圍手術(shù)期肝損傷及保肝治療甘美課件

1、 歡迎江西省各位專家蒞臨天晴甘美圍手術(shù)期與藥物性肝損傷研討會(huì)圍手術(shù)期肝損傷及保肝治療南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院普外科李勇提 綱肝臟儲(chǔ)備功能對(duì)肝臟相關(guān)手術(shù)的重要性外科手術(shù)導(dǎo)致肝臟損傷的機(jī)制臨床現(xiàn)有保肝藥物分類異甘草酸鎂基礎(chǔ)和臨床研究手術(shù)刀就是劍-怎樣做好一個(gè)外科醫(yī)生外科醫(yī)生不等于匠人，應(yīng)該有深厚的理論知識(shí)，應(yīng)該：準(zhǔn)確地掌握手術(shù)適應(yīng)癥選擇適當(dāng)?shù)男g(shù)式何時(shí)擴(kuò)大手術(shù)范圍何時(shí)保守手術(shù)或適可而止外科手術(shù)不僅是一門技術(shù),也是一門藝術(shù)，一門哲學(xué)多年磨一劍 ， 劍氣自然生肝功能是施行一切治療的基礎(chǔ)ALT等肝臟生物酶學(xué)指標(biāo)不能完全反映肝臟的儲(chǔ)備功能。肝切除術(shù)后肝衰竭肝臟儲(chǔ)備功能直接影響手術(shù)的成功！臨床常見手術(shù)導(dǎo)致肝損傷機(jī)

2、制缺血再灌注肝損傷肝切除導(dǎo)致肝損傷臨床麻醉藥物的使用導(dǎo)致肝損傷缺血再灌注導(dǎo)致肝損傷機(jī)制缺血再灌注炎癥擴(kuò)大肝細(xì)胞損傷蛋白質(zhì)與脂質(zhì)過氧化肝臟功能結(jié)構(gòu)損傷氧自由基爆發(fā)炎癥因子激活，炎癥信號(hào)擴(kuò)增切除創(chuàng)傷導(dǎo)致肝損傷機(jī)制切除創(chuàng)傷肝細(xì)胞分泌異常肝細(xì)胞減少肝細(xì)胞凋亡和壞死加速正常組織與致病原被一起清除過度炎癥導(dǎo)致級(jí)聯(lián)反應(yīng)膽管病變手術(shù)藥物導(dǎo)致肝損傷機(jī)制麻醉與抗生素誘發(fā)炎癥物質(zhì)產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致肝損傷造成藥物性肝炎巰基增加圍手術(shù)期肝損害的機(jī)制原因損傷機(jī)制與表現(xiàn)缺血再灌注炎癥因子激活，炎癥信號(hào)擴(kuò)增、炎癥擴(kuò)大，造成肝臟損傷氧自由基爆發(fā)導(dǎo)致白蛋白、脂質(zhì)和核酸氧化失活，造成肝臟功能結(jié)構(gòu)損傷切除創(chuàng)傷過度炎癥導(dǎo)致細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)

3、反應(yīng)，把正常組織與致病原一并清除引起更大損傷肝臟細(xì)胞凋亡與壞死加快應(yīng)激損傷導(dǎo)致肝細(xì)胞分泌異常，膽管病變手術(shù)用藥（麻醉藥、抗生素）誘發(fā)炎癥物質(zhì)產(chǎn)生，損傷肝細(xì)胞，造成藥物性肝炎產(chǎn)生過量氧自由基，脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致肝細(xì)胞損害無(wú)論何種原因?qū)е碌母螕p害必有炎癥這一病理過程！臨床現(xiàn)有保肝藥分類抑制磷脂酶A2 異甘草酸鎂（甘草酸類）抗氧化劑還原性谷胱甘肽膜保護(hù)劑易善復(fù)中成藥護(hù)肝片等現(xiàn)有降酶藥（降酶只是一種現(xiàn)象）聯(lián)苯雙子、五味子、雙環(huán)醇等其發(fā)揮的作用只是肝酶滅活劑NADPH IINOROS啟動(dòng) Caspase（8）LOX前列腺素白三烯血栓素溶血磷脂LPC脂質(zhì)神經(jīng)酰胺NF-kBTNF/Fas正反饋SOD常見保肝藥

4、物在肝損炎癥中的作用點(diǎn)甘美易善復(fù)谷胱甘肽甘美 掌門人，關(guān)上了炎癥級(jí)聯(lián)瀑布的閥門易善復(fù) 修補(bǔ)者，亡羊補(bǔ)牢谷胱甘肽 勤勞的清道夫，但有點(diǎn)不堪負(fù)重甘草酸制劑在各類肝損傷治療中的地位明確的抗炎保肝作用，延緩肝纖維化進(jìn)程臨床應(yīng)用最廣泛的保肝藥唯一收入最新慢乙肝防治指南的保肝藥收入脂肪肝防治指南的保肝藥收入藥物性肝損傷專家共識(shí)的保肝藥收入酒精性肝病診療指南的保肝藥各大權(quán)威指南認(rèn)可的保肝藥甘草酸粗提混合物以體單銨鹽為主的混合復(fù)方制劑體甘草酸為主體甘草酸單銨強(qiáng)力寧美能甘利欣異甘草 酸 鎂第一代第二代第三代第四代甘草酸二銨脂質(zhì)復(fù)合物天晴甘平天晴甘美為新一代甘草酸制劑天晴甘美（異甘草酸鎂注射液）正大天晴公司歷時(shí)8

5、年精心研究，國(guó)家863資助項(xiàng)目之一近四年來(lái)保肝藥物領(lǐng)域中唯一的一類新 藥，擁有20年的化合物專利保護(hù)全球首個(gè)保肝領(lǐng)域中的單一手性藥物 手性是用來(lái)表達(dá)化合物分子結(jié)構(gòu)不對(duì)稱的術(shù)語(yǔ)。人的手是不對(duì)稱的，左手和右手相互不能疊合，彼此是實(shí)物和鏡像的關(guān)系。這種關(guān)系在化學(xué)中稱為“異構(gòu)關(guān)系”。COOHHOCH3HHCOOHOHCH3CC手性藥物的定義 手性藥物(Chiral Drugs)是指含有 手性因素的化學(xué)藥物的立體異構(gòu)體 (這包括對(duì)映體和非對(duì)映體異構(gòu)體) 手性藥物的定義 近一二十年來(lái)，世界上對(duì)手性藥物的研究發(fā)展很快，已成為藥物研究的一個(gè)新的熱點(diǎn)。 1992年美國(guó)FDA發(fā)布的有關(guān)手性藥物的指導(dǎo)原則。并將拆分

6、手性藥物而獲得單一異構(gòu)體視為與原有藥物完全不同的物質(zhì)。手性藥物研究的興起2001年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主威廉諾爾斯 野依良治 巴里夏普萊斯 由于他們?cè)谑中晕镔|(zhì)催化和氫化領(lǐng)域的貢獻(xiàn)，如今許多手性化合物的單一異構(gòu)體可以方便的合成或者拆分出來(lái)，這成為化學(xué)領(lǐng)域幾十年來(lái)最重要的發(fā)現(xiàn)之一。手性藥物研究的興起藥物給藥和代謝的各階段吸入 透皮給藥口服給藥藥物給藥階段吸收分布代謝排除藥代動(dòng)力學(xué)階段作用于靶組織藥效學(xué)階段作用手性藥物的選擇性可能發(fā)生于藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)階段的任何一個(gè)環(huán)節(jié)減少用藥劑量使量-效關(guān)系簡(jiǎn)單化避免由非活性異構(gòu)體所引起的副作用和毒性手性藥物的優(yōu)勢(shì)天然甘草酸中具有一對(duì)同分異構(gòu)體反式甘草酸和正式甘草酸存在多

7、個(gè)手性碳，但只有C18位手性碳原子構(gòu)型不同，由此產(chǎn)生立體差異性 反式甘草酸（異甘草酸）天然甘草酸（正式甘草酸、甘草酸）反式甘草酸在天然甘草酸中含量低于5 反式甘草酸是用來(lái)評(píng)測(cè)天然甘草酸質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)天晴甘美臨床優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)天晴甘美：手性單體鎂鹽 理想構(gòu)型 全新化合物臨床優(yōu)勢(shì)： 藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì) 藥理學(xué)優(yōu)勢(shì) 藥效學(xué)優(yōu)勢(shì)Ref：研究天晴甘美與體甘草酸（美能）在小鼠體內(nèi)分布的研究 胡琴等 南京醫(yī)科大學(xué)藥理系20睪丸0406080肺腦心肝胰脾胃小腸腎肌肉皮膚脂肪%天晴甘美美能藥動(dòng)學(xué)優(yōu)勢(shì)：天晴甘美具有更高的肝臟靶向性分布半衰期短參數(shù)各劑量組參數(shù)30 mg/kg60 mg/kg120 mg/kgT1/2(min)9

8、.3415.0028.26 Ref: 異甘草酸鎂新藥申報(bào)資料天晴甘美分布迅速，起效更快清除半衰期（t1/2 ） 24小時(shí)，真正做到了一日一次給藥 單劑量及多劑量靜滴異甘草酸鎂注射液100mg后平均藥時(shí)曲線 Ref: 異甘草酸鎂新藥申報(bào)資料天晴甘美真正一日一次給藥抗炎抗生物氧化調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)定細(xì)胞膜抗肝纖維化抗肝臟毒物抑制Ca2+內(nèi)流，防止細(xì)胞凋亡對(duì)內(nèi)源性類固醇的影響Ref: 吳錫銘 反式甘草酸的研究 醫(yī)院傳染病學(xué)雜志 1997.7（1）68天晴甘美具有多種肝細(xì)胞保護(hù)機(jī)制 天晴甘美可抑制炎癥因子的生成，從而抑制肝臟非特異性炎癥，作用優(yōu)于體甘草酸Ref: 18H 差向異構(gòu)體對(duì)慢性肝損傷小鼠花生四烯酸代

9、謝的影響。 茹仁萍，吳錫銘，方紅英 甘草酸藥物研究，2001，10（9）：29天晴甘美具有多種肝細(xì)胞保護(hù)機(jī)制抗炎*p0.01天晴甘美具有多種肝細(xì)胞保護(hù)機(jī)制抗肝臟毒物天晴甘美可誘生內(nèi)源性的GSH，發(fā)揮抗肝臟毒物的功能*p0.05Ref：姚明輝 天晴甘美對(duì)內(nèi)毒素大鼠的作用研究 上海復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理系天晴甘美可升高 D-GalN引起急性肝損傷小鼠肝組織中SOD的含量U/mgprot n=10 ，* p0.01與病理模型組比較 * p0.05;*p0.05;*p0.05,*P0.05,*P0.01與模型對(duì)照組比較 異甘草酸鎂對(duì)CCl4慢性肝損傷大鼠肝組織炎癥活動(dòng)度的影響 異甘草酸鎂I期臨床研究藥代試

10、驗(yàn)：符合二室模型 藥物半衰期:23.1024.26小時(shí)用藥2周有效率24.56%71.43%84.21%0%20%40%60%80%100%零劑量100mg200mg零劑量組與100mg組和200mg組相比有顯著差異（P0.0000）100mg組和200mg組相比無(wú)顯著差異（P0.1036）異甘草酸鎂期臨床療效（ALT下降到原水平的502周）異甘草酸鎂期臨床研究結(jié)果（ALT下降到原水平的504周）33.33%82.14%94.74%0%20%40%60%80%100%零劑量100mg200mg零劑量組與100mg組和200mg組相比有顯著差異（P0.0000）100mg組和200mg組相比有顯著差異（P0.0353）期臨床試驗(yàn)用藥總有效率*甘美期臨床觀察結(jié)果天晴甘美顯著改善膽紅素代謝P=0.0189安全性假性醛固酮癥：天晴甘美在期，期臨床研究中均未出現(xiàn)。在期臨床實(shí)驗(yàn)中，天晴甘美的副反應(yīng)率明顯低于以往的甘草酸制劑。 天晴甘美 多重肝臟保護(hù)機(jī)制促進(jìn)肝細(xì)胞增殖：肝再生(肝切除）抑制Ca+內(nèi)流：防止細(xì)胞凋亡，抑制缺血再灌注損傷(肝門阻斷)抗組織過氧化：提高超氧化物歧化酶(SOD) 的含量，抗氧化反應(yīng)(肝門阻斷) 抗肝纖維化：抑制肝星狀細(xì)