生化遺傳病分類和藥物代謝

1、生化遺傳病分類和藥物代謝 Biochemical Genetics 生物化學(xué)是研究體內(nèi)各個(gè)生理反應(yīng) 的化學(xué)本質(zhì)；遺傳學(xué)是研究遺傳與變異的學(xué)科；生化遺傳是研究人體內(nèi)的各種生物化學(xué)變異及其生理學(xué)結(jié)果的遺傳機(jī)制。1908年，Garrod A在皇家倫敦醫(yī)學(xué)院發(fā)表了題為“先天性代謝缺陷”的著名報(bào)告，他公布了四種人類罕見疾?。?尿黑酸尿癥 戊糖尿癥 胱氨酸尿癥 白化病 Garrod 對(duì)尿黑酸尿癥的開拓性的研究開辟了生化遺傳學(xué)這一領(lǐng)域。并提出了先天代謝缺陷（inborn errors metabolism）這一概念 第一節(jié) 生化遺傳學(xué)的概述1941年,Beadle和Tatum提出一個(gè)基因一個(gè)酶的概念,明確了

2、機(jī)體的所有生化過程都是在遺傳控制下進(jìn)行的,每個(gè)生化反應(yīng)受控于一個(gè)特定的基因,一個(gè)基因突變只改變細(xì)胞的某一步生化反應(yīng)的能力,從而確立了生化遺傳學(xué)這一領(lǐng)域. 1949年,Pauling等通過對(duì)鐮狀細(xì)胞貧血的研究,提出分子病(molecular disease)的概念.Basic Principles代謝過程的每一步都有蛋白質(zhì)的參與?；蚩刂频鞍踪|(zhì)的合成?；蛲蛔儗?dǎo)致蛋白質(zhì)的異常。突變的結(jié)果使有些人變得對(duì)某些疾病易感。突變可以導(dǎo)致疾病的發(fā)生。 生化遺傳病的類型 分子?。菏侵赣捎诨蛲蛔兌斐傻牡鞍踪|(zhì)分子的結(jié)構(gòu)和數(shù)量異常引起的疾病。 先天性代謝缺陷： 通常指由于基因突變而造成的酶蛋白結(jié)構(gòu)或數(shù)量的異常所

3、引起的疾病，又稱遺傳性酶病或先天性代謝病。 第二節(jié) 遺傳性酶病由于基因突變導(dǎo)致酶活性降低或增高所引起的疾病稱為先天性代謝病或遺傳性酶病。導(dǎo)致酶活性異常的可能機(jī)制1、編碼特定酶多肽的基因突變?cè)斐擅傅慕Y(jié)構(gòu)改變而使其功能缺失或增強(qiáng).2、突變涉及調(diào)控酶形成速率的基因，引起正常酶數(shù)量的不足或增加。導(dǎo)致酶活性異常的可能機(jī)制3、突變涉及降解酶的基因，使酶以較大的速率降解，導(dǎo)致活性酶的不足(某些類型的葡萄糖6磷酸脫氫酶缺乏）。4、酶的最佳活性可能依賴于輔助因子，干擾輔助因子的吸收和生物合成的基因突變。導(dǎo)致酶活性異常的可能機(jī)制5、酶由兩種或多種多肽組成，每個(gè)均由獨(dú)立的基因編碼，其中任何一個(gè)基因的突變均可引起酶的

4、失活，而且不同的突變位點(diǎn)將會(huì)有同樣的結(jié)果.正常代謝的模式圖及發(fā)病機(jī)制1、酶缺乏導(dǎo)致的中間產(chǎn)物堆積和排出，E2-3缺乏引起S2堆積而在血或尿中濃度增加。S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-52、酶缺乏致代謝底物堆積：大多數(shù)的酶反應(yīng)是可逆的，一處的阻斷（E2-3）常導(dǎo)致底物（S1）的堆積。S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-53、酶缺乏致代謝終產(chǎn)物缺乏，E23缺乏引起所有產(chǎn)物的缺乏S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-54、酶缺乏致反饋抑制減弱：某種酶的缺乏導(dǎo)致某些代謝產(chǎn)物的減少，致使該產(chǎn)物對(duì)整個(gè)反應(yīng)的反饋調(diào)節(jié)功能失

5、調(diào)。S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-55、酶缺乏致旁路產(chǎn)物增多堆積：酶的缺乏導(dǎo)致主要代謝途徑受阻，過量的前體物通過旁路代謝引起副產(chǎn)物堆積而引起疾病S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5S4S5E4-56、酶活性增高導(dǎo)致產(chǎn)物的增多。如痛風(fēng)。先天性代謝病的主要類型 根據(jù)酶缺陷對(duì)機(jī)體代謝的影響不同，將先天性代謝缺陷分為： 糖代謝缺陷 半乳糖血癥 氨基酸代謝缺陷 苯丙酮尿癥 脂類代謝缺陷 戈謝病 核酸代謝缺陷 自毀容貌綜合征 內(nèi)分泌代謝缺陷 溶酶體沉積病 藥物代謝缺陷 維生素代謝缺陷氨基酸代謝病代謝途徑： 尿黑酸尿癥A. Alkaptonur

6、iaGenetics of Alkaptonuria 常染色體隱性遺傳，缺少尿黑酸氧化酶尿黑酸在空氣中易被氧化為一種黑色素樣的產(chǎn)物而導(dǎo)致尿液逐漸變黑。該病的發(fā)病率約為1/250 000尿黑酸氧化酶基因位于3q21 q23。臨床癥狀新生兒和兒童期：尿黑酸尿是唯一的特點(diǎn)；成人期：除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，并在結(jié)締組織中沉著，而導(dǎo)致褐黃?。╫chronosis），如果累及關(guān)節(jié)的話則進(jìn)展為褐黃病性關(guān)節(jié)炎（ochronotic arthritis）。B. Phenylketonuria(PKU) 苯丙酮尿癥肝臟中苯丙氨酸羥化酶（phenylalanine hydroxylase， PHA）缺乏。

7、苯丙氨酸及其旁路代謝產(chǎn)物在患者的血液和尿中積累所導(dǎo)致的疾病。常染色體隱性遺傳，編碼PHA的兩個(gè)同源基因如果都發(fā)生突變的話，苯丙氨酸就不會(huì)被轉(zhuǎn)化為酪氨酸從而累積在體內(nèi)；人的PHA基因定位于全長(zhǎng)90Kb，13個(gè)外顯子，12個(gè)內(nèi)含子。 目前已發(fā)現(xiàn)近200種錯(cuò)義突變PKU - What Do Genes Do? （1） 導(dǎo)致高苯丙氨酸血癥，過多的苯丙氨酸經(jīng)旁路代謝，產(chǎn)物苯丙酮酸，苯乳酸，苯乙酸血中累積，尿中及汗液中排出的這些代謝物使患兒體表及尿液呈特殊的“鼠尿味”。 （2）苯丙氨酸抑制酪氨酸脫羧酶的活性，影響去甲腎上腺素和腎上腺素的合成；血中大量苯丙氨酸酪氨酸酶活性黑色素的形成皮膚毛發(fā)和眼睛顏色變淺。

8、 結(jié)果： （3） 代謝旁路產(chǎn)物累積L-谷氨酸脫羧酶活性氨基丁酸的生成 苯丙氨酸及其旁路代謝產(chǎn)物5- 羥色胺脫羧酶活性5-羥色胺 影響大腦發(fā)育。臨床表現(xiàn)34個(gè)月智力發(fā)育不全。腦電圖異常，骨骼發(fā)育異常，門齒疏松。有較嚴(yán)重的嘔吐，皮膚、毛發(fā)顏色變淺，虹膜顏色減退。尿、汗有特殊腐臭診斷與治療1、診斷:新鮮尿液中加入FeCl3可與尿中苯丙酮酸反應(yīng)形成綠色環(huán)。還可以檢查血液中苯丙氨酸的水平.血苯丙氨酸濃度大于百二十毫摩爾/升為高苯丙氨酸血癥；大于或者等于1200毫摩爾/升為苯丙酮尿癥。2、治療：低苯丙氨酸飲食。早期治療以避免神經(jīng)系統(tǒng)損傷，減少智力損害惡性苯丙酮尿癥四氫生物蝶呤是苯丙氨酸羥化形成酪氨酸過程中

9、所需要的一個(gè)輔助因子，其缺乏也將使苯丙氨酸不能羥化形成酪氨酸，致使苯丙氨酸在體內(nèi)積累引起嚴(yán)重的苯丙酮尿癥，稱為惡性苯丙酮尿癥。遺傳方式：常染色體隱性遺傳?；颊唧w內(nèi)缺乏二氫葉酸還原酶。四氫生物蝶呤缺乏還會(huì)使多巴、多巴胺、5-羥色胺和兒茶酚胺等的濃度降低，從而引起一系列的神經(jīng)癥狀。臨床癥狀約4-5月出現(xiàn)抬頭困難、軟弱無力, 軀干肌張力低下，四肢肌張力增高，眼瞼下垂，嗜睡、反應(yīng)極差，激惹,流口水，難以控制的抽痙。小頭畸形及智能發(fā)育障礙診斷與治療1、診斷：高壓液相色譜法（HPLC）測(cè)定尿蝶呤譜從中計(jì)算生物蝶呤占總蝶呤的百分值，還原酶缺乏時(shí)生物蝶呤百分含量較高。2、治療用人工合成四氫生物蝶呤，用其單一治

10、療或配合左旋多巴、5-羥色胺再加上脫羧抑制劑聯(lián)合治療。C. Albinism 白化病 1. 代謝途徑：酪氨酸多巴多巴醌黑色素黑色素蛋白 2. 酶缺乏：酪氨酸酶 3. 結(jié)果：不能形成黑色素 4. 臨床表現(xiàn)：全身皮膚、毛發(fā)、眼缺乏黑色素，故皮膚白皙，頭發(fā)呈淡黃色或白色，視網(wǎng)膜無黑色素，虹膜和瞳孔呈淡紅色，羞明。AR，發(fā)病率為1/10 0001/20 000。臨床表現(xiàn)：1、皮膚白皙，頭 發(fā)淡黃；2、虹膜、瞳孔淡 紅色或淡蘭色3、視網(wǎng)膜無色素，羞明，視物模糊Case Studies The Defect in Glucose MetabolismGalactosemia半乳糖血癥半乳糖在體內(nèi)的積累對(duì)人

11、體是有害的，能夠引起象肝腫大，腎衰竭，白內(nèi)障和腦損傷等嚴(yán)重的綜合癥，如果不治療，75%的嬰兒會(huì)死亡Metabolism of Galactose半乳糖激酶、半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶和尿苷二磷酸半乳糖-4-表異構(gòu)酶是半乳糖代謝中所涉及的三個(gè)主要的酶，任何一個(gè)有缺陷均會(huì)導(dǎo)致半乳糖血癥。半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶缺乏 半乳糖血癥I型導(dǎo)致半乳糖-1-磷酸在腦、肝、腎等處積累，出現(xiàn)損傷而致病。半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶基因定位于9p13，具有多態(tài)性。屬常染色體隱性遺傳.半乳糖-1-磷酸積累在肝臟引起肝功能損害甚至肝硬化,在腦中積聚可引起智力低下.1. 喂乳后幾天出現(xiàn)嘔吐、拒食、腹瀉、失重。2. 一周后

12、，肝臟損害癥狀：黃疸、肝腫大、腹水3. 幾個(gè)月后，智力發(fā)育障礙，蛋白尿，氨基酸尿，白內(nèi)障。半乳糖激酶遺傳性缺乏 半乳糖血癥II型導(dǎo)致半乳糖在體內(nèi)積累，導(dǎo)致?lián)p傷而致病。半乳糖激酶基因定位于17p21-22，也屬常染色體隱性遺傳.半乳糖積聚可使血中葡萄糖釋放減少，出現(xiàn)低血糖被轉(zhuǎn)變成半乳糖醇，改變晶體狀體滲透壓，使水分滲入而出現(xiàn)白內(nèi)障。B. Glycogen Storage Disease, GSD, 糖原累積癥糖原代謝的異常引起的隱性遺傳的疾病。糖原形成和釋放過程中任何酶的異常都可導(dǎo)致該病發(fā)生。這些酶的異常導(dǎo)致糖原的積累，從而引起組織的損傷。 糖元貯積癥，至少有13種類型 臨床表現(xiàn)：進(jìn)行性肝腎腫大

13、.乳酸性酸中毒.嚴(yán)重低血糖、驚厥.常染色體隱性遺傳為主，9-11型 X連鎖隱性遺傳.C. Mucopolysaccharidosis, MPS 粘多糖積累癥粘多糖是由蛋白質(zhì)和氨基多糖構(gòu)成的糖蛋白。粘多糖積累癥是由于糖苷酶(glycosidase)或硫酸酯酶(sulfatase)遺傳性缺乏，造成酸性粘多糖部分分解產(chǎn)物如硫酸皮膚素 (dermatan sulfate)和硫酸乙酰肝素(heparan sulfate)等在各種組織中累積而致病。粘多糖累積癥 7種類型（1）粘多糖累積癥1-H型臨床表現(xiàn)：a、面容粗獷、皮膚粗糙b、眼距增寬、鼻梁平塌c、肢短掌寬、關(guān)節(jié)僵硬d、角膜渾濁、智力障礙生化背景： -

14、L-艾杜糖苷酸酶缺乏遺傳方式：常隱 粘多糖累積癥II型臨床表現(xiàn)：a、表型與I型相似；b、無角膜渾濁；c、智力障礙較輕；d、多毛、進(jìn)行性耳聾。生化背景： 硫酸艾杜糖醛酸酯酶缺乏遺傳方式：X隱，Case Studies The Defect in Purine Metabolism自殘綜合征(Lesch-Nyhan syndrome, LNS) 患者因遺傳性缺乏次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)而致病. HGPRT催化5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)上的磷酸核糖基轉(zhuǎn)移到鳥嘌呤和次黃嘌呤上，使之成為鳥苷酸和次黃苷酸，而它們又可反饋抑制嘌呤前體5-磷酸核糖-1-胺的生成。 此酶如缺乏，則

15、鳥苷酸和次黃苷酸合成減少，嘌呤合成加快，致使尿酸增高，代謝紊亂而致病。生化背景：PRPPLNS為X連鎖隱性遺傳。HGPRT基因定位于Xq26-q27。此酶主要的突變類型有：核苷酸取代、插入、缺失和移碼突變，可在DNA水平上作產(chǎn)前診斷。臨床表現(xiàn)：1、高尿酸血和高 尿酸尿癥2、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎3、智力遲鈍，大 腦癱瘓4、舞蹈樣動(dòng)作， 自殘行為脂代謝遺傳病-戈謝病1. 概述又稱葡萄糖腦苷脂病是一種家族性糖脂代謝病屬常染色體隱性遺傳由Gaucher于1982年最先報(bào)道在猶太人中發(fā)病率最高由于-葡萄糖腦苷脂酶減少或缺乏，引起類脂質(zhì)代謝紊亂，導(dǎo)致葡萄糖腦苷脂不能分解成半乳糖腦苷脂或葡萄糖和N-?；拾贝?，而在

16、脾、肝、骨髓及中樞神經(jīng)等處大量沉積。2.發(fā)病機(jī)制慢性型（I型） 急性型（II型） 3.臨床分型及臨床特征 亞急性型（III型） 1多見于幼兒，慢性病例可見于青年或中年，有家族史。 2進(jìn)行性脾臟腫大，繼發(fā)脾功能亢進(jìn)，表現(xiàn)為貧血、出血、血小板減少，可伴有肝臟腫大。 3幼兒病人可有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及發(fā)育遲緩。 4皮膚有黃棕色色素沉著，眼結(jié)膜楔形黃斑。4.實(shí)驗(yàn)室檢查（1）血象 可以正常多數(shù)因骨髓病變及脾亢有血細(xì)胞減少涂片中偶見戈謝細(xì)胞可有網(wǎng)織紅細(xì)胞增多可有兩種不同性質(zhì)的變化： - 戈謝細(xì)胞浸潤(rùn) （找到該細(xì)胞為診斷主要依據(jù)） - 脾功能亢進(jìn)表現(xiàn)（2）骨髓象 實(shí)為含葡萄糖腦苷脂的吞噬細(xì)胞胞體大，卵圓形或不規(guī)則

17、形胞核13個(gè)（或更多），偏心位核染色質(zhì)粗糙胞質(zhì)量多，充滿交織成網(wǎng)狀或洋蔥皮樣的條紋結(jié)構(gòu)戈謝細(xì)胞戈謝細(xì)胞診斷及治療 診斷 - 肝脾腫大 - 戈謝細(xì)胞 - -葡萄糖腦苷脂酶活性 治 療很多戈謝病患者可用酶補(bǔ)充療法進(jìn)行治療。這是一種昂貴的治療方法。通常通過靜脈補(bǔ)充酶，每?jī)芍芤淮巍Ｃ秆a(bǔ)充療法對(duì)沒有神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的患者最有效。貧血時(shí)可以輸血。手術(shù)切除脾臟可以治療貧血和白細(xì)胞或血小板減少，也可減輕脾腫大帶來的不適。第三節(jié) 藥 物 代 謝藥物的代謝過程：藥物 膜蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)吸收 與血清蛋白結(jié)合運(yùn)輸與靶細(xì)胞（受體）相互結(jié)合 一系列酶促反應(yīng)生物轉(zhuǎn)化（降解、解毒-）排泄大部分結(jié)構(gòu)基因一、琥珀酰膽堿敏感性 琥珀酰膽堿（

18、succinylcholine）是一種肌肉松馳藥。 1、作用：輔助麻醉藥 神經(jīng)沖動(dòng)神經(jīng)末稍肌纖維骨骼肌松馳手術(shù) 2、代謝途徑： 琥珀酰膽堿 偽膽堿酯酶作用下生成 琥珀酰膽堿再形成琥珀酸膽堿3、作用后果： 一般人在使用琥珀酰膽堿時(shí)，骨骼肌松馳，呼吸肌麻痹而致呼吸暫停僅2 min3 min，然后即恢復(fù)正常。 但有少數(shù)患者用藥后呼吸停止可持續(xù)一小時(shí)以上，如不及時(shí)行人工呼吸，可導(dǎo)致死亡。如果立即輸血就可恢復(fù)，為什么？這種個(gè)體稱為琥珀酰膽堿“敏感性”（succinylcholine sensitivity）。4、機(jī)理： 基因突變血中偽膽堿酯酶活性琥珀酰膽堿降解速度作用時(shí)間引起持續(xù)的呼吸肌麻痹。 5、遺傳

19、學(xué)： 琥珀酰膽堿敏感性為AR，基因全長(zhǎng)80kb，定位于。已檢出若干種變異型 二 、葡萄糖-磷酸脫氫酶缺乏癥葡萄糖-6- 磷酸脫氫酶 ( glucose-6-phosphate dehydrogenease ，G6PD ) 缺乏是一種臨床表現(xiàn)為溶血性貧血的遺傳病，平時(shí)一般沒有癥狀，但是在吃蠶豆，或者服用伯氨喹啉類藥物后出現(xiàn)血紅蛋白尿、黃疸、貧血等急性溶血反應(yīng)。 紅細(xì)胞 GG-6-P6PGG6PDR5P+CO2NADP NADPH NADP NADPHH2O H2O2（氧化型）GSSG GSH（還原型）GR維持紅細(xì)胞穩(wěn)定基因突變過多 H2O2 氧化 Hb 表面的 -SH 基Hb 的四條鏈接觸不穩(wěn)定

20、而散開Hb 內(nèi)部的 -SH 也被氧化導(dǎo)致 Hb 變性，變性后形成珠蛋白小體附著于紅細(xì)胞膜上此外，H2O2 還可以氧化紅細(xì)胞表面的 SH 基，所以這種紅細(xì)胞容易在血管中破壞。最近得研究表明，NADPH 的減少，本身也降低了紅細(xì)胞對(duì) H2O2 的抵抗作用。由于上述原因，紅細(xì)胞變形性降低，不易通過脾（或者肝）竇，引起血管內(nèi)、或者血管外溶血。G6PD變異型分類：類：酶活性嚴(yán)重缺乏（活性10%）， 伴有非代償性慢性溶血 特點(diǎn)：無誘因，反復(fù)出現(xiàn)慢性溶血類：酶活性中度或顯著缺乏 （活性60%）， 表現(xiàn)代償性溶血性貧血 特點(diǎn)：在誘因作用下，才誘發(fā)急性 溶血.類：酶活性輕度降低或升高 （活性60150%，或15

21、0%） 表型基本正常G6PD 缺乏癥患者禁用的藥物 抗瘧藥：伯氨喹啉、撲瘧母星、氯喹。 磺胺類：磺胺、乙?；前?、磺胺吡啶、TMP- SMZ 等。 砜類藥：氨苯砜、普洛明。 止痛藥：阿司匹林、非拉西丁。 殺蟲藥：萘酚、銻波酚、來銳達(dá)唑 ( nitridazole ) 抗菌藥：硝基呋喃類、氯霉素、對(duì)氨水楊酸 其 他：蠶豆、丙磺舒、大量的 Vk 等我國(guó)的高發(fā)區(qū)在廣東、廣西、云南、貴州、四川等地，約520%。三、酒精中毒人類對(duì)酒精的耐受性有種族和個(gè)體的差異。 黃種人敏感者： 80 % 白種人敏感者： 5 %敏感者飲酒后的反應(yīng)： 攝入 0.3 0.5 ml / kg 體重乙醇時(shí)，即可以表現(xiàn)為面紅耳赤、皮

22、溫升高、脈率加快等。 C2H5OH + NAD CH3CHO + NADH + H+CH3CHO + NAD + H2O CH3COOH + NADH + H+ ADH： 乙醇脫氫酶 ALDH： 乙醛脫氫酶乙醛 可以刺激腎上腺、去甲腎上腺素的分泌，從而引起面紅耳赤、心律加快、皮溫升高等癥狀 。 ADH ALDH第四節(jié) 分子病由于基因突變導(dǎo)致結(jié)構(gòu)蛋白的改變而引起的疾病。包括血紅蛋白病、血漿蛋白病、受體蛋白病、膜轉(zhuǎn)運(yùn)載體蛋白病等。Case Studies Receptor Protein Disease（受體蛋白?。〧amilial Hypercholesterolemia, FH家族性高膽固醇血

23、癥家族性高膽固醇血癥由于細(xì)胞膜上低密度脂蛋白（low density lipoprotein receptor, LDLR）缺陷而引起的疾病，表現(xiàn)為人體血漿中膽固醇和甘油三酯的異常堆積，而引起動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病和心肌梗死。 ACAT:脂酰輔酶A膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶.HMG-CoA:-羥基-甲基戊二酰輔酶A還原酶.家族性高膽固醇血癥患者因?yàn)長(zhǎng)DL受體缺陷，LDL不能進(jìn)入細(xì)胞，使細(xì)胞內(nèi)的膽固醇的反饋抑制受阻，對(duì)HMG CoA還原酶抑制解除，致使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成增高，血液及細(xì)胞內(nèi)膽固醇堆積而致病。常染色體顯性遺傳，患者多為雜合子，發(fā)病率1/500；LDL受體基因定位。臨床癥狀出現(xiàn)角膜弓（老人環(huán)）、大約

24、50%的患者出現(xiàn)黃瘤（伸肌腱的膽固醇沉積）；過早出現(xiàn)冠心病、心絞痛和心肌梗死； Case Studies血漿蛋白病Hemophilia（血友病）: A bleeding disorder caused by a deficiency in one of the blood clotting factors1、血友病甲：即因子（又稱抗血友病球蛋白，AHG）缺乏癥；AHG基因位于Xq28近側(cè)，長(zhǎng)186kb,有26個(gè)外顯子，編碼AHG 2,332個(gè)氨基酸。臨床特征：反復(fù)自發(fā)性或在輕微損傷后出血不止。體表、體內(nèi)任何部位均可出血，可以涉及皮膚、粘膜、肌肉內(nèi)或器官內(nèi)，如關(guān)節(jié)腔出血可致關(guān)節(jié)積血。遺傳方式：X

25、R2、血友病B (hemophilia B)發(fā)病機(jī)理：缺乏凝血因子IX（即血漿凝血活酶成分 (plasma thromboplastin component,PTC) PTC基因于Xq27，長(zhǎng)33.5kb,有8個(gè)外顯子，編碼PTC 461個(gè)氨基酸。臨床特征：同血友病A遺傳方式：XR治療一、局部止血治療：包括局部壓迫、放置冰袋、局部用血漿、止血粉、凝血酶或明膠海綿貼敷等二、替代療法。（一）輸血漿：為輕型血友病的首選有效療法。新鮮血漿和新鮮冰凍血漿含有所有的凝血因子。（二）冷沉淀物：所含因子較新鮮血漿高510倍。須冷凍干燥存于20C下，室溫下放1小時(shí)活性即喪失50，故應(yīng)于1小時(shí)之內(nèi)輸完。（三）中純

26、度因子制劑已被廣泛用于臨（四）凝血酶原復(fù)合物濃縮劑。三、去氨基D精氨酸血管加壓素。四、腎上腺皮質(zhì)激素：改善毛細(xì)血管通透性，對(duì)控制血 尿、 加速急性關(guān)節(jié)積血的吸收及對(duì)有因子抗體的患者有一定療效，可與輸血漿及濃縮劑合用。五、抗纖溶藥物：常用6氨基已酸，有血尿及腦出血者禁用。六、避免創(chuàng)傷或較重的體力活動(dòng)。盡量避免注射和手術(shù)七、禁服影響血小板功能的藥物：如阿司匹林、保太松、消炎痛、潘生丁等?；钛龅闹胁菟幰鄳?yīng)避免。八、花生衣：有抗纖溶作用?？蓽p輕出血，縮短凝血時(shí)間，但不能提高凝血因子水平?；ㄉ?g日。Case Studies Carrier Protein Disease（載體蛋白病）一、肝豆?fàn)詈?/p>

27、變性（hepatolenticulardegeneration)是一種銅代謝障礙導(dǎo)致的疾病。本病由wilson于1912年首次描述，故又稱wilson病。本病特點(diǎn)是銅過量沉積于組織中，尤其是在肝、腎、角膜等處。發(fā)病原因是細(xì)胞膜與銅的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的ATP7B的缺陷導(dǎo)致銅不能從細(xì)胞內(nèi)及時(shí)清除。本病的遺傳方式為：常染色體隱性遺傳ATP7B的基因定位于臨床癥狀：沉積于肝引起肝硬化、沉積于腎使近曲小管受損而出現(xiàn)氨基酸尿、蛋白尿；沉積于腦組織引起神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)(震顫和肌張力障礙） ；沉積于角膜形成具有診斷意義的角膜外緣綠色環(huán)。治療（一）低銅飲食 每日食物中含銅量不應(yīng)1mg，不宜進(jìn)食動(dòng)物內(nèi)臟、魚蝦海鮮和堅(jiān)果等

28、含銅量高的食物。（二）銅絡(luò)合劑 ：青霉胺（DPenicillamine）是目前最常用的藥物，能與銅離子絡(luò)合，促進(jìn)尿銅排出（三）肝移植肝移植是治療肝豆?fàn)詈俗冃约毙愿喂δ芩ソ吆退兴幬镏委煙o效的終末期肝病患者最有效的手段。肝移植可糾正肝豆?fàn)詈俗冃运赂毋~代謝缺陷，并逐步逆轉(zhuǎn)肝外銅代謝異常。Case Studies - Hemoglobinopathies血紅蛋白病Case Studies - Hemoglobinopathies 由于珠蛋白肽鏈的生成異常所引起的疾病即為血紅蛋白病(Hemoglobinopathies, Hemoglobin Disorders )。What is Hemoglob

29、in? 血紅蛋白是由位于紅細(xì)胞內(nèi)的一種由珠蛋白（globin）和色素輔基血紅素（heme）所組成的一種復(fù)合蛋白，在體內(nèi)擔(dān)負(fù)著攜帶氧重任。人類血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu)血紅蛋白（Hemoglobin）血紅素（hoem、heme）珠蛋白（globin）類鏈 （, , ）類鏈（, , , ）組成人類6種血紅蛋白人類珠蛋白基因珠蛋白基因簇位于， 總長(zhǎng)30kb，包括兩個(gè)重復(fù)的基因，一個(gè)胚胎期的基因(2)，3個(gè)假基因和一個(gè)功能不明的基因。人類珠蛋白基因 珠蛋白基因簇位于， 總長(zhǎng)60kb，包括兩個(gè)胎兒期的基因，一個(gè)胚胎期的基因，兩個(gè)成人的和基因和兩個(gè)假基因（ 1和2）。11P15.5 Hb IVS1 IVS2 5

30、330 31 104 105 1465 G A 3胚胎期成人期胎兒期珠蛋白基因結(jié)構(gòu) 各種珠蛋白基因均含有3個(gè)外顯子（E）和2個(gè)內(nèi)含子（I）。 珠蛋白基因的I1位于31位和32位密碼子之間，由117bp組成；I2位于99位和100位密碼子之間，含140bp。 珠蛋白基因的I1位于30位和31位密碼子之間，為130bp；而I2位于104位和105位密碼子之間，約850bp。人體發(fā)育過程中珠蛋白肽鏈合成的演變 在胚胎發(fā)育早期，基因和首先活化，接著開始合成鏈，到了胎兒期，基因和關(guān)閉，開放。到出生前，和被活化，出生以后，鏈的合成迅速增加，鏈卻減少，在成人階段，完全開放的基因主要是和。Human Hemo

31、globins Embryonic hemoglobinsFetal hemoglobinAdult hemoglobinsgower 1 - 2 2 gower 2 - 2 2 Portland - 2 2hemoglobin F- 2 2hemoglobin A- 2 2 (98%)hemoglobin A2- 2 2 2%)血紅蛋白病異常血紅蛋白病：指由于珠蛋白基因突變導(dǎo)致珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)異常而有臨床表現(xiàn)者。全世界總共發(fā)現(xiàn)657種異常血紅蛋白。 珠蛋白生成障礙性貧血：指由于珠蛋白基因缺失或突變?cè)斐苫蜴満铣墒テ胶舛鴮?dǎo)致的溶血性貧血。異常血紅蛋白病的分子基礎(chǔ)單個(gè)堿基置換 錯(cuò)義突變：如鐮形細(xì)胞

32、貧血、不穩(wěn)定血紅蛋白病 無義突變：突變?yōu)榻K止密碼使肽鏈合成提前終止 例如，Hb Mckees-Rock 終止密碼突變：指終止密碼突變?yōu)榭勺x密碼而使 肽鏈合成延長(zhǎng)到下一個(gè)終止密碼。 例如 Hb Constant Spring密碼子缺失或插入 缺失兩個(gè)密碼子如：Hb Lyon由于 鏈第17-18位決定Lys-Val兩個(gè)密碼子的缺失。插入三個(gè)密碼子 Hb Grady在鏈基因的第116位后面插入3個(gè)密碼子（117-119），肽鏈出現(xiàn)重復(fù)。移碼突變：插入或缺失的堿基數(shù)不是3的倍 數(shù)Hb Tak在146-147氨基酸密碼子(CAC-UAA)之間插入了AC，使終止密碼變成了蘇氨酸的密碼，肽鏈延長(zhǎng)到157個(gè)氨

33、基酸。融合基因：可能在減數(shù)分裂時(shí)同源染色體之 間錯(cuò)位配對(duì)引發(fā)不等交換引起兩種非同源基 因的部分片段拼接。G A G A G A G A G A G A 如HbLepore：類鏈由組成，N端與相同， C端與相同。故稱鏈 Hb Lepore異常血紅蛋白病病例1、鐮形紅細(xì)胞貧血癥(sickle cell anemia)2、Hb C 病3、Hb M遺傳性高鐵血紅蛋白病4、Hb Bristol不穩(wěn)定血紅蛋白病鐮形紅細(xì)胞貧血癥(sickle cell anemia)發(fā)病原理: 6谷纈 ss Hb S/S 正常：CCT-GAG-GAG Hb S : CCT-GTG-GAG遺傳方式：AR純合子患者(ss)血紅

34、蛋白溶解度下降,使紅細(xì)胞鐮變。Normal red cells maintain their shape as they pass through the capillaries and release oxygen to the peripheral tissues (upper panel). Hemoglobin polymers form in the sickle rell cells with oxygen release, causing them to deform. The deformed cells block the flow of cells and interrup

35、t the delivery of oxygen to the tissues (lower panel).臨床表現(xiàn)：患者除出生后34個(gè)月即有黃疸、貧血及肝脾腫大外，發(fā)育較差。由鐮狀細(xì)胞阻塞微循環(huán)而引起的臟器功能障礙可表現(xiàn)為腹痛、氣急、腎區(qū)痛和血尿?；颊叱Ｒ蛟僬衔Ｏ蟆⒇氀又?，并發(fā)感染而死亡。 在非洲瘧疾流行的地區(qū)，發(fā)現(xiàn)鐮刀型細(xì)胞雜合基因型個(gè)體對(duì)瘧疾的感染率，比正常人低得多。這是因?yàn)殓牭缎图?xì)胞雜合基因型在人體本身并不表現(xiàn)明顯的臨床貧血癥狀，而對(duì)寄生在紅血球里的瘧原蟲卻是致死的，紅血球內(nèi)輕微缺氧就足以中斷瘧原蟲形成分生孢子，終歸于死亡。這一實(shí)例，也說明基因突變的有害性是相對(duì)的，在一定外界條件下，

36、有害的突變基因可以轉(zhuǎn)化為有利。 HbC病發(fā)病原理: 6谷賴 cc HbC臨床特征：輕度溶血性貧血非洲和中東地區(qū)常見。HbC 病血象 ：小紅細(xì)胞癥,多靶形紅細(xì)胞 HbC晶體包涵物.遺傳方式：AR HbM遺傳性高鐵血紅蛋白病發(fā)病機(jī)理：取代的氨基酸占據(jù)了血紅素Fe原子的配基位置，使Fe原子呈穩(wěn)定高鐵狀態(tài)，喪失了血紅素與氧結(jié)合的能力，導(dǎo)致組織缺氧。高鐵血紅蛋白：Hb Mboston(58組酪)、 Hb MIwate(87組酪)、 Hb MHydepark( 92組酪)和Hb MMilwaukee( 63纈谷)。臨床特征：患者常出現(xiàn)紫紺癥狀并導(dǎo)致繼發(fā)性紅細(xì)胞增多。遺傳方式：ADHb Bristol不穩(wěn)定

37、血紅蛋白病發(fā)病機(jī)理：Hb Bristol 67纈天 血紅蛋白易在細(xì)胞中發(fā)生變性沉淀而形成Heinz小體臨床癥狀：先天性溶血性貧血 黃疸、肝脾腫大遺傳方式：AD治療措施異常血紅蛋白病的治療目前無根治的療法。部分病人不需治療預(yù)后良好，可不影響生存。部分病人需給予支持性保守療法，如預(yù)防和積極積極治療感染、補(bǔ)充造血因子、避免生于低氧及缺氧環(huán)境、避免服用氧化劑類藥物、必要時(shí)可輸血。 1.輸血：血紅蛋白低于80g/L時(shí)應(yīng)定期輸血，保持血紅蛋白在80g/L以上。采用高輸血量治療時(shí)血紅蛋白應(yīng)維持在100g/L以上。 2.脾切除：對(duì)伴有脾功能亢進(jìn)、巨脾引起壓迫癥狀及輸血需求量增加者、應(yīng)行脾切除。4歲后脾切除感染

38、并發(fā)癥可明顯減少。 3.螯合治療：去鐵敏，每日，皮下注射，或每日34g，靜脈滴注，持續(xù)1820小時(shí)。維生素C每日150300mg，口服。 4.骨髓移植：有條件者應(yīng)行骨髓移植。 珠蛋白生成障礙性貧血-地中海貧血（thalassemia）地中海貧血：由于珠蛋白鏈合成減少或不能生成的障礙性貧血。地中海貧血：由于珠蛋白鏈合成減少或不能生成的障礙性貧血。Hemoglobin protein has two alpha subunits and two beta subunits. Each alpha globin gene produces only about half the quantity of protein of a single beta globin gene. This keeps the production of protein subunits equal. Thalassemia occurs when a globin gene fails, and the production of globin protein subunits is thrown out of balance.The two Chr. #11 have one