腎癌治療進(jìn)展

1、關(guān)于腎癌的治療進(jìn)展第一張，PPT共五十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月腎癌的概述2002的統(tǒng)計(jì)資料,全世界大約每年有 208,500 新發(fā)腎癌病例和 102,000 人死于腎癌腎癌是腎實(shí)質(zhì)腫瘤中最常見(jiàn)的一種，其發(fā)病率在泌尿系腫瘤中僅次于膀胱癌而占第二位，占成人腎惡性腫瘤的8085。好發(fā)于5070歲，20歲以下者很少見(jiàn)，罕見(jiàn)于兒童。男性與女性的比例為。 病灶局限的患者，5年生存率： 90.4% 局限于腎臟的患者 61.7% 局部播散的患者 由于缺乏篩查手段，高達(dá)1/3的患者在診斷時(shí)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者的5年生存率僅9.5%第二張，PPT共五十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月病 因1、吸煙 大量的前瞻性觀

2、察腎癌與吸煙的關(guān)系，吸煙是中等度因素。2、肥胖 肥胖與腎癌呈正相關(guān)。大量病例分析明顯說(shuō)明體重增加發(fā)生腎癌的危險(xiǎn)性也上升。 3、職業(yè) 鎘工業(yè)、鋼鐵、焦碳、石油、印刷、干洗業(yè)工人發(fā)病率高。也有報(bào)道石棉工人易患腎癌。4、飲酒和食物 飲酒與腎癌發(fā)病無(wú)關(guān)。而食物中發(fā)現(xiàn)高攝入乳制品、低攝入水果和蔬菜是危險(xiǎn)因素。維生素A攝入不足可能增加人類腎癌的危險(xiǎn)性。也有認(rèn)為水中的鋁含量與腎癌有關(guān)。 5、激素和藥物 雌激素可能與腎皮質(zhì)癌有關(guān)。鈣的攝入可減少腎癌的發(fā)生。濫用止痛藥尤其是含非那西汀的易發(fā)生腎盂癌。目前也了解服用利尿藥者腎癌的危險(xiǎn)性增加。 6、其他 患糖尿病者易發(fā)生腎癌。因腎功能不全而透析三年以上者易發(fā)生腎癌第

3、三張，PPT共五十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月腎癌的病理分型 (1997)透明細(xì)胞癌 75-85%易染細(xì)胞癌(乳頭狀細(xì)胞癌) 15%嫌色細(xì)胞癌 5% 腎嗜酸性細(xì)胞瘤 2-4%集合管癌 1%未分類腎細(xì)胞癌 2-3%第四張，PPT共五十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2004年WHO腎細(xì)胞癌病理分類腎透明細(xì)胞癌多房囊性腎細(xì)胞癌乳頭狀腎細(xì)胞癌Xp11易位性腎癌腎嫌色細(xì)胞癌神經(jīng)母細(xì)胞瘤相關(guān)性腎細(xì)胞癌Bellini集合管癌腎髓樣癌未分類腎細(xì)胞癌粘液性管狀及梭形細(xì)胞癌第五張，PPT共五十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月腎透明細(xì)胞癌的特點(diǎn)最常見(jiàn)的病理類型,占75%以上,主要與VHL基因突變有關(guān)預(yù)后與分期及分級(jí)均有關(guān),顆粒

4、樣結(jié)構(gòu)7cm，局限在腎內(nèi)；T3 腫瘤侵犯較大的靜脈，或腎上腺和腎周圍組織，但局限在腎周筋膜內(nèi)；T3a 腫瘤侵犯腎上腺和腎周圍組織，但局限在gerota筋膜內(nèi)；T3b 肉眼可見(jiàn)腫瘤侵犯腎靜脈或橫隔下的腔靜脈；T3c 膈上下腔靜脈瘤栓或侵及腔靜脈壁；T4 腫瘤侵犯到腎周圍筋膜以外；N： NX 對(duì)局部淋巴結(jié)無(wú)法做出估計(jì)；N0 沒(méi)有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1 單個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移； （單側(cè)或雙側(cè)不影響淋巴結(jié)分級(jí)；如果行淋巴結(jié)切除術(shù)，病理學(xué)評(píng)估至少包括8個(gè)淋巴結(jié)) N2 一個(gè)以上的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；M： MX 對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無(wú)法做出估計(jì)；M0 沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；M1 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。第十八張，PPT共五十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年

5、6月分期組合期T1N0M0期T2N0M0期T1N1M0T2N1M0T3N0M0T3aN1M0T3bN0M0T3bN1M0T3cN0M0T3cN1M0期T4N0M0T4N1M0任何TN2M0任何T任何NM1第十九張，PPT共五十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月治 療腎臟切除術(shù)腎動(dòng)脈栓塞放療化療 免疫治療：細(xì)胞因子治療：IL-2和IFN靶向治療 索坦 sorafenib Temsirolimus坦西莫司 （ CCI779）， Everolimus依維莫司 貝伐單抗第二十張，PPT共五十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月腎臟切除術(shù)是治愈腎癌的主要方法手術(shù)原則保留腎單位的手術(shù)可能適用于經(jīng)過(guò)選擇的患者，例如：多個(gè)原發(fā)

6、灶孤立腎腎功能不全部分較小的單側(cè)腫瘤淋巴結(jié)清掃術(shù)為可選方式。在腎上腺未被累及或根據(jù)腫瘤大小和位置判斷為非高危腫瘤的情況下可保留腎上腺。腫瘤廣泛侵犯下腔靜脈的患者可能需要由特殊醫(yī)療團(tuán)隊(duì)治療。無(wú)法手術(shù)患者可考慮嚴(yán)密隨訪觀察或新近的能量消融技術(shù)（如冷凍手術(shù)或射頻消融）。第二十一張，PPT共五十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月腎動(dòng)脈栓塞對(duì)晚期或巨大腎癌必要時(shí)可腎動(dòng)脈插管注入栓塞劑，或可同時(shí)進(jìn)行動(dòng)脈內(nèi)化療。第二十二張，PPT共五十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月放射治療腎癌對(duì)放療不甚敏感，但這種方法已被應(yīng)用于術(shù)前或術(shù)后的輔助治療，以及對(duì)轉(zhuǎn)移性腎癌緩解疼痛等癥狀的處理。適應(yīng)證：惡性程度較高或第、期腫瘤，作為輔助治療；

7、原發(fā)腫瘤巨大或和周圍浸潤(rùn)固定或腫瘤血供豐富靜脈怒張者，術(shù)前放療可使腫瘤縮小，血管萎縮以增加切除率；骨骼等轉(zhuǎn)移性腎癌引起疼痛時(shí)，放療可緩解癥狀；不能手術(shù)的晚期病員，放療可緩解血尿、疼痛等癥狀并延長(zhǎng)生命。第二十三張，PPT共五十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月化學(xué)治療對(duì)傳統(tǒng)化療并不敏感總反應(yīng)率只有 6%綜合所有報(bào)道,中位生存期只有6個(gè)月隨機(jī)臨床試驗(yàn)沒(méi)能證明其對(duì)患者總生存有益單藥或聯(lián)合方案有一定活性的藥物是: 5-fluorouracil (5-FU)capecitabinevinblastinegemcitabine第二十四張，PPT共五十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月免疫治療免疫治療對(duì)RCC療效一般IFN

8、 只能夠達(dá)到 15% 的客觀反應(yīng)率1,2反應(yīng)很少有完全緩解或長(zhǎng)期持續(xù)的IL-2 也只能在IV期患者中達(dá)到 15%客觀反應(yīng)率3只有 5%完全緩解 (持續(xù)時(shí)間 80+ 月)1. Krown SE. Cancer 1987;59:647512. Muss HB. Semin Oncol 1988;15:3043. Rosenberg SA, et al. JAMA 1994;271:90713第二十五張，PPT共五十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月靶向生物治療第二十六張，PPT共五十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月對(duì)于細(xì)胞因子治療失敗的轉(zhuǎn)移性腎癌患者，索坦在之前的一項(xiàng)研究中被證實(shí)了其活性該項(xiàng)開(kāi)放、單臂，多中心臨

9、床試驗(yàn)，為確認(rèn)索坦作為二線治療腎癌中最主要的類型腎透明細(xì)胞癌的效果入組時(shí)間為04年2月到11月，共入106例任一細(xì)胞因子治療失敗的轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞RCC隨訪到患者進(jìn)展，不能耐受的毒性或撤消知情同意索坦使用：采用每日口服索坦50mg，連續(xù)4周，休息2周的6周方案試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為PFS和安全性，治療有效與否由獨(dú)立的第三方影像試驗(yàn)中心和負(fù)責(zé)治療的研究者進(jìn)行索坦治療轉(zhuǎn)移性腎癌的研究JAMA, 2006;295(21):2516-2524第二十七張，PPT共五十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月患者的特征、治療的療效JAMA, 2006;295(21):2516-2524表2. 治療基線時(shí)患者的特征共106例患者

10、接受了索坦治療，并進(jìn)行了安全性評(píng)價(jià)，105人能行療效分析獨(dú)立第三方評(píng)價(jià)結(jié)果36例達(dá)PR，客觀有效率為34 （95CI 25%-44%）表3. 索坦治療的最佳療效第二十八張，PPT共五十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月最常見(jiàn)的治療相關(guān)的毒副作用及實(shí)驗(yàn)室異常JAMA, 2006;295(21):2516-2524最常見(jiàn)的副作用是： 疲勞30例（28） 腹瀉21例（20）最常見(jiàn)的實(shí)驗(yàn)室檢查異常：中性粒細(xì)胞下降45 (42%) 血脂升高30 (28%) 貧血27 (26%)第二十九張，PPT共五十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)論該試驗(yàn)證實(shí)了索坦單藥二線治療細(xì)胞因子失敗的轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞腎癌的療效，及并證實(shí)該治療

11、的毒性能被較好的處理。第三十張，PPT共五十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)，自04年8月到05年10月入組750例患者目的是為證明一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌時(shí)，索坦較IFN-在無(wú)進(jìn)展生存方面有優(yōu)勢(shì)（首要終點(diǎn)）該研究07年先發(fā)表于NEJM，09年在JCO發(fā)表了更新的一些結(jié)果 轉(zhuǎn)移性腎癌患者750例sunitinib組n=375IFN- 組n=375觀察觀察索坦同IFN-治療轉(zhuǎn)移性腎癌的比較N Engl J Med 2007;356:115-24J Clin Oncol 27:3312-3318.sunitinib 50 mg 口服一日一次，連續(xù)4周，休2周IFN- 9 MU 皮

12、下注射每周3次 第三十一張，PPT共五十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月N Engl J Med 2007;356:115-24兩組治療的有效率及PFS結(jié)果中位的PFS索坦組為11月， IFN-組為5月(P .001)客觀有效率索坦組為47%，IFN-組為12% (P .001)J Clin Oncol 27:3312-3318.第三十二張，PPT共五十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月兩組治療的總生存曲線比較J Clin Oncol 27:3312-3318.試驗(yàn)結(jié)束后， IFN組33% 的患者接受了索坦治療，32%接受了其他VEGF信號(hào)通路抑制劑的治療中位總生存以索坦組優(yōu)于IFN-組， (26.4 v

13、21.8月，HR =0.821; 95% CI, 0.673 to 1.001; P = .051) ，per the primary analysis of unstratified log-rank test (P = .013 per unstratified Wilcoxon test). By stratified log-rank test, the HR was 0.818 (95% CI, 0.669 to 0.999; P = .049).第三十三張，PPT共五十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月J Clin Oncol 27:3312-3318.對(duì)已知的預(yù)后因子及不同風(fēng)險(xiǎn)組的分析顯

14、示在任何組中，索坦都顯示出了生存的受益第三十四張，PPT共五十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)論一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌，索坦較IFN-有更長(zhǎng)的總生存、更高的有效率和更長(zhǎng)的至疾病進(jìn)展時(shí)間（PFS） 總生存的提高充分證實(shí)了靶向治療改善了腎癌患者的預(yù)后N Engl J Med 2007;356:115-24J Clin Oncol 27:3312-3318第三十五張，PPT共五十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療抵抗的轉(zhuǎn)移性腎癌患者Sorafenib組n=451Placebo組n=452觀察觀察索拉非尼治療進(jìn)展期透明細(xì)胞腎癌的試驗(yàn)-TARGET 試驗(yàn)III期隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的，國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)（19國(guó)

15、117中心）自03年11月到05年3月入組903例8月內(nèi)一線全身治療(細(xì)胞因子)失敗的患者入組的患者持續(xù)口服索拉非尼或安慰劑400mg，每日兩次直到進(jìn)展主要終點(diǎn)為：總生存，次要終點(diǎn)為PFSN Engl J Med 2007;356:125-34J Clin Oncol,2009 27:3312-3318持續(xù)口服索拉非尼或安慰劑400mg每日兩次第三十六張，PPT共五十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月總生存和無(wú)進(jìn)展生存的KaplanMeier 曲線N Engl J Med 2007;356:125-34到05年1月截止，索拉非尼組比安慰劑組的中位PFS為5.5月比2.8月（HR 0.44,95% CI

16、:0.35-0.55, P0.01 ）05年5月首次OS中期分析顯示同安慰劑比，索拉非尼減少了死亡風(fēng)險(xiǎn)，（HR 0.72,95% CI:0.54-0.94, P0.02），盡管此生存受益按OBrienFleming域值而言未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，OSPFS第三十七張，PPT共五十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第三十八張，PPT共五十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月N Engl J Med 2007;356:125-34腹瀉、皮疹、疲乏和手足皮膚反應(yīng)是索拉非尼最常見(jiàn)的不良反應(yīng)高血壓，心肌缺血為少見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，在索拉非尼組較安慰劑組為多 (心肌缺血或心梗發(fā)生率索拉非尼比安慰劑為3 vs 1，P0.01)。第三十

17、九張，PPT共五十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2009年，JCO更新的TARGET試驗(yàn)最終OS和PFS結(jié)果J Clin Oncol,2009 27:3312-3318最終結(jié)果顯示索拉非尼組患者同安慰劑組生存相當(dāng)，分別為17.8和15.2月，HR 0.88; P.146，然而，若將安慰劑組治療失敗交叉到索拉非尼組的患者的生存時(shí)間censor，則差異具有顯著性。（ 17.8 v 14.3 月; HR 0.78; P.029 ）安慰劑組患者基線VEGF水平同ECOG評(píng)分(P.0001)、MSKCC分級(jí)(P0.0001)相關(guān)，亦同PFS和OS相關(guān)，單因素分析(PFS, P=0.0013; OS, P=.

18、0009)，多元分析(PFS, P=.0231; OS, P=.0416)索拉非尼治療組，多元分析顯示基線VEGF水平同短OS相關(guān)(P=.0145) ，無(wú)論高VEGF組(P.01)還是低VEGF組(P0.01)都能從索拉非尼治療中獲益。ITT人群的最終OS分析安慰劑組censor后ITT人群的OS分析安慰劑組患者按基線VEGF水平分層PFS分析基線低VEGF患者的PFS 131 pg/mL基線高VEGF患者的PFS 131 pg/mL第四十張，PPT共五十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月貝伐單抗治療轉(zhuǎn)移性腎癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)該II期臨床試驗(yàn)被設(shè)計(jì)來(lái)評(píng)估VEGF的中和性單克隆抗體貝伐單抗，對(duì)轉(zhuǎn)移性腎癌患

19、者的治療效果自98年10月到01年9月入組116例患者，根據(jù)患者是否接受過(guò)IL-2治療進(jìn)行分層，隨機(jī)分入3組根據(jù)之前的統(tǒng)計(jì)計(jì)算每組需要40個(gè)病例，考慮脫落共計(jì)劃收150例患者主要終點(diǎn)是TTP和ORR，OS為次要終點(diǎn)（因?yàn)榘参縿┙M進(jìn)展后會(huì)交叉到貝伐單抗治療）N Engl J Med 2003;349:427-34.轉(zhuǎn)移性腎癌患者116例BV高劑量組n=39Placebo組n=40觀察觀察BV低劑量組n=37觀察第四十一張，PPT共五十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月治療前患者的特征及毒副作用上表列出了發(fā)生率大于10的患者的所有毒副作用，括號(hào)中為3度不良反應(yīng)數(shù)，沒(méi)有4度及以上的不良反應(yīng)，所有3度的不良反

20、應(yīng)都已列出可見(jiàn)到輕微的毒性反應(yīng)，如高血壓、無(wú)癥狀性蛋白尿?yàn)橹鳟?dāng)中期分析（interim analysis）顯示達(dá)到了早期停止試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，該試驗(yàn)提前關(guān)閉，未入滿每組50例的原計(jì)劃。N Engl J Med 2003;349:427-34.第四十二張，PPT共五十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月116例患者被隨機(jī)到各組（安慰劑組40例，低劑量貝伐組37例，高劑量組39）,同安慰劑組比，高劑量組的TTP有顯著延長(zhǎng)， (HR, 2.55; P0.20 for all comparisons).三組患者總生存的分析N Engl J Med 2003;349:427-34.結(jié) 論貝伐單抗能顯著的延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性腎癌

21、患者疾病進(jìn)展時(shí)間。第四十四張，PPT共五十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Temsirolimus, IFN-,或兩者聯(lián)合治療進(jìn)展期腎細(xì)胞癌IFN-廣泛用于MRCC，但療效有限并且耐受性較差。 Temsirolimus，一種哺乳類rapamycin激酶特異性抑制劑，可能會(huì)帶給患者益處本試驗(yàn)?zāi)康臑楸容^Temsirolimus, IFN-以及聯(lián)合兩者治療對(duì)具有不良預(yù)后因子的轉(zhuǎn)移性腎癌患者總生存的影響自03年7月到05年4月，入組626例患者主要研究終點(diǎn)為總生存，次要終點(diǎn)為PFS，有效率，臨床受益率N Engl J Med 2007;356:2271-81.不良預(yù)后轉(zhuǎn)移性腎癌患者626例Temsiroli

22、mus組n=209Temsirolimus +IFN- 組n=210觀察觀察IFN- 組n=207觀察第四十五張，PPT共五十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月患者死亡風(fēng)險(xiǎn)比的亞組分析HR及95%可信區(qū)間按各亞組顯示N Engl J Med 2007;356:2271-81.圖中可以發(fā)現(xiàn)， 除了在不同年齡和不同KPS人群，都顯示temsirolimus單藥延長(zhǎng)OSTemsirolimus的作用在年齡小于65歲的比大于等于65歲的強(qiáng)Temsirolimus的作用在LDH高于1.5倍正常值上限的患者中亦強(qiáng)于小于1.5倍正常值的患者第四十六張，PPT共五十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月小 結(jié)同IFN相比，tem

23、sirolimus提高了具有不良預(yù)后轉(zhuǎn)移性腎癌患者的總生存Temsirolimus聯(lián)合IFN并不改善總生存。原因可能是該組患者的3/4度的不良反應(yīng)數(shù)最多，因此，治療的延期和減量也更多。（聯(lián)合組Temsirolimus的劑量強(qiáng)度為10.9mg/Week，而單藥組為23.1mg/Week）正是這項(xiàng)試驗(yàn)，F(xiàn)DA于07年6月批準(zhǔn)了Temsirolimus一線治療晚期腎癌。N Engl J Med 2007;356:2271-81.第四十七張，PPT共五十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Everolimus (RAD001)是一種口服的哺乳類rapamycin（mTOR）抑制劑該試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)

24、照的III期臨床試驗(yàn)，入組患者為經(jīng)VEGF靶向治療進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性腎癌病人主要研究終點(diǎn)為PFS(由獨(dú)立的中心進(jìn)行RECIST評(píng)價(jià))，次要終點(diǎn)包括安全性，ORR，OS，生活質(zhì)量等轉(zhuǎn)移性腎癌患者410例Everolimus組n=272Placebo 組n=138觀察觀察Lancet 2008; 372: 44956按2：1比例隨機(jī)到接受Everolimus 10 mg 每日1次治療組或安慰劑組，兩組均還給予最佳支持治療Everolimus治療進(jìn)展期腎癌的研究：一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)第四十八張，PPT共五十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月兩組治療效果比較圖2: 兩組PFS的 Kaplan-M

25、eier 曲線Lancet 2008; 372: 44956Everolimus組中位PFS 4.0月95% CI 3.75.5比安慰劑組 1.9月1.81.9 第四十九張，PPT共五十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月PFS的亞組分析圖3. PFS的亞組分析（獨(dú)立的評(píng)價(jià)中心分析結(jié)果）p values for subgroup analyses based on unstratified log-rank test對(duì)預(yù)設(shè)亞組的分析（MSKCC不同分級(jí)患者，之前接受的VEGF受體抑制劑數(shù)目，年齡，性別，患者所在地區(qū)）顯示各組均能從Everolimus治療中受益第五十張，PPT共五十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月兩治療組的總生存圖 4:總生存的 Kaplan-Meier 曲線在進(jìn)行分析的時(shí)候，中位總生存在Everolimus組還未得出，而安慰劑組為8.8月(95% CI 79尚未得出) 。第五十一張，PPT共五十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月兩組不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室異常的比較最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為：胃炎(10740%例比1