口服固體制劑車間生產(chǎn)設(shè)備清潔驗證方案

1、11.結(jié)論11.結(jié)論1.4相關(guān)的文件*生產(chǎn)設(shè)備清潔驗證* 制藥有 限公司起草人：* CO起草日期：.,LTD頒發(fā)部門：審核人：審核日期：生效日期：批準人：批準日期：1復印編號：分發(fā)部門、份質(zhì)量部生產(chǎn)部設(shè)備室物控室行政部數(shù)財務(wù)部銷售部目 錄.背景資料概述：目的范圍周期.責任.設(shè)備設(shè)備清單驗證范圍設(shè)備.測試方法取樣方法.接受限度目測檢查微生物檢測法殘留限度計算檢測次數(shù).風險分析.抽樣計劃擦拭法取樣微生物擦拭法取樣.對不符合接受限度的測試結(jié)果所采取的措施 .再驗證.清潔驗證過程記錄 .背景資料概述：本公司口服固體制劑車間生產(chǎn)設(shè)備用于多個產(chǎn)品的生產(chǎn)，為了防止交叉污染，須對設(shè)備的清潔進行驗證，確保清潔的

2、完全和徹底。本驗證以*生產(chǎn)后，按各設(shè)備清潔標準操作規(guī)程進行清洗，用擦拭法取樣，檢測設(shè)備中主要活性成分的殘留物和設(shè)備表面殘留的細菌數(shù)，共做三批產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后的設(shè)備清潔驗證，驗證其結(jié)果在規(guī)定的許可范圍之內(nèi)， 不會對下一品種的質(zhì)量造成影響，從而保證連續(xù)穩(wěn)定、符合要求藥品大生產(chǎn)的實際要求。目的通過外觀檢查（目測）、理化檢驗及微生物限度檢查等方法來考查清潔后的各設(shè)備的消 潔效果，驗證各設(shè)備清潔規(guī)程的可操作性，以表明各設(shè)備清潔方法能夠滿足生產(chǎn)工藝的要 求，不會對下一批次的產(chǎn)品造成污染或交叉污染。范圍本方案適用于口服固體制劑車間生產(chǎn)設(shè)備清潔效果的評價。相關(guān)的文件關(guān)鍵規(guī)程列表如下:在舁 廳P文件名稱文件編號1

3、*型圖效粉碎機清潔標準操作規(guī)程2*型槽式混合機清潔標準操作規(guī)程3*型搖擺顆粒機清潔標準操作規(guī)程4*型熱風循環(huán)烘箱清潔標準操作規(guī)程5*型三維運動混合機清潔標準操作規(guī)程6*旋轉(zhuǎn)式壓*機清潔標準操作規(guī)程7*型高效包衣機清潔標準操作規(guī)程8*型自動泡罩包裝機清潔標準操作規(guī)程9容器具清潔標準操作規(guī)程10驗證指南青潔驗證11清潔驗證設(shè)備表向取樣標準操作規(guī)程12清潔驗證中最壞情況的選擇在舁 廳P文件名稱文件編號13檢驗標準操作規(guī)程14微生物限度檢查法標準操作規(guī)程周期三批生產(chǎn)后，分別進行清潔驗證研究2.責任2.責任驗證委員會（組長）負責審閱并批準驗證方案；負責驗證結(jié)論的判定批準。設(shè)備部負責組織試驗所需儀器、設(shè)備

4、的驗證；負責儀器、儀表、量具等的校正；負責設(shè)備的維護保養(yǎng)；負責設(shè)備的操作。質(zhì)量部負責取樣及提供驗證所需檢測數(shù)據(jù)；負責收集各項驗證、試驗記錄，并對試驗結(jié)果進行分析;驗證過程監(jiān)督檢查確保結(jié)果可靠性;負責驗證方案的批準和驗證報告的批準。QAQA負責驗證現(xiàn)場執(zhí)行的監(jiān)控；負責驗證草案及報告的審核；負責對驗證中出現(xiàn)的問題提出指導意見、執(zhí)行偏差調(diào)查、批準變更等。QCQC 負責完成驗證中規(guī)定的檢驗項，同時將檢驗過程和結(jié)果記錄在相應(yīng)的檢驗記錄 和本草案設(shè)計的附件記錄表中，在檢驗過程中目產(chǎn)生的任何打印記錄須附在相應(yīng)的記 錄表中。生產(chǎn)部負責對工藝驗證方案的起草、審閱驗證方案、數(shù)據(jù)和最后的報告；審核驗證對所需的測試項

5、目是否全部完成可上報批準；負責組織生產(chǎn)車間按照驗證計劃進行實施；負責現(xiàn)場對操作過程進行指導;負責對驗證中出現(xiàn)的問題提出指導意見、執(zhí)行偏差調(diào)查、批準變更等。3.設(shè)備3.2驗證范圍設(shè)備3.設(shè)備3.2驗證范圍設(shè)備3.1設(shè)備清單在舁 廳P設(shè)備編號設(shè)備名稱匕產(chǎn)品接觸回積（m2）1YL-01-05-107*型圖效粉碎機2YL-01-05-103*型槽式混合機3YL-01-05-104*型搖擺顆粒機4YL-01-05-102*型熱風循環(huán)烘箱5YL-01-05-105*型三維運動混合機6YL-01-05-108*旋轉(zhuǎn)式壓*機7YL-01-05-109*型圖效包衣機8YL-01-05-110*型自動泡罩包裝機9

6、工器具、容量具在舁 廳P設(shè)備名稱1*型圖效粉碎機2*型槽式混合機3*型搖擺顆粒機4*型熱風循環(huán)烘箱5*型三維運動混合機6*旋轉(zhuǎn)式壓*機7*型圖效包衣機8*型自動泡罩包裝機.測試方法清潔驗證研究用擦拭取樣和淋洗液法取樣。驗證研究之前，選擇的棉簽的特性應(yīng)適合 并進行回收率研究。驗證研究包括主要表面積和難清潔部位的擦拭。對殘留成分擦拭取樣，對部分管道淋洗液取樣進行微生物測定。（殘留成分測試方法及驗證見附件12到附件14）取樣方法殘留成分測定擦拭法戴手套使用無菌棉簽1支，用75叱醇濕潤后，并將其靠在瓶口上擠壓以擠去多余的 溶劑，擦拭25cm20擦拭時，將棉簽頭按在取樣部位表面上，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表

7、面， 在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊，擦拭過程應(yīng)覆蓋整個確定的取樣表面，翻轉(zhuǎn)棉 簽，讓棉簽的另一面也進行擦拭但與前次擦拭移動方向垂直，將棉簽放入25ml甲醇溶液中旋渦震蕩10min,樣品應(yīng)貼上標簽，注明樣品名稱、批號、樣品編號、取樣人及取樣日期。微生物測定擦拭法戴手套使用無菌棉簽4支，分別用0.9%滅菌氯化鈉溶液濕潤后，并將其靠在瓶口上擠 壓以擠去多余的溶劑，擦拭100cm。擦拭時，將棉簽頭按在取樣部位表面上，平穩(wěn)而緩慢 地擦拭取樣表面，在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊，擦拭過程應(yīng)覆蓋整個確定的取樣表面，翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面也進行擦拭但與前次擦拭移動方向垂直，擦拭完成后，將藥簽放

8、入盛有25m10.9%滅菌氯化鈉溶液的試管中，并用塞子塞緊密封，試管外壁應(yīng)標記樣品名稱、批號、樣品編號、取樣人及取樣日期。將棉簽試管置旋渦震蕩器上震蕩10min 后，按照微生物限度檢查方法檢查。微生物測定最終淋洗水取樣法淋洗液直接取樣50100ml,樣品應(yīng)貼上標簽，注明樣品名稱、批號、樣品編號、取 樣人及取樣日期。取水樣1ml,照微生物限度檢查法檢查。.接受限度目測檢查設(shè)備在清潔后，無可見的物質(zhì)殘留在設(shè)備表面微生物檢測法對擦拭樣品：微生物限度 100CFU/25cm2對淋洗液樣品：微生物限度：100CFU/m1殘留限度計算本車間同時生產(chǎn)多個產(chǎn)品，結(jié)合各產(chǎn)品的劑量、生產(chǎn)批量，常規(guī)限度等因素，確定

9、生產(chǎn)清潔后的殘留限度為22g/100cm2o （計算過程見附件16）檢測次數(shù)三批* （140301、140302、140303）生產(chǎn)結(jié)束后分別進行清潔驗證。.風險分析由于上一產(chǎn)品生產(chǎn)對下一產(chǎn)品的污染并不是均勻分布在整個設(shè)備的接觸面上，因此清潔驗證的殘留成分抽樣計劃的確定必須先進行風險分析，且在風險分析中確定清潔驗證的 關(guān)鍵部位。風險分析見附件1到附件8風險分析表.抽樣計劃生產(chǎn)結(jié)束后及時按清潔規(guī)程清潔，清潔后取樣檢測殘留量，取樣方法及設(shè)備各取樣部位如下：擦拭法取樣根據(jù)風險分析，在下列抽樣部位取樣：* 型高效粉碎機型槽式混合機共取樣4個點：部件名稱取樣位置取樣卸積（cmi）加料斗上側(cè)面25X3下側(cè)

10、面25X3出料口內(nèi)表面25X3粉碎齒內(nèi)表面25X3*共取樣4個點部件名稱取樣位置取樣卸積（cm2）混料倉內(nèi)側(cè)前表面25X3內(nèi)側(cè)后表面25X3攪拌槳表面25X3蓋內(nèi)表面25X3*型搖擺顆粒機共取樣4個點部件名稱取樣位置取樣卸積（cm2）加料斗內(nèi)側(cè)前表面25X3內(nèi)側(cè)后表面25X3滾軸表面25X3出料口內(nèi)表面25X3*型熱風循環(huán)烘箱共取樣2個點部件名稱取樣位置取樣卸積（cm2）托盤內(nèi)表面25X3烘箱內(nèi)壁內(nèi)表面25X3*型三維運動混合機旋轉(zhuǎn)式壓*機共取樣3個點部件名稱取樣位置取樣卸積（cm2）加料口內(nèi)表面25X3混合倉內(nèi)表面25X3出料口內(nèi)表面25X3*共取樣7個點部件名稱取樣位置取樣卸積（cm2）下

11、料斗內(nèi)表面25X3加料器表面25X3出*器內(nèi)表面25X3除粉器內(nèi)表面25X3表面25X3底面25X3模孔內(nèi)表面25X3*型高效包衣機共取樣5個點部件名稱取樣位置取樣卸積（cm2）包衣鍋側(cè)面25X3底部25X3頂部25X3接縫處25X3邊緣25X3*型自動泡罩包裝機共取樣4個點部件名稱取樣位置取樣卸積（cm2）加料斗側(cè)面25X3底部25X3盤刷表面25X3滾刷表面25X37.2微生物擦拭法取樣7.2微生物擦拭法取樣*型高效粉碎機共取樣4個點：部件名稱取樣位置取樣卸積（cm2）加料斗上側(cè)面100下側(cè)面100出料口內(nèi)表面100粉碎齒內(nèi)表面100*型槽式混合機共取樣4個點部件名稱取樣位置取樣卸積（cm

12、2）混料倉內(nèi)側(cè)前表面100內(nèi)側(cè)后表面100攪拌槳表面100蓋內(nèi)表面100*型搖擺顆粒機共取樣4個點部件名稱取樣位置取樣卸積（cm2）加料斗內(nèi)側(cè)前表面100內(nèi)側(cè)后表面100滾軸表面100出料口內(nèi)表面100*型熱風循環(huán)烘箱共取樣2個點部件名稱取樣位置取樣卸積（cm2）托盤內(nèi)表面100烘箱內(nèi)壁內(nèi)表面100*型三維運動混合機共取樣3個點部件名稱取樣位置取樣卸積（cm2）加料口內(nèi)表面100混合倉內(nèi)表面100出料口內(nèi)表面100*旋轉(zhuǎn)式壓*機共取樣7個點部件名稱取樣位置取樣卸積（cm2）下料斗內(nèi)表面100加料器表面100出*器內(nèi)表面100除粉器內(nèi)表面100表面100底面100?？變?nèi)表面F9L. J100*型

13、高效包衣機共取樣8個點部件名稱取樣位置取樣卸積（cm2）配液罐頂部100側(cè)面100底部100包衣鍋側(cè)面100底部100頂部100接縫處100邊緣100*型自動泡罩包裝機共取樣4個點部件名稱取樣位置取樣卸積（cmi）加料斗側(cè)面100底部100盤刷表面100滾刷表面1007.3微生物最終淋洗水取樣取樣設(shè)備：*型高效包衣機淋洗水取樣部位：硅膠管、噴槍.對不符合接受限度的測試結(jié)果所采取的措施檢查測試過程檢查分析所用的儀器檢查實驗步驟檢查抽樣過程QA QC及生產(chǎn)部對檢查結(jié)果進行討論修改驗證計劃，對不符合的項目進行重驗證。.再驗證在下列情況發(fā)生時，必須考慮是否要進行再驗證:清潔程序變化時清潔劑變化時產(chǎn)品變

14、化時.清潔驗證過程記錄附件1-8風險分析表附件1-8風險分析表附件9目檢和取樣附件10殘留成分分析結(jié)果附件11微生物分析結(jié)果附件12殘留成分*含量測定方法及測定方法驗證附件13取樣回收率試驗附件14清洗驗證棉簽特性研究附件15清洗驗證棉簽取樣附件16接受限度的計算附件17清潔驗證殘留成分分析結(jié)果.結(jié)論測試結(jié)果不得大于計算出的檢測限.設(shè)備的清潔程序可以有效清除產(chǎn)品殘留，認為驗 證有效。微生物限度符合要求附件 :風險分析表附件 #:風險分析表設(shè)備名稱：*型高效粉碎機日期:部件名稱加料斗出料斗粉碎齒取樣藥品接觸面內(nèi)表面內(nèi)表面內(nèi)表面是否關(guān)鍵點是是L是與前批產(chǎn)品與前批產(chǎn)品與前批產(chǎn)品風險風險交叉污染交叉污

15、染交叉污染評估的可能性的可能性的可能性風險評估中級中級中級是否確認為風險是是是可能的原因清潔方法清潔方法清潔方法驗證不足夠有效不足夠有效不足夠有效驗證措施在規(guī)定部位在規(guī)定部位在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果檢查清潔結(jié)果檢查清潔結(jié)果驗證計劃見清潔驗證方案見清潔驗證方案見清潔驗證方案日期負責人附件 #:風險分析表附件 :風險分析表設(shè)備名稱：*型槽式混合機日期:部件名稱混料倉攪拌槳蓋取樣藥品接觸面內(nèi)表面內(nèi)表面內(nèi)表面是否關(guān)鍵點是是/是與前批產(chǎn)品與前批產(chǎn)品與前批產(chǎn)品風險風險交叉污染交叉污染交叉污染評估的可能性的可能性的可能性風險評估中級高級中級是否確認為風險是是是可能的原因清潔方法清潔方法清潔方法驗證不足夠有效不

16、足夠有效不足夠有效驗證措施在規(guī)定部位在規(guī)定部位在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果檢查清潔結(jié)果檢查清潔結(jié)果驗證計劃見清潔驗證方案見清潔驗證方案見清潔驗證方案日期負責人附件 :風險分析表附件 #:風險分析表設(shè)備名稱：*型搖擺顆粒機日期:部件名稱加料斗滾軸出料口取樣藥品接觸面內(nèi)表面內(nèi)表面內(nèi)表面是否關(guān)鍵點是是/是與前批產(chǎn)品與前批產(chǎn)品與前批產(chǎn)品風險風險交叉污染交叉污染交叉污染評估的可能性的可能性的可能性風險評估中級高級中級是否確認為風險是是是可能的原因清潔方法清潔方法清潔方法驗證不足夠有效不足夠有效不足夠有效驗證措施在規(guī)定部位在規(guī)定部位在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果檢查清潔結(jié)果檢查清潔結(jié)果驗證計劃見清潔驗證方案見清潔驗證方

17、案見清潔驗證方案日期負責人附件 #:風險分析表附件 :風險分析表設(shè)備名稱：*型熱風循環(huán)烘箱日期:部件名稱托盤烘箱內(nèi)壁取樣藥品接觸面內(nèi)表面內(nèi)表面是否關(guān)鍵點是1是與前批產(chǎn)品與前批產(chǎn)品風險風險交叉污染交叉污染評估的可能性的可能性風險評估中級高級是否確認為風險是是可能的原因清潔方法清潔方法驗證不足夠有效不足夠有效驗證措施在規(guī)定部位在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果檢查清潔結(jié)果驗證計劃見清潔驗證方案見清潔驗證方案日期負責人附件 :風險分析表附件 #:風險分析表設(shè)備名稱：*型三維運動混合機日期:部件名稱加料口混合倉出料口取樣藥品接觸面內(nèi)表面內(nèi)表面內(nèi)表面是否關(guān)鍵點是是/是與前批產(chǎn)品與前批產(chǎn)品與前批產(chǎn)品風險風險交叉污染交

18、叉污染交叉污染評估的可能性的可能性的可能性風險評估中級高級中級是否確認為風險是是是可能的原因清潔方法清潔方法清潔方法驗證不足夠有效不足夠有效不足夠有效驗證措施在規(guī)定部位在規(guī)定部位在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果檢查清潔結(jié)果檢查清潔結(jié)果驗證計劃見清潔驗證方案見清潔驗證方案見清潔驗證方案日期負責人附件 #:風險分析表附件 :風險分析表設(shè)備名稱：*旋轉(zhuǎn)式壓*機日期:部件名稱下料斗加料器出*器除粉器膜孔取藥品接觸面內(nèi)表面表面內(nèi)表面內(nèi)表面表面內(nèi)表面樣是否關(guān)鍵點是是是是；是是與前批與前批與前批1 匕 1與前批與前批風風險產(chǎn)品交叉產(chǎn)品交叉產(chǎn)品交叉產(chǎn)品交叉產(chǎn)品交叉產(chǎn)品交叉險污染的污染的污染的污染的污染的污染的評可能性可

19、能性可能性可能性可能性可能性估風險評估中級高級中級中級中級高級是否確認為風險是是是是是是驗可能的原因清潔方法清潔方法清潔方法清潔方法清潔方法清潔方法證不足夠后效不足夠后效不足夠后效不足夠后效不足夠后效不足夠后效在規(guī)定在規(guī)定在規(guī)定在規(guī)定在規(guī)定在規(guī)定驗證措施部位檢查部位檢查部位檢查部位檢查部位檢查部位檢查清潔結(jié)果清潔結(jié)果清潔結(jié)果清潔結(jié)果清潔結(jié)果清潔結(jié)果驗證計劃見清潔驗證方案見清潔驗證方案見清潔驗證方案見清潔驗證方案見清潔驗證方案見清潔驗證方案日期負責人附件 :風險分析表附件 #:風險分析表設(shè)備名稱：*型高效包衣機日期:部件名稱包衣鍋硅膠管噴槍配液罐取樣藥品接觸面內(nèi)表向及孔內(nèi)表面內(nèi)表面內(nèi)表面是否關(guān)鍵

20、點是是是是與前批產(chǎn)品與前批產(chǎn)品1與前批產(chǎn)品與前批產(chǎn)品風險風險交叉污染交叉污染交叉污染交叉污染評估的可能性的可能性的可能性的可能性風險評估高級中級高級中級是否確認為風險是是是是可能的原因清潔方法清潔方法清潔方法清潔方法驗證不足夠有效不足夠有效不足夠有效不足夠有效驗證措施在規(guī)定部位在規(guī)定部位在規(guī)定部位在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果檢查清潔結(jié)果檢查清潔結(jié)果檢查清潔結(jié)果驗證計劃見清潔驗證方案見清潔驗證方案見清潔驗證方案見清潔驗證方案日期負責人附件 #:風險分析表附件 :風險分析表設(shè)備名稱：*型自動泡罩包裝機日期:部件名稱加料斗盤刷滾刷取樣藥品接觸面內(nèi)表面表面表面是否關(guān)鍵點是是/是與前批產(chǎn)品與前批產(chǎn)品與前批產(chǎn)品

21、風險風險交叉污染交叉污染交叉污染評估的可能性的可能性的可能性風險評估中級中級中級是否確認為風險是是是可能的原因清潔方法清潔方法清潔方法驗證不足夠有效不足夠有效不足夠有效驗證措施在規(guī)定部位在規(guī)定部位在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果檢查清潔結(jié)果檢查清潔結(jié)果驗證計劃見清潔驗證方案見清潔驗證方案見清潔驗證方案日期負責人附件9:目檢和取樣產(chǎn)品名稱：批 號：批 量：設(shè) 備： _ _ _No.部件名稱目檢取樣殘留成分取樣微生物1清潔 /、濤潔完成 口未完成完成 口未完成2清潔 /、濤潔完成 口未完成完成 口未完成3清潔 /、濤潔完成 口未完成完成 口未完成4清潔 /、濤潔完成 口未完成完成 口未完成5清潔 /、濤潔完

22、成 口未完成完成 口未完成6清潔 /、濤潔完成 口未完成完成 口未完成7清潔 口不清潔完成 口未完成完成 口未完成8清潔 /、濤潔完成 口未完成完成 口未完成9清潔 /、濤潔完成 口未完成完成 口未完成10清潔 /、濤潔完成 口未完成完成 口未完成清潔 /、濤潔完成 口未完成完成 口未完成11備注：簽名：日期：年 月 日附件 #附件 殘留成分分析結(jié)果產(chǎn)品名稱：批 號：批 量：設(shè) 備： _ _ _No.部件名稱取樣位置殘留量(n g/100cm2)結(jié)論1合格 /、合格2合格 /、合格3合格 /、合格4合格 /、合格5合格 /、合格6口合格 口不合格7合格 /、合格8合格 /、合格9合格 /、合格

23、10合格 /、合格11合格 /、合格備注： 合格標準： 小于 22 , g/100cm2簽名：日期：年 月 日附件 附件 #微生物分析結(jié)果產(chǎn)品名稱：批 號：批 量：設(shè) 備： _ _ _No.部件名稱取樣位置結(jié)論1合格 /、合格2合格 /、合格3合格 /、合格4合格 /、合格5合格 /、合格6合格 /、合格7口合格口/、合格8口合格口/、合格9口合格口/、合格10口合格口/、合格11口合格不合格備注：合格標準：簽名：日期：年 月 日附件 附件 殘留成分*含量測定方法及驗證.安全戴防護手套和安全眼鏡使用有機溶媒時要用通風櫥.設(shè)備和物料設(shè)備高效液相色譜儀移液管容量瓶防護手套物料*對;照品；純化水，色

24、譜甲醇、乙月青;.程序此試驗的目的是確定*的測定方法，并對測定方法進行驗證。. *含量測定方法采用高效液相色譜法測定(中國藥典2010年版二部附錄V D)【固 定 相】 十八烷基硅烷鍵合硅膠【流動相】0.02mol/L磷酸二氫鈉緩沖液-乙月青(*:* )【檢測波長】*nm【流速】1.0ml/min【柱溫】35c【進樣體積】20N1. *含量測定方法的驗證線性稱取*對照品24.51mg,置100ml容量瓶中，加流動相溶解并定容至刻度，再精密 吸取1ml置100ml容量瓶中，加流動相溶解并定容至刻度，作為 *標準曲線母液。分別精密吸取1、2、3、4、5、6ml*標準曲線母液置50ml容量瓶中，加流

25、動相溶 解并定容至刻度，作為標準曲線溶液。分別精密吸取標準曲線溶液 20口，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，以峰面積為縱坐 標，濃度為橫坐標，聯(lián)合原點，求線性回歸方程，結(jié)果如下：*清潔驗證標準曲線No.吸取量（ml）濃度(ng/ml)峰面積10002149.0270783298.041526943147.062111054196.0827565652451242865根據(jù)測定結(jié)果，*濃度在0294.12ng/ml范圍內(nèi)線性良好。檢測限該分析方法*的檢測限為0.098ng/ml。定量限該分析方法*的檢測限為0.49ng/ml。溶液穩(wěn)定性照殘留溶劑擦拭法，將取樣后的棉簽放入2

26、5ml甲醇溶液中旋渦震蕩10min,定容，濾過，濾液置冰箱中冷藏保存，分別于 0、2、8、13、19天取樣，測定，結(jié)果如下：時間0天2天8天13天19天RSD峰面積23264238912400524181236961.5%根據(jù)實驗結(jié)果，清潔驗證取樣后冷藏保存 19天內(nèi)測試結(jié)果無明顯差異附件 附件 取樣回收率試驗.安全戴防護手套和安全眼鏡使用有機溶媒時要用通風櫥.設(shè)備和物料設(shè)備取生產(chǎn)設(shè)備相同材質(zhì)的不銹鋼板一塊棉簽容量瓶防護手套清潔鉗子物料5.認可標準考慮其對殘留成分的溶解性和溶劑自身的毒性,選用75叱醇來作為清潔溶劑;產(chǎn)品中殘留成分被清潔驗證。.程序此試驗的目的是決定取樣方法的可靠性，同時考慮由

27、于取樣限制造成的損失。執(zhí)行預先確定的與設(shè)備草案相一致的殘留成分的試驗.殘留成分取樣方法（1）使用75叱醇配制*原料溶液，濃度約為30g/ml; 用微量進樣針分別取該溶液 0.1ml、0.2ml、0.3ml各3份，均勻涂布于不銹鋼板 上（5cmx 5cm, 9 塊），烘干（37?）;放冷至室溫；按照殘留成分擦拭法，戴手套使用無菌棉簽 1支，用75叱醇濕潤后，并將其靠在 瓶口上擠壓以擠去多余的溶劑，擦拭25cm2。擦拭時，將棉簽頭按在取樣部位表面上，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面，在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊，擦拭過程應(yīng)覆蓋整 個確定的取樣表面，翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面也進行擦拭但與前次擦拭移動

28、方向垂直， 將棉簽放入25ml甲醇溶液中旋渦震蕩10min,定容，濾過，測定回收率;全部棉簽取樣回收率不小于 70%; RSD、于20%.回收率實驗結(jié)果：不銹鋼板25cm區(qū)域擦拭結(jié)果：在舁 廳P加入量N g測得量N g回收率%平均回收率%RSD%12.9412.58687.9%82.9%4.8%22.9412.49184.7%3，a2.9412.65290.2%45.8824.81981.9%55.8824.81381.8%65.8824.70079.9%78.8236.90078.2%88.8237.02879.7%98.8237.21881.8%注：* 殘留限度為 22(ig/100cm2

29、,即 5.5 - g/25cm2附件 附件 清潔驗證棉簽特征研究.安全戴防護手套和安全眼鏡使用有機溶媒時要用通風櫥.設(shè)備和物料測試用棉簽分析儀器銀子容量瓶純化水棉簽浸透液棉簽萃取液3.程序3.程序棉簽吸收能力 分別稱量10個干燥的棉簽重量；將棉簽浸到純化水中；用銀子將棉簽取出，直到不再滴落溶液為止，立即將棉簽放到天平盤上; 分別稱量10個蘸有溶液的棉簽，計算棉簽的吸收能力。棉簽干擾 在錐形瓶中放入干燥的未使用的棉簽，每個錐形瓶含有一種下列溶劑；純化水分析時的棉簽萃取液振搖5分鐘;檢測殘留成分的棉簽萃取液，計算棉簽干擾影響。4.認可標準棉簽的適用性是建立在下列考慮之上:棉簽的外觀和顏色沒有改變棉

30、簽經(jīng)久耐用，沒有纖維脫落及沉淀產(chǎn)生水的吸收能力不能少于需要溶解殘留物質(zhì)殘留的體積5.試驗結(jié)果:干棉簽重（m（g濕棉簽重（m。棉簽吸水量（m。1180.9332.5151.62184.2347.7163.53183.6324.8141.24187.7349.2161.55179.8309.2129.46183.8363.3179.57182.0335.7153.78180.3356.1175.89184.0315.3131.310180.5338.2157.7平均值182.7337.2154.5最大值187.7363.3j179.5最小值179.8309.2129.46 .試驗結(jié)論棉簽對測定結(jié)果

31、無干擾； 棉簽平均吸水量為0.15ml ;擦拭法使用溶劑為75%JI, *在75%中略溶，即0.15ml 75%乙醇至少可22Ng/100cm2 的要求。溶解*1.5mg ,使用1支棉簽擦拭25cm2區(qū)域，可滿足*附件 附件 清潔驗證棉簽取樣.安全戴防護手套和安全眼鏡.設(shè)備和原料棉簽：使用被核準的棉簽溶劑：用清潔驗證方案中指定的溶劑對殘留成分取樣取樣結(jié)構(gòu)：平坦表面5cmX5 cm,不銹鋼結(jié)構(gòu)銀子.注意：注意避免操作中棉簽被污染.殘留成分 將棉簽浸到指定的溶液中，飽和后將其靠在瓶口上擠壓以擠去多余的溶劑；用手拿住棉簽，在事先劃好面積的設(shè)備表面用力均勻的擦拭，擦拭時，將棉簽頭按在取樣部位表面上，平

32、穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面，在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊，擦拭過程應(yīng)覆蓋整個確定的取樣表面，翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面也進行擦拭但與前次擦拭移動方向垂直，擦拭方式參考下圖： 將擦拭好的棉簽剪下棉簽頭，放入裝有指定溶液的容量瓶中，蓋上蓋子； 樣品應(yīng)貼上標簽，注明樣品名稱、批號、樣品編號、取樣人及取樣日期。對所有的取樣位置進行取樣，程序同上；將樣品送到QC化驗。.認可標準見附件16附件 #附件 接受限度的計算.標記產(chǎn)品及限度的選擇以最低日治療劑量的1/1000殘留限度計算一般藥品都由活性成分和輔料組成。對于接觸多個產(chǎn)品的共用設(shè)備，所有這些殘留物 都是必須清潔干凈的，在清潔驗證中不必為所有殘留物制

33、定限度標準并一一檢測，因為這 是不切實際且沒有必要的。在一定意義上，清潔的過程是個溶解的過程，因此，通常的做 法是從各組分中確定最難清潔（溶解）的物質(zhì)，作為目標化合物。我公司常年所生產(chǎn)的化學藥品種如下表：產(chǎn)品名稱代號活性成分載藥量最小日劑量MTD最大日劑量MDD批量*A*60%900mg2700mg50kg*腸洛*B*86.6%3689 mg3689 mg50kg*C*1%1mg12mg15kg*D*19.2%25mg50mg13kg*緩釋*E*2%4mg8mg50kg計算一般表面殘留物限度Li/i000MTLNb- Sb1000 MDD bNb清潔后產(chǎn)品b批量Sb清潔后產(chǎn)品b載藥量（% w/

34、w）殘留限度計算結(jié)果（mg清潔后產(chǎn)品ABCDE*AN/A105641125044928112500* 腸洛*B40989N/A46113184155461125*C1112N/A50125*D278293313N/A3125*緩釋*E444750200N/A產(chǎn)品之間共用設(shè)備表面積（cm2）產(chǎn)品I產(chǎn)品R共用設(shè)備面積（cm2）*腸洛*22,5000*20,0000*22,5000*緩釋*22,5000*腸洛*20,0000*22,5000*緩釋*22,5000*20,0000*緩釋*20,0000*緩釋*22,5000按擦拭面積為100 cm2,計算每個棉簽的殘留限度Sa b產(chǎn)品a與產(chǎn)品b共用設(shè)備

35、的表面積每個棉簽的殘留限度表(Ng /100cm2)清潔后產(chǎn)品清潔前產(chǎn)品、ABC1 JDE*A目視潔凈469556251996850000*腸洛*B18217目視潔凈2305681847204944*C66目視潔凈2563*D123130156目視潔凈1389*緩釋*E20212589目視潔凈根據(jù)上述矩陣結(jié)果，選擇結(jié)果最嚴格的一項，作為驗證對象，即確定清洗前產(chǎn)品和消洗后廣品按照以上最低日劑量的1/1000殘留限度計算，固體口服車間應(yīng)使用*作為清潔驗證的對象，其限度為6g/100cm2o*生產(chǎn)結(jié)束后，生產(chǎn)*的要求最高，清潔限度為123g/100cm2o以濃度限度10X10-6 (I0ppn)計算

36、根據(jù)以上計算結(jié)果，*生產(chǎn)結(jié)束后，生產(chǎn)*的要求最高，其限度為123pg/100cm2,所以選擇*的生產(chǎn)批量50kg計算：清潔后產(chǎn)品*的批量：50kg產(chǎn)品之間共用設(shè)備表面積Sa b : 225,000cm2則清潔前產(chǎn)品*的殘留總量=50kgXl0X 10-6=500mg表面殘留 * 限度=500mg/225,000cm=2.22 X 10-5mg/cn2=222 g/100cm2設(shè)置安全因子F二10c*CCcm2表面殘留* 限度 L 222 g/100 cm22 g/100 cm2結(jié)論按照兩種方式計算，選取安全限度較高的為*最終清潔要求,*生產(chǎn)結(jié)束后清潔限度為：22Ng/100cm2附件 附件 #

37、清潔驗證殘留成分分析結(jié)果1 .擦拭法取樣(限度22g/100cm2)*型高效粉碎機部件名稱取樣位置測得樣品量(g g/100cm2)140301140302140303加料斗上側(cè)面1.8332.1062.100下側(cè)面1.8071.9601.966出料口內(nèi)表面1.8332.2232.004粉碎齒內(nèi)表面3.4363.6642.747*型槽式混合機部件名稱取樣位置測得樣品量(g g/100cm2)140301140302140303混料倉內(nèi)側(cè)前表面1.9371.9891.793內(nèi)側(cè)后表面2.0802.0021.781攪拌槳表面3.4923.2652.793蓋內(nèi)表面1.9021.8451.835* 型

38、搖擺顆粒機部件名稱取樣位置測得樣品量(v g/100cm2)140301140302140303加料斗內(nèi)側(cè)前表面1.8762.0611.736內(nèi)側(cè)后表面1.8802.0081.948滾軸表面2.3512.1382.333出料口內(nèi)表面1.7742.1002.009*型熱風循環(huán)烘箱部件名稱取樣位置測得樣品量(g g/100cm2)140301140302140303托盤內(nèi)表面1.8312.1501.617烘箱內(nèi)壁內(nèi)表面1.8471.8861.728* 型三維運動混合機部件名稱取樣位置測得樣品量(g g/100cm2)140301140302140303加料口內(nèi)表面1.7411.9721.794混合倉內(nèi)表面1.8052.1321.6