臨床流行病學(xué)：診斷試驗(yàn)的研究與評(píng)價(jià)

1、診斷試驗(yàn)的研究與評(píng)價(jià)Studies and Evaluations on Diagnostic Tests臨床流行病學(xué)應(yīng)用范疇病因?qū)W研究診斷試驗(yàn)研究與評(píng)價(jià)臨床療效研究與評(píng)價(jià)疾病預(yù)后研究與評(píng)價(jià)臨床決策分析臨床經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)臨床流行病學(xué)應(yīng)用范疇病因?qū)W研究診斷試驗(yàn)研究與評(píng)價(jià)臨床療效研究與評(píng)價(jià)疾病預(yù)后研究與評(píng)價(jià)臨床決策分析臨床經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)實(shí)施應(yīng)用評(píng)價(jià)患者男性，35歲既往有乙型肝炎病史，HBsAg(+)、HBeAb(+)、HBcAb(+)，一年前肝腎功能、甲胎蛋白（AFP）檢查結(jié)果正常，血常規(guī)（包括血紅蛋白、血小板、白細(xì)胞）正常本次檢查，AFP高于正常值高限2倍（定義為陽(yáng)性），肝臟B型彩超檢查未發(fā)現(xiàn)占

2、位。這位患者來(lái)到門診就診，門診醫(yī)師該如何處理呢？臨床情景依據(jù)患者問題提出臨床可以回答的問題文獻(xiàn)檢索或者查找證據(jù)文獻(xiàn)評(píng)價(jià)，即證據(jù)是否科學(xué)應(yīng)用證據(jù)，即證據(jù)是否適應(yīng)我們目前的患者后效評(píng)價(jià)，即臨床問題是否解決循證實(shí)踐的步驟肝癌的臨床診斷依據(jù)慢性肝病病史，患者存在乙型肝炎基礎(chǔ)，是重要的病史依據(jù)肝病體征，該患者沒有腫瘤標(biāo)志物，AFP升高是肝癌重要標(biāo)志物，該患者為陽(yáng)性，提示肝癌影像學(xué)檢查肝內(nèi)異常占位，該患者B型彩超沒有發(fā)現(xiàn)異常占位，不符合肝癌診斷臨床問題通過進(jìn)一步檢查明確或排除該患者是否是肝癌選擇CT檢查是否能幫助我們確定或者排除該患者肝癌的診斷或者，選擇CT檢查診斷或者排除該患者肝癌，其診斷肝癌的靈敏度和

3、特異度是多少？主要內(nèi)容診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)真實(shí)性評(píng)價(jià)可靠性評(píng)價(jià)臨床應(yīng)用價(jià)值診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)主要內(nèi)容診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)真實(shí)性評(píng)價(jià)可靠性評(píng)價(jià)臨床應(yīng)用價(jià)值診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)診斷試驗(yàn)研究的真實(shí)性評(píng)價(jià)設(shè)計(jì)要素金標(biāo)準(zhǔn)的確定研究對(duì)象的選擇樣本量的估計(jì)盲法判定結(jié)果真實(shí)性評(píng)價(jià)指標(biāo)診斷指標(biāo)與判斷標(biāo)準(zhǔn)的確定1、金標(biāo)準(zhǔn) 某一待評(píng)價(jià)診斷方法必須與已有的公認(rèn)的、準(zhǔn)確的、可靠的診斷方法相比較，才能甄別出其好與壞。這種公認(rèn)的、可靠的、準(zhǔn)確的診斷方法，在診斷試驗(yàn)中稱之為金標(biāo)準(zhǔn)如腫瘤診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是病理學(xué)檢查、冠心病的金標(biāo)準(zhǔn)是冠狀動(dòng)脈造影術(shù)、手術(shù)探查、長(zhǎng)期隨訪獲得的臨床診斷2、研究對(duì)象的選擇包括用金標(biāo)準(zhǔn)診斷的病例組和對(duì)照組病例組應(yīng)包括臨床

4、各型（輕、中、重型）、各期（早、中、晚期）典型與否以及有或無(wú)并發(fā)癥的病例對(duì)照組應(yīng)在年齡、性別及某些重要的生理特征上與病例組均衡可比，尤其應(yīng)包括易于該病相混淆的病例3、樣本量的估計(jì)對(duì)試驗(yàn)敏感度的要求：p對(duì)試驗(yàn)特異度的要求：p顯著性水平：a允許誤差：d4、盲法判定結(jié)果要求判斷試驗(yàn)結(jié)果的人預(yù)先不知道病例被金標(biāo)準(zhǔn)定為“有病”或“無(wú)病”的情況，以減少人為的主觀偏差金標(biāo)準(zhǔn)有病D無(wú)病D-診斷陽(yáng)性（+）真陽(yáng)性(a)假陽(yáng)性(b)TP+ FP陰性（-）假陰性(c)真陰性(d)FN+TN合計(jì)TP+FNFP+TNa+b+c+dTN(true negative)=真陰性 TP(true positive)=真陽(yáng)性FN(

5、false negative)=假陰性 FP(false positive)=假陽(yáng)性結(jié)果歸納分析四格表5、真實(shí)性評(píng)價(jià)指標(biāo)之靈敏度靈敏度（sensitivity） 真陽(yáng)性率，即實(shí)際有病而按某診斷標(biāo)準(zhǔn)被正確診斷為有病的百分率。診斷識(shí)別疾病的能力。靈敏度金標(biāo)準(zhǔn)有病D無(wú)病D-診斷陽(yáng)性（+）真陽(yáng)性(a)假陽(yáng)性(b)TP+ FP陰性（-）假陰性(c)真陰性(d)FN+TN合計(jì)TP+FNFP+TNa+b+c+d5、真實(shí)性評(píng)價(jià)指標(biāo)之特異度特異度（specificity） 真陰性率，即實(shí)際無(wú)病而按某診斷標(biāo)準(zhǔn)被正確診斷為無(wú)病的百分率。正確識(shí)別無(wú)病的能力。金標(biāo)準(zhǔn)有病D無(wú)病D-診斷陽(yáng)性（+）真陽(yáng)性(a)假陽(yáng)性(b)T

6、P+ FP陰性（-）假陰性(c)真陰性(d)FN+TN合計(jì)TP+FNFP+TNa+b+c+d特異度5、真實(shí)性評(píng)價(jià)指標(biāo)之假陰性率假陰性率 漏診率，指實(shí)際有病者而被判定為非病者的百分率。假陰性率=1靈敏度金標(biāo)準(zhǔn)有病D無(wú)病D-診斷陽(yáng)性（+）真陽(yáng)性(a)假陽(yáng)性(b)TP+ FP陰性（-）假陰性(c)真陰性(d)FN+TN合計(jì)TP+FNFP+TNa+b+c+d5、真實(shí)性評(píng)價(jià)指標(biāo)之假陽(yáng)性率假陽(yáng)性率 誤診率，指實(shí)際無(wú)病者而被判定為有病者的百分率。假陽(yáng)性率=1特異度金標(biāo)準(zhǔn)有病D無(wú)病D-診斷陽(yáng)性（+）真陽(yáng)性(a)假陽(yáng)性(b)TP+ FP陰性（-）假陰性(c)真陰性(d)FN+TN合計(jì)TP+FNFP+TNa+b+

7、c+d試驗(yàn)的選擇敏感性高的試驗(yàn)陰性結(jié)果最有意義，特別適用于疾病漏診可造成嚴(yán)重后果者特異性高的試驗(yàn)陽(yáng)性結(jié)果最有意義，特別適用于誤診后采取的措施可能導(dǎo)致病人嚴(yán)重?fù)p害者敏感度、特異度都高的試驗(yàn)5、真實(shí)性評(píng)價(jià)指標(biāo)之似然比似然比(likelihood ratio, LR)：反映靈敏度和特異度特征的綜合指標(biāo)，診斷的某種結(jié)果在有病組中出現(xiàn)的概率與無(wú)病組中出現(xiàn)的概率之比陽(yáng)性似然比：LR + 真陽(yáng)性率/假陽(yáng)性率靈敏度/誤診率 靈敏度/(1-特異度）陰性似然比：LR - 假陰性率/真陰性率漏診率/特異度 1-靈敏度/特異度應(yīng)用CT來(lái)鑒別闌尾炎和婦科疾病（1999年文獻(xiàn)）金標(biāo)準(zhǔn)（手術(shù)或隨診）急性闌尾炎非急性闌尾炎C

8、T檢驗(yàn)陽(yáng)性32234陰性066663268100靈敏度32/32*100%=100%特異度=66/68*100%=97.06%假陰性率=0%假陽(yáng)性率=2/34*100%=5.88%陽(yáng)性似然比=100%/(1-97.06%)=34陰性似然比=(1-100%)/97%=0似然比在疾病診斷中的應(yīng)用統(tǒng)計(jì)含義是改變疾病判斷的概率驗(yàn)前比=驗(yàn)前概率/（1-驗(yàn)前概率）驗(yàn)后比=驗(yàn)前比似然比驗(yàn)后概率=驗(yàn)后比/（1+驗(yàn)后比） 似然比在疾病診斷中的應(yīng)用（例）根據(jù)文獻(xiàn)了解育齡期女性急性下腹痛患者急性闌尾炎患病率50%，根據(jù)公式計(jì)算驗(yàn)前比：驗(yàn)前比=驗(yàn)前概率/（1-驗(yàn)前概率）=50%/(1-50%)=1如CT檢查“闌尾異常

9、” (其LR=34)，可計(jì)算其驗(yàn)后比和驗(yàn)后概率：驗(yàn)后比=驗(yàn)前比似然比=134=34驗(yàn)后概率=驗(yàn)后比/（1+驗(yàn)后比）=34/（1+34）=0.97結(jié)果表明當(dāng)CT陽(yáng)性時(shí)，患急性闌尾炎的概率就從50%升高到97% 6、診斷指標(biāo)與判斷標(biāo)準(zhǔn)的確定一項(xiàng)好的診斷方法應(yīng)該既沒有漏診也沒有誤診無(wú)病有病試驗(yàn)結(jié)果無(wú)病有病試驗(yàn)結(jié)果重疊人數(shù)AB理想的正常人群與患者試驗(yàn)結(jié)果分布 現(xiàn)實(shí)的正常人群與患者試驗(yàn)結(jié)果分布靈敏度高，假陰性低。高靈敏度試驗(yàn)，若結(jié)果為陰性，有助于排除疾病病例數(shù)測(cè)量值無(wú)病 有病acbda試驗(yàn)-試驗(yàn)+診斷界值區(qū)分有病與無(wú)病特異度高，假陽(yáng)性低。高特異度試驗(yàn)，若結(jié)果為陽(yáng)性，有助于診斷疾病病例數(shù)測(cè)量值無(wú)病 有病a

10、cbda試驗(yàn)-試驗(yàn)+診斷界值區(qū)分有病與無(wú)病要權(quán)衡靈敏度和特異度病例數(shù)測(cè)量值無(wú)病 有病acbda試驗(yàn)-試驗(yàn)+診斷界值區(qū)分有病與無(wú)病6、診斷指標(biāo)與判斷標(biāo)準(zhǔn)的確定統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：均數(shù)2倍標(biāo)準(zhǔn)差、百分位數(shù)法臨床判斷法：長(zhǎng)期觀察疾病進(jìn)展預(yù)后，如血壓、血脂等ROC曲線法：靈敏度 與 1-特異度 作圖界值靈敏度特異度(=1100.000.00(=2)98.1520.69(=3)92.5968.97(=4)81.4882.76(=5)57.4193.10(=6)16.67100.00(6)0.00100.00主要內(nèi)容概述診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)真實(shí)性評(píng)價(jià)可靠性評(píng)價(jià)臨床應(yīng)用價(jià)值診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)可靠性又稱可重復(fù)性，指在完全相

11、同的條件下，進(jìn)行重復(fù)操作獲得相同結(jié)果的穩(wěn)定程度主要用來(lái)評(píng)價(jià)測(cè)量變異的大小 觀察者的自身變異 測(cè)量?jī)x器、試劑的變異 研究對(duì)象的生物學(xué)變異可靠性計(jì)量資料：標(biāo)準(zhǔn)差和變異系數(shù)計(jì)數(shù)資料：觀察符合率：兩名觀察者對(duì)同一事物觀察一致的百分率卡帕值（Kappa)主要內(nèi)容概述診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)真實(shí)性評(píng)價(jià)可靠性評(píng)價(jià)臨床應(yīng)用價(jià)值診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測(cè)值(predictive value PV)陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（positive PV)：陽(yáng)性結(jié)果中真患該病的比例陰性預(yù)測(cè)值（negative PV)：陰性結(jié)果中確未患該病的比例金標(biāo)準(zhǔn)有病D無(wú)病D-診斷陽(yáng)性（+）真陽(yáng)性(a)假陽(yáng)性(b)TP+ FP陰性（-）假陰性(c)真陰性(d)F

12、N+TN合計(jì)TP+FNFP+TNa+b+c+d陽(yáng)性預(yù)測(cè)值= TP/(TP+FP)100%=a/(a+b)100%陰性預(yù)測(cè)值= TN/(FN+TN)100%=d/(c+d)100%影響預(yù)測(cè)值的因素靈敏度、特異度、疾病的患病率研究人群為肝硬化患者人群患病率 P=50%金標(biāo)準(zhǔn)肝癌非肝癌AFP+8010-2090100100金標(biāo)準(zhǔn)肝癌非肝癌AFP+801000-20900010010000PV+=80/90*100%=88.9%PV- =90/110*100%=81.8%PV+=80/1080*100%=7.4%PV- =9000/9020*100%=99.8%同樣是試驗(yàn)陽(yáng)性，在不同人群有不同的臨床意

13、義研究人群為攜帶乙肝病毒人群人群患病率 P=1%結(jié)果的適用性研究對(duì)象與臨床接診患者情況比較研究的醫(yī)療環(huán)境與臨床工作實(shí)際環(huán)境主要內(nèi)容概述診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)真實(shí)性評(píng)價(jià)可靠性評(píng)價(jià)臨床應(yīng)用價(jià)值診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)的原則試驗(yàn)的設(shè)計(jì)是否合理測(cè)試手段是否可靠是否避免了偏倚 試驗(yàn)的設(shè)計(jì)是否合理 是否將診斷試驗(yàn)與金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了盲法對(duì)比研究對(duì)象的代表性如何病情、病程、類型、臨床表現(xiàn)樣本量是否足夠參考值選擇是否合理測(cè)試手段是否可靠是否同時(shí)評(píng)價(jià)了真實(shí)性與可靠性是否交代了診斷試驗(yàn)的具體步驟聯(lián)合試驗(yàn)控制偏倚病情檢查偏倚：只有對(duì)診斷試驗(yàn)出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果者才進(jìn)一步用金標(biāo)準(zhǔn)方法加以確診疾病譜偏倚：病例組應(yīng)包括不同病情嚴(yán)重程度，不同病程階段，有和無(wú)并發(fā)癥者；對(duì)照組應(yīng)包括確實(shí)無(wú)該病，但易與該病相混淆的其他疾病等參考試驗(yàn)偏倚：診斷試驗(yàn)的金標(biāo)準(zhǔn)不妥造成的偏倚缺