特發(fā)性矮小和生長激素應(yīng)用

1、關(guān)于特發(fā)性矮小與生長激素的應(yīng)用第一張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 生長激素應(yīng)用歷史 特發(fā)性矮小-矮小患兒的評估 特發(fā)性矮小的診斷治療 小結(jié)第二張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月生長激素應(yīng)用歷史提取 1940s末應(yīng)用于人 1958年 應(yīng)用于極有限的人群（嚴(yán)重GH缺乏） （量少，每個小孩每晚一個垂體！）極大變化 1980s *Creutzfeldt-Jakob disease 確定可經(jīng)腦組織傳染 *重組hGH的商業(yè)化提供第三張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月美國和歐洲批準(zhǔn)的GH適應(yīng)癥兒童Growth hormone deficiency (E) 1985Chronic

2、kidney disease，腎移植前 (USA 1993；EMEA 1995)Turner syndrome (E)Small-for-gestational age infants who fail to catch up to the normal growth percentiles (USA 2001-2歲， EMEA 2003 -4歲)Prader-Willi syndrome (E) 2006Idiopathic short stature 2003SHOX gene haploinsufficiency (E)Noonan syndrome成人Growth hormone de

3、ficiency (E)HIV/AIDS wastingShort bowel syndromethe US Food and Drug Administration (FDA)the European Agency forthe Evaluation of Medicinal Products(EMEA)第四張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月矮小的處理 GH治療劑量（1mg=3U）病種 g/kg.d mg/kg.W U/kg.WGHD 兒童 2550 0.170.35 0.51 青春期 25100 0.170.7 0.52 成人 625 0.020.17 0.060.5Turner綜

4、合征 50 0.35 1SGA 5070 0.350.49 11.5ISS* 0.300.37 0.91.1Prader-Willi綜合征 3550 0.2450.35 0.71慢性腎功能不全 50 0.35 1*2008年5月批準(zhǔn)Genotropin 的ISS劑量可達0.47 mg/kg/wk第五張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月hGH的作用（兒童）促進線性生長 最主要預(yù)防低血糖 垂體功能低下lean/fat比值 Prader-Villi綜合征第六張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月很少 ！局部反應(yīng)水鈉儲留、水腫特發(fā)性顱內(nèi)壓升高 1/1000青春期前男性乳房發(fā)育關(guān)節(jié)痛脊柱側(cè)凸、

5、扁桃體增生、視乳頭水腫和股骨頭骨骺脫位降低胰島素敏感性 GH停止后INS敏感性恢復(fù)正常， 遠期代謝影響未明確 SGA！猝死 PWS嚴(yán)重肥胖患兒，與GH關(guān)系未定腫瘤的發(fā)生/復(fù)發(fā) 無肯定依據(jù) 活動中腫瘤禁用!GH不良反應(yīng)第七張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月GH風(fēng)險在無其他風(fēng)險因子的情況下，沒有證據(jù)表明長期GH治療會增加下述疾病發(fā)生的風(fēng)險 -白血病 -顱內(nèi)腫瘤的復(fù)發(fā) -股骨頭骨骺滑脫 -糖尿病第八張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月特發(fā)性矮小第九張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月特發(fā)性矮小IDIOPATHIC SHORT STATURE，ISSNon-GH-deficient

6、 short stature ？目前FDA批準(zhǔn)、GH治療適應(yīng)癥中爭議最大第十張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月特發(fā)性矮小生長特點大多數(shù)身高稍低于正常范圍少數(shù)生長似GHD第十一張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月ISS診斷和治療第十二張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月ISS診斷和治療的國際共識 2007年10月17-20日Cohen P, et al. J Clin Endocrinol Metab, 2008;93:4210-4217蘇喆(譯). 中華內(nèi)分泌代謝雜志，2009, 25(1):100-102第十三張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月特發(fā)性矮小定義身高

7、-2SD & THt校正身高 -2SD 體質(zhì)性生長和青春期延遲（CDGP）家族性身材矮小第十四張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月5歲女孩 Ht 106cm（-1SD）父 182 cm，母164cm，THt 166.5cm（+1. 2SD）THt校正HtSDS -2.2SD*MMPHF第十五張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月生長曲線參照WHO建議5歲以下兒童 可選用他們最近公布的生長曲線 進行評估（2003）5歲以上兒童 最好選用各種族專用的生長量表 中國018歲兒童青少年生長發(fā)育評價標(biāo)準(zhǔn)（2008） 第十六張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月/ childgrowth/e

8、n/第十七張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月ISS病因、發(fā)病率a heterogeneous group of children whose short stature cannot be explained by a defined pathologic process.占矮小兒童6080%病因 ？排除性診斷- 隨分子生物學(xué)診斷的發(fā)展，一部分ISS可被明確診斷（基因，GH-IGF軸），脫離ISS的診斷第十八張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月ISS分類生長學(xué)指標(biāo) 是否達遺傳靶身高是 矮小家族史不，低于THt范圍骨齡是否落后是 可能生長發(fā)育延遲， 預(yù)測較高不是遺傳靶身高THt 計

9、算 Tanner計算法 父母身高的平均值6.5（cm） 精確計算法 校正后的靶身高SDS0.72父母身高SDS的平均值 靶身高范圍的低限 校正的靶身高1.6SDS第十九張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月Tanner計算法和精確計算法THt結(jié)果比較第二十張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月矮小患兒的評估第二十一張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月矮小兒童的評估 詳細病史起病時間出生史 出生體重（SGA）、窒息（甲低、GHD）既往病史和手術(shù)、外傷史系統(tǒng)詢問發(fā)育史家族史及社會精神方面 家族成員身高、受虐？營養(yǎng)情況過敏史生長記錄患兒及其父母對身材矮小的看法和關(guān)注程度第二十二張，PP

10、T共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十三張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月矮小兒童的體檢內(nèi)容-1外形 面容異常、肢體比例（指距、坐高/上下 部量）、頭圍（4歲內(nèi)）、慢性病特征青春發(fā)育期出牙或其他中線缺陷甲狀腺檢查呼吸系統(tǒng) 胸廓畸形、 慢性肺部疾病的體征（哮喘、囊性纖維化）第二十四張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月矮小兒童的體檢內(nèi)容-1心血管系統(tǒng) 先心的體征、高血壓、 心功能不全體征腹部 肝大、脾大、腹部包塊、腹水腎臟 尿排出量中樞神經(jīng)系統(tǒng) 視力、視野、眼球震顫、眼底、 腦積水體征、局部體征第二十五張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月矮小兒童的檢查項目-1一般非內(nèi)分泌篩查

11、全血細胞檢查、血沉、CRP、電解質(zhì)、肝酶、血脂尿液分析（PH、比重）染色體核型（女孩、外生殖器異常矮小男孩）骨齡骨骼檢查（掃描） 軟骨、骨、干骺發(fā)育不全內(nèi)分泌檢測甲狀腺功能腎上腺皮質(zhì)功能、Ca/P、 PTH，VitD必要時第二十六張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月矮小兒童的檢查項目-2GH軸檢測 血IGF-1、 IGFBP-3（3歲）進一步檢查GH激發(fā)試驗神經(jīng)-視光學(xué)檢查腦CT/MRI（垂體） ISS ？基因檢測 Noonan綜合征、部分骨發(fā)育不全、 PWS、粘多糖病 疑 SHOX單倍劑量不足第二十七張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月診斷特發(fā)性矮小后的治療第二十八張，PPT共六

12、十九頁，創(chuàng)作于2022年6月ISS的治療-1決定因素 ISS兒童的社會心理狀態(tài) 父母和社會 對身材矮小的看法和關(guān)注程度* ISS的社會心理后果矮小可能是社會心理問題的危險因素 社會不成熟性、幼稚化、自我認(rèn)同感低 易受到不良少年的攻擊但心理病理罕見！第二十九張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月ISS的治療-2倫理原則 兒童利益于首位、全面權(quán)衡ISS的診斷和治療應(yīng)該需要兒科內(nèi)分泌醫(yī)生的認(rèn)同， 治療的決定應(yīng)有證據(jù)支持患兒的興趣是最主要的考慮點促生長治療是有效的，但需要考慮風(fēng)險和利益以及包括咨詢在內(nèi)的其他治療方案治療中必須長期持續(xù)的評價有效性和安全性以及更細節(jié)的問題治療后預(yù)計身高獲得值和臨床結(jié)果

13、的多變性需明確與家屬溝通第三十張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月ISS的治療-3治療目標(biāo) 治療的初級目標(biāo)是達到正常成人身高次級目標(biāo)是接近兒童期正常身高第三十一張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月ISS患兒GH治療的指征第三十二張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月FDA(2003.6.3)批準(zhǔn)GH治療ISS的指征無GHD排除需要其他治療的導(dǎo)致生長障礙的原因排除導(dǎo)致矮身材的其他原因，如骨骼發(fā)育不良、綜合征、以及全身性疾病身高低于同性別年齡的-2.25 SD 骨骺未閉其生長速率使得成年身高不可能達正常范圍第三十三張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月ISS治療的指征（共識）生

14、長學(xué)指標(biāo)身高界限 低于給定性別、給定年齡、給定人群的 平均身高的-2SDS至-3SDS治療開始的年齡 建議歲生化指標(biāo)無任何生化指標(biāo)可以決定是否啟動ISS治療心理學(xué)指標(biāo)權(quán)衡矮小的程度和患兒的處理能力第三十四張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月ISS患兒GH治療的替代措施第三十五張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月ISS患兒GH治療的替代措施同化作用的類固醇- 氧雄龍，睪酮 CDGP，身高大于- 2.5 SDS（輕中度矮）男性患兒， 睪酮最為適合IGF-I 缺乏關(guān)于有效性和安全性的資料GnRH 類似物 至少使用3年與GH聯(lián)用可能有一定效果芳香化酶抑制劑 聯(lián)用GH至少2年可延緩骨齡進展并

15、 改善預(yù)期成年身高，但仍需進行長期隨訪心理咨詢第三十六張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月GH于ISS的促生長及 改善成年身高的療效第三十七張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月隨機試驗1、2、3第三十八張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月英國青春期前、矮小女孩GH治療組 n=7（8.070.48 ） y30 lU/m2.w，s.c療程 6.2 y（5.56.5）不治療隨機對照組 n=6未取得同意的未治療組 n=20隨診至接近成年身高隨機試驗1第三十九張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月Table 1: Mean (SD) of inltlal, pubertal, an

16、d flnal height variables for growth-hormone, control, and non-consent groupsNAH GH組較對照組增加7.5cm，較未隨機組增加6cm第四十張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月成年身高與靶身高 成年身高與治療開始的 預(yù)測成年身高隨機試驗1第四十一張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月結(jié) 論8個ISS女孩GH治療 6.2年至接近成年身高（16.4歲）Ht從-2.52 SD-1.14 SDNAH較對照組增加7.5cm不影響青春期各期的發(fā)動、PHV發(fā)生的年齡和幅度隨機試驗1第四十二張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于202

17、2年6月19881999對象 圍青春期 男孩 53；女孩 15916 yr, Ht/PAH 0.3-0.5 第一年身高速率增加 3 cm/年 或 HV SDS +1根據(jù)治療劑量利用數(shù)學(xué)模型可以預(yù)估GH治療反應(yīng)血清IGF-1測定可用于評估GH治療的有效性、 安全性和患兒的順從性，并可據(jù)此調(diào)整GH用量第五十六張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月中山一院12例青春前期ISS兒童GH（1.1U/kg.w）治療的近期療效蘇喆. 中華內(nèi)分泌代謝雜志,2008;24(3):239第五十七張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月GH治療的劑量調(diào)整策略根據(jù)體重-選擇和調(diào)節(jié)劑量根據(jù)治療反應(yīng)-調(diào)節(jié)劑量ISS

18、治療劑量FDA批準(zhǔn)的劑量范圍：0.3-0.37 mg/kg/wk （0.91.1 U/kg.w）2008年5月批準(zhǔn)Genotropin 的ISS劑量可達 0.47 mg/kg/wk2 （1.4 U/kg.w）生長預(yù)測模型-未來的劑量調(diào)整工具血清IGF-I水平的測定有助于評價依從性和GH敏感性， 以及監(jiān)測安全性（IGF-I 2.5SDS要考慮減少劑量）第五十八張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月GH治療ISS的安全性和有效性的監(jiān)測每3-6個月監(jiān)測高度、體重、青春期發(fā)育及不良反應(yīng)體格檢查有無脊柱側(cè)彎、扁桃體肥大、視乳頭水腫和 股骨頭滑脫治療一年后通過計算身高速度SDS和身高SDS變化值 評價

19、治療反應(yīng)定期監(jiān)測青春期發(fā)育階段和骨齡，重新評估預(yù)測身高， 考慮是否需要加入措施調(diào)整青春發(fā)育速度血清IGF-I監(jiān)測可用于評價GH治療的有效性、安全性和 依從性，可以有助于劑量調(diào)整第五十九張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月GH治療低反應(yīng)GH治療第一年低反應(yīng)生長速率SDS +1或身高SDS變化值 0.3-0.5(取決于年齡)新出現(xiàn)的治療低反應(yīng)評價工具預(yù)測模型特定年齡或特定性別的GH反應(yīng)圖表處理在保證依從性的情況下，GH治療反應(yīng)低，則應(yīng)考慮增加劑量增加劑量后治療1-2年后，生長速率仍不足則應(yīng)停止使用GH第六十張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月ISS 加用青春期調(diào)節(jié)劑？ISS 患兒青春期

20、開始若預(yù)測身高低于- 2.0 SDS， 可考慮加用GnRH類似物， 男性患兒也可選用芳香酶抑制劑青春期調(diào)節(jié)劑的潛在問題缺乏長期有效性和安全性的研究數(shù)據(jù)青春期延遲對機體和心理發(fā)育的影響也是未知的第六十一張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月GH治療的療程觀念一 ISS達到接近成人身高后應(yīng)停藥， 即生長速率16歲，女孩骨齡14歲觀念二 ISS達正常成人身高范圍內(nèi)（ - 2SDS）可終止治療其他影響療程的因素患者家屬的滿意度進一步治療的花費利益分析其他原因第六十二張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月成人身高SDS成人身高SDS治療開始時身高SDS成人身高預(yù)測身高成人身高靶身高GH遠期療效的判斷第六十三張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月GH治療的副作用ISS患兒GH治療的可能的副作用與其他GH治療適應(yīng)癥所遇到的副作用是一致的，但發(fā)生的頻率更小目前尚無長期副作用的報道治療后安全性監(jiān)測推薦集中在腫瘤發(fā)生率和 代謝相關(guān)副作用第六十四張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月未來研究方向改善診斷手段，幫助劃分ISS的不同亞群 和評價治療反應(yīng)引入心理學(xué)的評估工具、干預(yù)方法和結(jié)果進行控制良好的臨床研究以探討GH和GnRH類似物聯(lián)合治療，芳