藥物警戒快訊

1、藥物警戒快訊2007年7月20日第9期（總第40期）內(nèi)容提要?dú)W盟限制吡羅昔康的使用英國更新含釓造影劑的安全信息美國警告慎用多粘菌素M噴霧劑美國修改輪狀病毒疫苗說明書國家藥品不國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心歐盟限制吡羅昔康的使用2007年6月25日，歐洲藥品管理局（EME）A發(fā)布有關(guān)限制使用含吡羅昔康產(chǎn)品的公告。吡羅昔康（piroxicam，別名：炎痛喜康）是一種非選擇性非甾體抗炎藥（NSAID，在歐洲批準(zhǔn)的適應(yīng)癥包括：急性痛風(fēng)、原發(fā)性痛經(jīng)、術(shù)后疼痛、牙科治療；緩解急性上呼吸道感染引起的發(fā)熱和疼痛；急性肌肉與骨骼系統(tǒng)疾?。ㄈ缯骋耗已缀碗煅祝患毙詣?chuàng)傷后治療；神經(jīng)根痛等

2、。自選擇性NSAID（如萬絡(luò)、西樂葆）暴露出心血管安全性問題后，20052006年間，EMEA寸非選擇性NSAID的心血管安全性也進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果認(rèn)為：不能排除非選擇性NSAID與血栓事件絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的小幅升高有關(guān)，尤其是高劑量和長(zhǎng)期使用；但非選擇性NSAID的總體效益仍大于風(fēng)險(xiǎn)。除此之外，EMEA還特別關(guān)注了吡羅昔康的安全性，并于2006年9月啟動(dòng)了對(duì)該產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)/效益評(píng)估程序，因?yàn)镋MEAg現(xiàn)吡羅昔康的胃腸道和皮膚系統(tǒng)的安全性較同類其他產(chǎn)品低。（參見藥物警戒快訊2006年13期）通過對(duì)已有證據(jù)的評(píng)估，EMEA勺人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)（CHMP得出以下結(jié)論，認(rèn)為吡羅昔康:不應(yīng)再用于急性疼痛和炎癥的治

3、療；仍可用于骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎癥狀的緩解治療；不作為一線藥品使用；使用劑量應(yīng)限制在每天不超過20mg；只能在有治療慢性疼痛和炎癥經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。另外，CHM建議增加一些新的禁忌和警告，具體內(nèi)容將在EMEAT關(guān)吡羅昔康的問答（press/pr/piroxicam_26457807en.pdf）中闡述。EMEA同時(shí)還強(qiáng)調(diào)，局部使用的吡羅昔康產(chǎn)品不受此限制。CHMP勺這些建議將被提交至歐盟委員會(huì)，并通過采取相應(yīng)法規(guī)措施在所有歐盟成員國執(zhí)行。（EME/網(wǎng)站）編者提示：1、國內(nèi)吡羅昔康適應(yīng)癥包括：多種關(guān)節(jié)炎及非關(guān)節(jié)炎性軟組織風(fēng)濕病變，緩解疼痛和腫脹，還用于急性痛風(fēng)的對(duì)癥治療。常

4、規(guī)劑量：口服給藥治療關(guān)節(jié)炎20mg/日,治療急性痛風(fēng)40mg/日；肌內(nèi)注射1020mg/日。（據(jù)2006年版藥物臨床信息參考）2、檢索國家中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫，共有吡羅昔康不良反應(yīng)報(bào)告571例。主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，其他包括頭暈、頭痛、耳鳴、失眠、皮疹、瘙癢、過敏樣反應(yīng)、水腫、腎功能異常、血尿等。嚴(yán)重胃腸道和皮膚反應(yīng)有：胃腸道出血、潰瘍、穿孔，大皰性紅斑、多形性紅斑、單純皰疹、脫皮滲出等。無死亡報(bào)英國更新含釓造影劑的安全信息2007年6月26日，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHR）發(fā)布了更新的含釓類磁共振成像造影劑（以下簡(jiǎn)稱“含釓造影劑”）的安全性信息，認(rèn)為除了歐乃影外，馬根維顯也與腎源性系統(tǒng)

5、纖維化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)，并限制其用于嚴(yán)重腎功能不全患者。腎源性系統(tǒng)纖維化（NSF又稱腎源性纖維性皮膚病，是一種罕見的疾病，可導(dǎo)致皮膚和結(jié)締組織纖維化，引起關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙，并可影響身體其他器官，甚至引起死亡。NSF只在腎功能不全患者中發(fā)生，正常腎功能患者中未見此報(bào)告。2006年首次將NSF疾病與含釓造影劑歐乃影（釓雙銨）聯(lián)系起來。2007年2月,英國人用藥品委員會(huì)（CHM和歐洲藥物警戒工作組（PhVWP建議歐乃影不用于嚴(yán)重腎功能損害患者和已經(jīng)進(jìn)行或準(zhǔn)備進(jìn)行肝移植手術(shù)的患者。一項(xiàng)對(duì)于新數(shù)據(jù)的評(píng)估顯示，馬根維顯（釓噴酸葡胺）也與NSF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的升高有關(guān)。CHM與PhVW建議馬根維顯也不能用于嚴(yán)重腎損害

6、患者。目前英國有8種含釓造影劑被批準(zhǔn)（詳見下表），OptiMARK未在歐盟獲準(zhǔn)，但在美國上市。含釓造影劑引發(fā)NSF的機(jī)制正在調(diào)查中。嚴(yán)重腎功能不全患者發(fā)生NSF的風(fēng)險(xiǎn)升高是因?yàn)樗麄冊(cè)隗w內(nèi)消除造影劑的時(shí)間較正常腎功能患者要長(zhǎng)。釓離子（G扌）可能通過與體內(nèi)離子（如鋅、鐵、鈣、鎂）的金屬交換反應(yīng)從含釓造影劑的螯合物中釋放出來。自由釓離子能在組織和器官中蓄積而引起纖維化，導(dǎo)致NSF目前的證據(jù)表明，發(fā)生NSF的風(fēng)險(xiǎn)與含釓造影劑理化性質(zhì)有關(guān)。不同的理化特性可影響它們釋放釓離子的程度和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。歐乃影和OptiMARK不帶電荷，為線性螯合物，釋放釓離子的可能性高，發(fā)生NSF的風(fēng)險(xiǎn)最高；環(huán)行結(jié)構(gòu)的造影劑

7、釋放釓離子的程度最低；介于兩者之間的是那些攜帶電荷并有線性結(jié)構(gòu)的造影劑。化學(xué)結(jié)構(gòu)商品名通用名排泄蛋白NSF途徑結(jié)合報(bào)告非離子線型歐乃影Omnisean釓雙銨gadodiamide腎無有OptiMARK釓弗塞胺gadoversetamide腎無有離子線型馬根維顯Magnevist釓噴酸葡胺gadopentetatedimeglumine腎無有莫迪司MultiHanee釓貝葡胺gadobenatedimeglumine97%腎3%膽汁5%有Primovist釓塞酸二鈉鹽gadoxetieaciddisodiumsalt50%腎50%膽汁85%無非離子環(huán)型ProHanee釓特醇gadoteridol

8、腎無無Gadovist釓布醇gadobutrol腎無無離子環(huán)型多它靈釓特酸葡甲胺腎無無Dotaremgadoteratemeglumine至今全球范圍內(nèi)已有180例與歐乃影、78例與馬根維顯相關(guān)的NSF報(bào)告。僅有1例合并使用歐乃影和莫迪司（MultiHance）的報(bào)告。在美國有與OptiMARK相關(guān)的NSF報(bào)告。CHM與PhVW將繼續(xù)評(píng)估其他含釓造影劑的安全性問題，及時(shí)發(fā)布更新的信息。此外，MHRA!布了給醫(yī)療衛(wèi)生人員的一封信，公布了CHM與PhVW睢薦的對(duì)含釓造影劑應(yīng)采取的措施：嚴(yán)重腎功能不全的患者（即腎小球?yàn)V過率GFF或估計(jì)腎小球?yàn)V過率eGFR30mL/min/1.73m）或已經(jīng)或正在等待

9、進(jìn)行肝移植的腎功能障礙患者禁止使用歐乃影。嚴(yán)重腎功能不全的患者（即GFR或eGFR30mL/mi門/1.73吊）禁止使用馬根維顯。中度腎功能損害（即GFR或eGFR3059mL/min/1.73m2）及1歲以下新生兒和嬰兒應(yīng)慎用馬根維顯。對(duì)于所有患者，尤其是大于65歲的老年患者，在使用含釓造影劑前應(yīng)檢查腎功能（了解病史或?qū)嶒?yàn)室檢查）。對(duì)于最近正在進(jìn)行血液透析的患者，使用含釓造影劑后立即進(jìn)行血液透析對(duì)于消除體內(nèi)造影劑可能有幫助。然而，沒有證據(jù)表明血液透析對(duì)預(yù)防和治療NSF有效。嚴(yán)重腎功能不全的患者（GFR或eGFR30mL/min/1.73m）使用其他含釓造影劑也應(yīng)謹(jǐn)慎考慮。MHRA網(wǎng)站）美國警

10、告慎用多粘菌素M噴霧劑2007年6月28日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA接到報(bào)告，一名囊性纖維化（CF）患者因使用噴霧器服用藥房配制的多粘菌素M（Colistimethat，Coly-MycinM而致死。噴霧器是一種將液體藥物轉(zhuǎn)化為噴霧的裝置，患者可以利用噴霧器直接將藥物吸入肺中。CF患者通常都會(huì)使用噴霧器，該患者所服用的就是藥房配制好的多粘菌素M液體噴霧劑。多粘菌素M是經(jīng)FDAB準(zhǔn)的僅用于靜脈或肌內(nèi)注射的藥品，但FDA并未批準(zhǔn)其作為液體噴霧劑使用。當(dāng)多粘菌素M混合配制成液體時(shí)，會(huì)分解成其他的化學(xué)物質(zhì)，造成對(duì)肺部組織的損害。多粘菌素M可用于治療因某種細(xì)菌引起的感染，包括會(huì)導(dǎo)致CF患者肺部嚴(yán)重

11、感染的綠膿假單胞菌。鑒于該死亡報(bào)告，F(xiàn)DA提出以下建議：如需使用液體噴霧劑，請(qǐng)配制好后立刻使用；患者應(yīng)丟棄預(yù)先配制好的不使用的多粘菌素M液體制劑；醫(yī)護(hù)人員應(yīng)慎用多粘菌素M噴霧液體制劑，其對(duì)肺部和呼吸道的局部毒性會(huì)帶來潛在嚴(yán)重甚至致命的副作用；醫(yī)護(hù)人員對(duì)CF患者進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)制定治療計(jì)劃，以最好地滿足患者的需求；對(duì)此有疑慮的患者及護(hù)理人員應(yīng)與其醫(yī)護(hù)人員或CF護(hù)理中心聯(lián)系，以決定繼續(xù)治療感染的最佳方式。（FDA網(wǎng)站）美國修改輪狀病毒疫苗說明書2007年6月15日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA批準(zhǔn)默克公司對(duì)其生產(chǎn)的輪狀病毒疫苗一一RotaTeq的說明書進(jìn)行修改，新說明書中添加了關(guān)于川崎病（Kawa

12、sakidisease）的相關(guān)信息。川崎病是嬰幼兒中一種罕見的嚴(yán)重疾病，其病因尚不清楚。川崎病的癥狀是高燒、血管炎，累及皮膚、淋巴腺、嘴和心臟。在美國每年約有4000名兒童受其影響，80%的兒童年齡不到5歲。在美國，RotaTeq是唯一經(jīng)批準(zhǔn)可用于預(yù)防嬰幼兒輪狀病毒腸炎的疫苗。輪狀病毒感染可能導(dǎo)致嚴(yán)重的腹瀉、嘔吐、高燒和脫水現(xiàn)象。RotaTeq是預(yù)防嬰幼兒輪狀病毒感染的最好方法。根據(jù)臨床試驗(yàn)中對(duì)美國和芬蘭近7000名嬰幼兒的研究，RotaTeq能夠預(yù)防74%勺輪狀病毒腸炎和其中98%勺嚴(yán)重疾病。另外，RotaTeq使因輪狀病毒導(dǎo)致腸炎而住院的概率降低了96%本次修改說明書，更新了“不良反應(yīng)”部

13、分，明確說明了在川期臨床試驗(yàn)中所觀測(cè)到的6例川崎病病例，這些數(shù)據(jù)也包括在最初提交的生物制品許可申請(qǐng)中。服用RotaTeq的36150名嬰幼兒中出現(xiàn)了5例川崎病例，服用安慰劑的35536名嬰幼兒中有1例。此外，在“上市后藥品研究”部分，說明了自2006年2月3日RotaTeq被批準(zhǔn)以來，疫苗不良事件監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（VAERS收到了3例川崎病報(bào)告。目前，RotaTeq或其他疫苗與川崎病是否存在因果關(guān)系尚不清楚。2007年6月初，美國疾病預(yù)防控制中心（CDC疫苗安全數(shù)據(jù)系統(tǒng)（VSD項(xiàng)目報(bào)告了一例未確診的川崎病病例。在VSD項(xiàng)目中，未滿1歲的嬰幼兒共接種了65000劑RotaTeq，該病例出現(xiàn)于接種后不到3

14、0天。此前VAER還收到了3例川崎病病例報(bào)告。然而，與預(yù)計(jì)在1歲以下未接種RotaTeq的嬰幼兒中的發(fā)病幾率相比風(fēng)險(xiǎn)并未增加。FDA并未對(duì)RotaTeq的適應(yīng)癥作出任何修改，也沒有發(fā)布新的或修改的警告或注意事項(xiàng)。已有的數(shù)據(jù)支持RotaTeq的安全性和有效性。FDA和CDO繼續(xù)監(jiān)測(cè)RotaTeq及所有疫苗的安全問題。（FDA網(wǎng)站）編者提示：我國生產(chǎn)的口服輪狀病毒活疫苗由蘭州生物制品研究所生產(chǎn)，商品名：羅特威，與美國的RotaTeq類型不同。SFDA暫停替加色羅的生產(chǎn)、銷售和使用。因可能導(dǎo)致嚴(yán)重心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，2007年6月8日，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)出暫停生產(chǎn)、銷售和使用馬來酸替加色羅制劑的通知（國食藥監(jiān)安2007323號(hào)），要求已上市的藥品由生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)收回，再注冊(cè)時(shí)生產(chǎn)企業(yè)仍不能提供新的安全性證據(jù)的，將不予以再注冊(cè)。（SFDA網(wǎng)站）SFDA決定將培高利特撤出市場(chǎng)。因存在心臟瓣膜損害的風(fēng)險(xiǎn)，2007年6月26日，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)出關(guān)于將甲磺酸培高利特制劑逐步撤出我國市場(chǎng)的通知（國食藥監(jiān)安2007360號(hào)）。同時(shí)SFDA提醒，甲磺酸培高利特是一種麥角衍生類多巴胺受體激動(dòng)劑，突然停藥會(huì)引起神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征，應(yīng)逐漸減量停