診斷；Rai和Binet分期；治

38、療慢性淋巴細胞白血病的臨床表現(xiàn)及實驗室檢查慢性淋巴細胞白血病的病因及發(fā)病機制、發(fā)病情況、預(yù)后及國內(nèi)外進展第95頁，共118頁。一、慢性淋巴細胞白血病的定義慢性淋巴細胞白血?。–LL）是一種進展緩慢的成熟B淋巴細胞增殖性腫瘤，以外周血、骨髓、脾臟和淋巴結(jié)等淋巴組織中出現(xiàn)大量克隆性B淋巴細胞為特征。CLL細胞形態(tài)上類似成熟淋巴細胞，但免疫學表型和功能異常。CLL均起源于成熟B細胞，病因及發(fā)病機制尚未完全明確。本病在西方國家是較常見的成人白血病，但在亞洲發(fā)病率顯著下降。第96頁，共118頁。本病好發(fā)于老年人群，男性病人多見。起病緩慢，多無自覺癥狀，多數(shù)病人在常規(guī)體檢或因其他疾病就診時才被發(fā)現(xiàn)。有癥狀

39、者早期可表現(xiàn)為乏力、疲倦、消瘦、低熱、盜汗等。大約60%80%的病人存在淋巴結(jié)腫大，多見于頭頸部、鎖骨上、腋窩、腹股溝等部位。腫大淋巴結(jié)一般為無痛性、質(zhì)韌、無粘連，可逐漸增大或融合；影像學可發(fā)現(xiàn)縱膈、腹膜后、腸系膜淋巴結(jié)腫大；腫大的淋巴結(jié)可壓迫組織出現(xiàn)相應(yīng)癥狀。二、慢性淋巴細胞白血病的臨床表現(xiàn)第97頁，共118頁。由于免疫功能失調(diào)，約10%15%的CLL病人可并發(fā)自身免疫性疾病，如自身免疫性溶血性貧血（AIHA）、免疫性血小板減少癥（ITP）等。部分病人可轉(zhuǎn)化為幼淋巴細胞白血病（PLL）、Richter綜合征（CLL轉(zhuǎn)化為彌漫大B細胞淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤）。二、慢性淋巴細胞白血病的臨床表現(xiàn)第9

40、8頁，共118頁。（一）血象主要特征為淋巴細胞持續(xù)性增多，外周血B淋巴細胞絕對值5109/L（至少持續(xù)3個月）；中性粒細胞比值降低。多數(shù)病人的白血病細胞形態(tài)與成熟小淋巴細胞類同；偶可見原始淋巴細胞。多數(shù)病人外周血涂片可見破碎細胞（涂抹細胞）。少數(shù)病人細胞形態(tài)異常，胞體較大，不成熟，胞核有深切跡（Reider細胞）。隨病情進展，可出現(xiàn)血小板減少和貧血。三、慢性淋巴細胞白血病的實驗室檢查第99頁，共118頁。（二）骨髓象有核細胞增生明顯活躍或極度活躍，淋巴細胞40%，以成熟淋巴細胞為主。紅系、粒系及巨核系細胞增生受抑，晚期可明顯減少。伴有溶血時，幼紅細胞可代償性增生。三、慢性淋巴細胞白血病的實驗室

41、檢查第100頁，共118頁。（三）免疫學檢查CLL細胞具有單克隆性，呈現(xiàn)B細胞免疫表型特征：表面免疫球蛋白（sIg）弱陽性，多為IgM或IgM和IgD型，呈或單克隆輕鏈型；CD5、CD19、CD79a、CD23陽性；CD20、CD22、CD11c弱陽性；FMC7、CD79b陰性或弱陽性；CD10、cyclinD1陰性?？蓱?yīng)用免疫表型的積分系統(tǒng)與其他B細胞慢性淋巴增殖性疾病進行鑒別。60%有低球蛋白血癥，20%抗人球蛋白試驗陽性，8%出現(xiàn)AIHA。三、慢性淋巴細胞白血病的實驗室檢查第101頁，共118頁。（四）細胞遺傳學檢查常規(guī)顯帶1/31/2的病人有克隆性核型異常。由于細胞有絲分裂相較少，染色

42、體異常檢出率較低。間期熒光原位雜交（ FISH ）能明顯提高檢出率，可檢測到80%的病人存在染色體異常。單純13q14缺失提示預(yù)后良好，12號染色體三體和正常核型預(yù)后中等，17p13及11q2223缺失預(yù)后差。三、慢性淋巴細胞白血病的實驗室檢查第102頁，共118頁。（五）分子生物學檢查約50%60%發(fā)生IGHV基因體細胞突變，IGHV突變發(fā)生于后生發(fā)中心，預(yù)后良好。無IgHV突變者，起源于前生發(fā)中心，多數(shù)高表達CD38、ZAP70，預(yù)后不良。約5%8%存在 p53 基因突變，與疾病進展有關(guān)，對治療抵抗，生存期短。SF3B1、NOTCH1、MYD88 等基因突變，可能與CLL發(fā)病和耐藥相關(guān)。三

43、、慢性淋巴細胞白血病的實驗室檢查第103頁，共118頁。診斷。臨床表現(xiàn)。外周血B淋巴細胞絕對值5109/L（至少持續(xù)3個月）。典型的細胞形態(tài)和免疫表型特征。四、慢性淋巴細胞白血病的診斷與鑒別診斷第104頁，共118頁。鑒別診斷（一）病毒感染引起的反應(yīng)性淋巴細胞增多癥淋巴細胞呈多克隆性和暫時性增多，隨感染控制可恢復(fù)正常。（二）其他B細胞慢性淋巴增殖性疾病濾泡淋巴瘤；套細胞淋巴瘤；脾邊緣區(qū)淋巴瘤等；如侵犯骨髓則與CLL易混淆，結(jié)合病史及實驗室檢查可鑒別。四、慢性淋巴細胞白血病的診斷與鑒別診斷第105頁，共118頁。（三）幼淋巴細胞白血?。≒LL）老年多見，白細胞增高，脾大，形態(tài)學可見55%的帶核仁

44、的幼稚淋巴細胞。PLL細胞高表達FMC7、CD22和SmIg，CD5陰性。幼稚淋巴細胞10%而55%的CLL稱為CLL伴幼淋細胞增多（CLL/PL）。（四）毛細胞白血?。℉CL）多數(shù)為全血細胞減少伴脾大，少數(shù)病人白細胞升高，淋巴結(jié)腫大少見。形態(tài)學可見“毛細胞”，抗酒石酸的酸性磷酸酶染色反應(yīng)陽性。CD5陰性，高表達CD25、CD11c、CD103和CD123。BRAFV600E 突變。四、慢性淋巴細胞白血病的診斷與鑒別診斷第106頁，共118頁。五、慢性淋巴細胞白血病的臨床分期分期目的 : 幫助選擇治療方案及評估預(yù)后。分期標準：Rai 分期和 Binet 分期。第107頁，共118頁。注：*5個

45、區(qū)域包括頭頸部、腋下、腹股溝、脾、肝；肝、脾腫大專指體檢陽性分期 標準中位存活期Rai分期0血和骨髓中淋巴細胞增多150月0+淋巴結(jié)腫大101月+脾臟腫大、肝臟腫大或肝脾均大71月+貧血（Hb110g/L）19月+血小板減少（100109/L）19月Binet分期A血和骨髓中淋巴細胞增多，3個區(qū)域的淋巴組織腫大*12年B血和骨髓中淋巴細胞增多，3個區(qū)域的淋巴組織腫大7年C與B期相同外，尚有貧血（Hb：男性110g/L，女性100g/L）或血小板減少（100109/L）2年五、慢性淋巴細胞白血病的臨床分期第108頁，共118頁。六、慢性淋巴細胞白血病的治療根據(jù)臨床分期、癥狀和疾病活動情況而定。CLL為慢性惰性病程，早期治療并不能延長病人生存期。早期（Rai 0期或Binet A期）病人無需治療，定期復(fù)查即可。第109頁，共118頁。 出現(xiàn)下列情況之一說明疾病高度活動，應(yīng)開始治療：體重減少10%、極度疲勞、發(fā)熱（超過38）2周、盜汗；巨脾或進行性脾腫大或脾區(qū)疼痛；淋巴結(jié)進