腸道菌群與孤獨癥譜系障礙研究課件

1、腸道菌群與孤獨癥譜 系障礙研究 第1頁，共30頁。孤獨癥譜系障礙(autism spectrum disorder) 孤獨癥譜系障礙（ASD）神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙病因和發(fā)病機制未明包括：孤獨癥、童年瓦解性障礙、Asperger綜合征、未特定的彌漫性發(fā)育障礙（DSM5）核心癥狀：社交交流缺陷刻板或重復行為共病問題：智力/語言損害、喂養(yǎng)困難、胃腸道癥狀、睡眠紊亂Christensen, D.L, 2016. MMWR Surveill Summ 65, 123. Wan, Y., 2013. Shanghai Arch Psychiatry 25, 7080.Li, Q., Zhou, J.M., 2

2、016. Neuroscience 324, 131139.第2頁，共30頁。孤獨癥譜系障礙(autism spectrum disorder) 流行病學Wan, Y., 2013. Shanghai Arch Psychiatry 25, 7080.第3頁，共30頁。孤獨癥譜系障礙(autism spectrum disorder) 流行病學Wan, Y., 2013. Shanghai Arch Psychiatry 25, 7080患病率孤獨癥：中國: 12.8/10,000 （大陸2.830.4/10,000，港臺1.8424.6/10,000）第4頁，共30頁。孤獨癥譜系障礙(aut

3、ism spectrum disorder)流行病學Christensen, D.L, 2016. MMWR Surveill Summ 65, 123. Wan, Y., 2013. Shanghai Arch Psychiatry 25, 7080.Li, Q., Zhou, J.M., 2016. Neuroscience 324, 131139.患病率孤獨癥：ASD：美國：14.6/1000（8歲兒童，11個州）；中國：24.5/10,000第5頁，共30頁。微生物多樣性與神經(jīng)發(fā)育相關疾病Borre, Y.E., 2014. Trends in Molecular Medicine 2

4、0, 509518.第6頁，共30頁。無菌鼠動物模型應激引起的神經(jīng)內(nèi)分泌應答海馬/杏仁核神經(jīng)營養(yǎng)因子水平改變焦慮非空間記憶中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平改變無菌鼠社交行為重復行為Desbonnet, L, 2014. Molecular Psychiatry 19, 146148.孤獨癥樣表現(xiàn)第7頁，共30頁。ASD患兒胃腸道癥狀發(fā)生率高于正常發(fā)育兒童Chaidez, V., 2014. J Autism Dev Disord 44, 11171127.第8頁，共30頁。孤獨癥患者的腸道癥狀A. Tomova et al. / Physiology & Behavior 138 (2015) 第9頁，

5、共30頁。孤獨癥患兒腸道癥狀評分與外周血5-HT水平相關Marler S, et al. J Autism Dev Disord (2016) 第10頁，共30頁。腸道微生物相關疾病Sekirov, I., Russell, S.L., Antunes, L.C.M., Finlay, B.B., 2010. Physiol. Rev. 90, 859904.人類胃腸道中共生著100萬億的微生物在營養(yǎng)、代謝過程中起到重要作用通過神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫通路影響大腦發(fā)育、行為以及基因表達孤獨癥譜系障礙（ASD）胃腸道細菌豐度（abundance）改變的研究結論不一致第11頁，共30頁。系統(tǒng)綜述的定義針

6、對具體臨床問題系統(tǒng)全面地收集臨床研究文章篩選出符合標準的研究；用統(tǒng)一的標準進行評價用/不用統(tǒng)計方法進行綜合，得到定量/定性結果及時更新(CDSR)第12頁，共30頁。確定研究目的（提出問題/想解決的問題）確定資料來源:檢索選取符合納入標準的研究并進行嚴格評價資料提取, 選取適于綜合分析的統(tǒng)計量對統(tǒng)計量進行合并, 分析變異來源報告結果, 并作出有關解釋和討論更新系統(tǒng)綜述/meta分析的流程研究方案protocol第13頁，共30頁。第14頁，共30頁。ASD患者胃腸道菌群分布Cao, X., Lin, P., Jiang, P., Li, C., 2013. Shanghai Arch Psyc

7、hiatry 25, 342353.納入研究總數(shù)15項(n=805)橫斷面研究14項開放性的無對照臨床試驗1項，僅報告了干預前的胃腸道微生物分析結果，等同于橫斷面研究分析納入研究年代：1999年2013年；研究地區(qū)分布：美國8項，澳大利亞3項，波蘭2項，英國和中國各1項第15頁，共30頁。ASD患者胃腸道菌群分布特征-梭菌Cao, X., Lin, P., Jiang, P., Li, C., 2013. Shanghai Arch Psychiatry 25, 342353.3項（n=124）研究分別采用培養(yǎng)、實時PCR、FISH技術，發(fā)現(xiàn)ASD糞便中的梭菌數(shù)較正常組高；采用bTEFAP的研

8、究（n=48）中，重度ASD患者的梭菌屬(厚壁菌門)比例低于正常組第16頁，共30頁。ASD患者胃腸道菌群分布特征-雙歧桿菌Cao, X., Lin, P., Jiang, P., Li, C., 2013. Shanghai Arch Psychiatry 25, 342353.3項研究（n=199）發(fā)現(xiàn)ASD患者糞便中雙歧桿菌屬或種含量下降。Gondalia等人（n=53）發(fā)現(xiàn)ASD患者與正常成年人糞便中雙歧桿菌屬含量差異無統(tǒng)計學意義（2例ASD明顯升高）第17頁，共30頁。ASD患者胃腸道菌群分布特征-其他細菌Cao, X., Lin, P., Jiang, P., Li, C., 20

9、13. Shanghai Arch Psychiatry 25, 342353.ASD缺失：厭氧球菌、消化鏈球菌屬 ASD特有：不產(chǎn)孢子的厭氧菌、微需氧菌、類芽孢桿菌，假單胞菌、產(chǎn)堿菌科等第18頁，共30頁。Borre, Y.E., 2014. Trends in Molecular Medicine 20, 509518.ASD微生物群研究混雜因素多特殊飲食合并抗生素補充劑過敏性疾病第19頁，共30頁。丙戊酸（VPA）暴露孕鼠及其后代短鏈脂肪酸de Theije., 2014. Brain, Behavior, and Immunity 37, 197206.25.8(25.1)19.7(1

10、8.8)擬桿菌門(擬桿菌屬)69.4(68.4)76.4(73.6)厚壁菌門(梭菌屬)盲腸焦磷酸測序VPA孕鼠的雄性后代盲腸中丁酸含量高于對照組(P=0.02)與社交行為得分呈負相關(rs=-0.525, P=0.023)第20頁，共30頁。丙戊酸（VPA）暴露孕鼠及其后代de Theije., 2014. Brain, Behavior, and Immunity 37, 197206.不同分類水平的相對豐度（從門到屬）Erysipelothrichales （丹毒絲菌）屬豐度與回腸中性粒細胞浸潤、盲腸丁酸含量正相關，與回腸5-HT水平負相關Bacteroidales （擬桿菌）屬豐度與丁酸

11、含量負相關雌性：Rikenella （文肯菌）屬、Mucispirillum屬豐度與丁酸含量負相關Moryella 屬豐度與5-HT水平正相關雄性：Alistipes 屬豐度與回腸5-HT水平呈負相關；Mollicutes 屬豐度與盲腸乙酸含量正相關第21頁，共30頁。微生物群-腸-腦軸Li, Q., Zhou, J.M., 2016. Neuroscience 324, 131139.第22頁，共30頁?？诜嗳鯏M桿菌治療ASD的動物試驗Hsiao, E.Y., 2013. Cell 155, 14511463.腸壁通透性改善、腸道菌群組成改變交流缺陷、刻板行為、焦慮樣行為減輕第23頁，共30頁。Heberling, C.A., 2013. Medical Hypotheses 80, 264270. Weston, B., 2015. Medical Hypotheses 84, 395401.可能的假說第24頁，共30頁。益生菌治療ASD的臨床試驗治療后乳桿菌屬和腸球菌屬含量增加，梭菌下降第25頁，共30頁。A. Tomova et al. / Physiology & Behavior 138 (2015) 擬桿菌硬壁菌孤獨癥兒童進行益生菌治療后菌群比例變化 (A_L)第26頁，共30頁。益生菌治療ASD的臨床試驗protocol