ASCO胃腸道會(huì)議進(jìn)展-張俊

1、ASCO-GI 2011 (18-20 Jan 2011, SF)ASCO胃腸道會(huì)議進(jìn)展 Highlights of 2011 ASCO GI 結(jié)直腸癌輔助化療Abstract # 362：AVANT (XELOX+BVZ VS FOLFOX+BVZ VS FOLFOX alone)Abstract # 363： NO147 (FOLFIRIR西妥昔單抗）一線化療Abstract # 365： NORDIC VII （FLOX+西妥昔單抗一線治療mCRC）打打停停：mCRC標(biāo)準(zhǔn)治療后以貝伐珠單抗卡培他濱維持治療安全有效AVANT：研究設(shè)計(jì)高危II期/III期結(jié)腸癌患者行手術(shù)治療(N=3451)

2、FOLFOX4觀察隨訪FOLFOX4+貝伐單抗貝伐單抗單藥隨訪XELOX+貝伐單抗貝伐單抗單藥隨訪Bev 5mg/kg q2wBev 7.5mg/kg q3wBev 7.5mg/kg q3wBev 7.5mg/kg q3w24周24周De Gramont A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 362. 研究執(zhí)行情況和終點(diǎn)指標(biāo)330 centers, 34 countries, 8 regions (stratified)3451 patients randomized between 20 December 2004 and 08 June 2007 - 2867 p

3、atients with Stage III diseasePrimary endpoints (Stage III patients only):DFS: FOLFOX4 + bevacizumab vs. FOLFOX4DFS: XELOX + bevacizumab vs. FOLFOX4 Secondary endpoints:OSSafetyNon-inferiority of DFS and OS for FOLFOX4 + bevacizumab vs. XELOX + bevacizumab (if co-primary endpoints met)DFS (ITT Stage

4、 III) Data cut-off date: 30 June 2010 (3-year minimum follow-up)FOLFOX(N=955)FOLFOX4 + Bev(N=960)XELOX + Bev(N=952)HR(95% CI)1.17(0.98, 1.39)1.07(0.90, 1.28)955960952890921900823868865779791784740728722708695688451436415FOLFOX4FOLFOX4 + BevXELOX + BevNumber at risk609586580282280268FOLFOX4FOLFOX4 +

5、BevXELOX + BevEvent-free rate0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.06183036424801224Time (months)54606672121123110010323328000AVANT 結(jié)果小結(jié)DFS （至少3年隨訪期）HR FOLFOX+BVZ 1.17 (0.98, 1.39), (73% 3y DFS)HR XELOX+BVZ 1.07 (0.9, 1.28), (75% 3y DFS)組間無差異1年的DFS HR結(jié)果與NSABP-08類似，但1年后消失是否rebound因素？兩組的復(fù)發(fā)部位類似（BVZ組并未更差）復(fù)發(fā)后的

6、生存時(shí)間差異不大Site of Recurrence (ITT Stage III)FOLFOX4(N=955)n (%)FOLFOX4 + Bev(N=960)n (%)XELOX + Bev(N=952)n (%)Patients with tumor recurrence*219 (23)252 (26)223 (23)Local recurrence39 (4)42 (4)47 (5)Regional lymph nodes19 (2)22 (2)21 (2)Distant lymph nodes36 (4)31 (3)30 (3)Liver82 (9)87 (9)62 (7)Lung

7、45 (5)63 (7)57 (6)Other62 (6)88 (9)64 (7)1 involved site164 (17)192 (20)177 (19)1 involved site55 (6)60 (6)46 (5)*And without evidence of disease at randomization; percentages based on NInterim OS (ITT Stage III)FOLFOX(N=955)FOLFOX4 + Bev(N=960)XELOX + Bev(N=952)HR(95% CI)1.31(1.03, 1.67)1.27(0.99,

8、1.62)955960952914942920899925908884900894863869861844835840573573546FOLFOX4FOLFOX4 + BevXELOX + BevNumber at risk7767637654614494450.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.06183036424801224Time (months)54606672288269290010637064000Event-free rateFOLFOX4FOLFOX4 + BevXELOX + BevAVANT結(jié)果（OS 中期數(shù)據(jù)）HR FOLFOX+BVZ 1.

9、31 (1.03,1.67)HR FOLFOX+BVZ 1.27 (0.99,1.62)是否提示rebound效應(yīng)？OS數(shù)據(jù)尚未完全成熟自復(fù)發(fā)后到死亡的時(shí)間3組間無差異，但FOLFOX組似乎更好FOLFOX組患者在進(jìn)展后，多接受了BVZ的治療，分別為35% vs 16%和20%，可能影響OS成績NO 147： FOLFIRI組數(shù)據(jù)伊立替康為基礎(chǔ)的方案迄今未能顯示用于CRC輔助化療的價(jià)值PETACC-3, ACCORD 2, CALGB 898033-yr DFS 約 60%CALGB 89803的分子生物學(xué)分析發(fā)現(xiàn)與KRAS 基因狀態(tài)無關(guān)N0147：西妥昔單抗+FOLFOX數(shù)據(jù)未能顯示用于輔助

10、治療的益處NO147報(bào)告146例III期CRC接受FOLFIRI（106）和FOLFIRI+西妥昔單抗（40）的數(shù)據(jù)主要終點(diǎn)：DFS兩組平衡好（KRAS WT 兩組均為65%）N0147：2001年的初始研究設(shè)計(jì)RFOLFIRI5-FU 400 mg/m2+推注CPT-11 180 mg/m2+LV 400 mg/m2 & 5-FU 2400 mg/m2 46h q2w預(yù)計(jì)入組：3750例mFOLFOX65-FU 400 mg/m2+奧沙利鉑 85 mg/m2+LV 400 mg/m2 & 5-FU 2400 mg/m2 46h q2wmFOLFOX6FOLFIRIHuang J, et al

11、. 2011 ASCO GI Abstract 363.N0147：首次設(shè)計(jì)改變 2004年9月添加西妥昔單抗6組設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：兩組KRAS突變型與野生型的DFS次要終點(diǎn)：OS，因加入西妥昔單抗而產(chǎn)生的毒性反應(yīng)RFOLFIRI西妥昔單抗FOLFOX西妥昔單抗FOLFOXFOLFIRI西妥昔單抗FOLFIRI西妥昔單抗 (C225)2011 ASCO-GI報(bào)告Huang J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 363.與單純FOLFIRI相比，F(xiàn)OLFIRI聯(lián)合C225顯著延長全組患者的DFS治療組3年DFS(95% CI)HR(95% CI)P值FOLFIRI(N=10

12、6)66.7%(58%-77%)0.44(0.20-0.97)0.04FOLFIRI+C225(N=40)86.6%(76%-98%)FOLFOX：75.8% FOLFOX+C225：72.3%01224364860時(shí)間 (月)020406080100生存和無病概率 (%)FOLFIRIFOLFIRI+C225n=146Huang J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 363.與單純FOLFIRI相比，F(xiàn)OLFIRI聯(lián)合C225顯著延長KRAS野生型患者的DFSHuang J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 363.FOLFOX： 75.8

13、% FOLFOX+C225：72.3%時(shí)間 (月)0020406080100生存和無病概率 (%)1224364860FOLFIRIFOLFIRI+C225n=95治療組3年DFS(95% CI)HR(95% CI)P值FOLFIRI(n=60)69.8%(60%-82%)0.31(0.09-1.03)0.04FOLFIRI + C225(N=26)82.3%(83%-100%)對于KRAS突變型患者，F(xiàn)OLFIRI聯(lián)合C225組的DFS數(shù)值上高于單純FOLFIRI組治療組3年DFS(95% CI)HR(95% CI)P值FOLFIRI(N=33)56.3%(41%-76%)0.45(0.13

14、-1.53)0.19FOLFIRI+C225(N=13)82.5%(63%-100%)Huang J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 363.FOLFOX：67.2% FOLFOX+C225：64.2%01224364860時(shí)間 (月)生存和無病概率 (%)020406080100FOLFIRIFOLFIRI+C225n=46對于KRAS野生型患者，F(xiàn)OLFIRI聯(lián)合C225組的OS數(shù)值上高于單純FOLFIRI組Huang J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 363.FOLFOX：87.8% FOLFOX+C225：83.9%012243

15、6486072時(shí)間 (月)020406080100生存概率 (%)FOLFIRIFOLFIRI + C225n=95治療組3年OS(95% CI)HR(95% CI)P值FOLFIRI(N=69)85.2%(77%-94%)0.34(0.08-1.48)0.13FOLFIRI+C225(N=26)92.0%(82%-100%)NORDIC VIIFLOX vs FLOX+西妥昔單抗 vs 間斷FLOX+持續(xù)西妥昔單抗一線化療主要終點(diǎn): PFS組間平衡好以往有關(guān)EGFR抑制劑聯(lián)合Oxaliplatin-based方案成績KRAS WT，僅兩個(gè)研究顯示PFS延長（OPUS,PRIME）KRAS M

16、T，使用上述聯(lián)合方案有害無益伊立替康為基礎(chǔ)的方案看似成績較好（CRYSTAL研究）NORDIC VII：研究設(shè)計(jì)571例患者隨機(jī)分配，2005.5-2007.10A組5-FU/FA奧沙利鉑繼續(xù)FLOX直至進(jìn)展或毒性產(chǎn)生B組5-FU/FA奧沙利鉑繼續(xù)FLOX和西妥昔單抗直至進(jìn)展或毒性產(chǎn)生西妥昔單抗C組5-FU/FA奧沙利鉑間歇應(yīng)用FLOX，持續(xù)應(yīng)用西妥昔單抗、FLOX 16周后停止，進(jìn)展時(shí)重新應(yīng)用FLOX西妥昔單抗5-FU/FA奧沙利鉑NORDIC FLOX方案：5-FU i.v. qw2 推注500 mg/m2、FA 60 mg/m2 D1-2，奧沙利鉑85 mg/m2 D1 (Sorbye

17、et al., JCO 2004; 22:31-38.)西妥昔單抗：400 mg/m2 D1250 mg/m2/w隨機(jī)化：1：1：1分層：研究中心二線化療以伊立替康為基礎(chǔ)Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365.NORDIC VII：研究目的主要終點(diǎn)PFS (自隨機(jī)至首次記錄到進(jìn)展或死亡事件的時(shí)間)次要終點(diǎn)緩解率二次根治性手術(shù)切除率安全性總生存(OS)生活質(zhì)量2007年調(diào)整：對KRAS野生型與突變型患者分別進(jìn)行分析未重新評估樣本量 (N=550)Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365.全組人群中，與單純化療相

18、比，化療聯(lián)合兩種西妥昔單抗方案一線治療都不能顯著延長PFS1.00.80.60.40.20.006121824自隨機(jī)化時(shí)間 (月)A組 中位：7.9個(gè)月B組 中位：8.3個(gè)月C組 中位：7.3個(gè)月B vs. A：HR=0.89 (0.72-1.11)，P=0.31PFS處危險(xiǎn)患者數(shù)A組：185 124 46 15 9B組：194 137 62 20 2C組：187 120 37 12 2ITTTveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365.全組人群中，與單純化療相比，化療聯(lián)合兩種西妥昔單抗方案一線治療都不能顯著延長OS1.00.80.60.40.20.001

19、2243648自隨機(jī)化時(shí)間 (月)A組 中位：20.4個(gè)月B組 中位：19.7個(gè)月C組 中位：20.3個(gè)月B vs. A：HR=1.06 (0.83-1.35)，P=0.67C vs. A：HR=1.03 (0.81-1.32)，P=0.79OS處危險(xiǎn)患者數(shù)A組：185 135 68 15B組：194 143 59 12C組：187 133 64 14Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365.OS與KRAS突變狀態(tài)無關(guān)，而BRAF野生型患者顯著長于突變型患者野生型 中位：21.1個(gè)月突變型 中位：20.5個(gè)月1.00.80.60.40.20.00102

20、03040KRASP=0.96自隨機(jī)化時(shí)間 (月)OS野生型 中位：22.0個(gè)月1.00.80.60.40.20.0010203040BRAFP0.001OS突變型 中位：9.5個(gè)月自隨機(jī)化時(shí)間 (月)Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365.無論KRAS突變狀態(tài)如何，F(xiàn)LOX聯(lián)合兩種西妥昔單抗方案都較單藥FLOX方案的緩解率均無獲益ORR (%)A組B組C組OR (B vs. A)ITT (n=566)4149471.35 (0.90-2.02)，P=0.15KRAS檢驗(yàn) (n=498)4547481.12 (0.72-1.74)，P=0.61KRA

21、S野生型 (n=303)4746510.96 (0.55-1.69)，P=0.87KRAS突變型(n=195)4049421.44 (0.72-2.90)，P=0.31Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365.無論KRAS突變狀態(tài)如何，F(xiàn)LOX聯(lián)合兩種西妥昔單抗方案都較單藥FLOX方案的OS均無獲益1.00.80.60.40.20.0012243648A組 中位：22.0個(gè)月B組 中位：20.1個(gè)月C組 中位：21.4個(gè)月OSKRAS野生型自隨機(jī)化時(shí)間 (月)B vs. A：HR=1.14 (0.80-1.61)，P=0.66C vs. A：HR=1.

22、06 (0.77-1.61)，P=0.67處危險(xiǎn)患者數(shù)A組：97 72 38 9B組：97 70 29 7C組：109 73 44 9OS1.00.80.60.40.20.0012243648A組 中位：21.4個(gè)月B組 中位：21.1個(gè)月C組 中位：20.5個(gè)月KRAS突變型自隨機(jī)化時(shí)間 (月)B vs. A：HR=1.03 (0.68-1.57)，P=0.89C vs. A：HR=1.04 (0.68-1.60)，P=0.84處危險(xiǎn)患者數(shù)A組：68 47 23 5B組：72 55 23 4C組：65 51 20 5Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract

23、365.安維汀+ 希羅達(dá)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌打打停停研究：安維汀 + 希羅達(dá)維持主要終點(diǎn): PFS次要終點(diǎn): OS, ORR, safetyYalcin, et al. ASCO GI 2011Previously untreated mCRC (n=122)PD安維汀+ XELOX(n=61)安維汀+ XELOX (6 cycles) (n=61)PDRArm BArm A打打停停研究：安維汀 + 希羅達(dá)維持治療結(jié)果Yalcin, et al. ASCO GI 2011兩組療效相似：XELOX+安維汀持續(xù)治療組 vs. 安維汀 + 希羅達(dá)維持治療組中位PFS: 8.3 vs 9.9 月; p=0.

24、064ORR: 57% vs 69%; p=0.207兩組3/4級不良事件發(fā)生率也具有可比性本研究數(shù)據(jù)表明，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療后以安維汀+ 希羅達(dá)維持治療具有良好的療效和耐受性mCRC一線治療III期研究MACRO: XELOX + A vs. XELOX A A J. Tabernero, et al. ASCO 2010 (abstract no.3501)A組: XELOX + Avastinq3w 直到 PD(n=239)RANDOMIZE既往未曾治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌Avastinq3w 直到 PDB組XELOX + Avastin q3w x 6 周期(n=241)主要終點(diǎn)：PF

25、S非劣效性次要終點(diǎn)：OS, ORR 和安全性MACRO 研究: 療效OR: 1.23 (0.66- 2.32)0.518.310M1切除, %OR: 1.13 (0.79-1.63)0.515760ORR, %HR: 1.07 (0.81-1.41)0.6320.725.3mOS, 月HR: 1.07 (0.84-1.36)0.5910.311.0mPFS, 月HR/OR (95% CI)p值B組(n=241)A組(n=239)療效J. Tabernero, et al. ASCO 2010 (abstract no.3501)分析與解讀（1）MACRO：XELOX + 安維汀或安維汀單藥維持治療PFSOS總生存率1.00.80.60.40.20總生存期（月）061218243036XELOX +安維汀 安維汀患者數(shù)239 241中位值23.4 21.7HR (95% CI)1.04 (0.811.32)無進(jìn)展生存率1.