老年急性白血病治療

1、關(guān)于老年急性白血病的治療第一張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月老年AML的治療老年AML治療的概況和難治的原因治療強(qiáng)度選擇的一些依據(jù)老年AML的高強(qiáng)度治療不適合高強(qiáng)度治療的老年AML的低強(qiáng)度治療 第二張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月老年AML治療概況中國每年新發(fā)急性白血病16000例50%以上為AML（非早幼） 美國每年新發(fā)60歲以上AML14500例，其中1/3超過75歲 歐洲每年新發(fā)AML18000例新診斷AML60歲（19-59）強(qiáng)化療 CR率72%，中位生存期22.8月，5年生存率38%新診斷AML 60歲 不化療 3年生存率8.4%新診斷AML 65歲 不化療 中位

2、生存期2月新診斷AML 60歲 強(qiáng)化療 CR率48% 中位生存7.4月 5年生存率10% 新診斷AML 70歲 強(qiáng)化療 CR率相當(dāng) 中位生存期5.1月高齡 40歲以后每遞增10歲，生存期逐次遞減老年AML2年以上存活率僅10% 第三張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月老年AML難治的原因 誘導(dǎo)治療緩解率低 治療相關(guān)死亡率高隨著年齡增加，生物學(xué)行為和臨床特點(diǎn)變化老年人更容易發(fā)現(xiàn)不良核型，而良好核型少見老年人多數(shù)有前驅(qū)血液病病史老年人較高表達(dá)耐藥基因老年人多合并癥、臟器功能差、體能差、化療耐受性差 第四張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月老年AML的治療老年AML治療的概況和難治的原因

3、治療強(qiáng)度選擇的一些依據(jù)老年AML的高強(qiáng)度治療不適合高強(qiáng)度治療的老年AML的低強(qiáng)度治療 第五張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月老年AML治療方案選擇部分研究認(rèn)為：老年患者預(yù)后差是因?yàn)槿狈?qiáng)化療 部分研究認(rèn)為：強(qiáng)化療能明顯延長生存，但與姑息治療相比，生活質(zhì)量下降部分研究認(rèn)為：強(qiáng)化療比姑息治療僅能輕度延長生存70歲以上老人AML 研究結(jié)論相反 美國認(rèn)為：強(qiáng)化療預(yù)后差，8周死亡率30%，OS僅6個(gè)月 強(qiáng)化療并不能獲益；相反的是瑞典認(rèn)為：體能2分以下的70-79歲AML強(qiáng)化療8周死亡率僅8%，原發(fā)和繼發(fā)AML2年生存率分別為35%和5%左右，所以強(qiáng)化療能夠獲益 哪些患者適合強(qiáng)化療？ 哪些患者適合

4、低強(qiáng)度治療？ 哪些患者不適合化療，僅適合支持治療？ 無標(biāo)準(zhǔn)答案，我們該怎么辦？ 第六張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月指南的意見：60歲AML的治療60歲為治療分界點(diǎn) （NCCN 和ELN共同意見）標(biāo)準(zhǔn)治療：誘導(dǎo)治療+緩解后鞏固強(qiáng)化治療 高強(qiáng)度治療誘導(dǎo)治療需要考慮的因素：年齡、體能、核型、既往史、合并癥誘導(dǎo)治療的強(qiáng)度選擇多樣，無唯一標(biāo)準(zhǔn)方案：NCCN推薦： 臨床試驗(yàn)、標(biāo)準(zhǔn)DA方案、氯法拉濱、低劑量阿糖胞苷、地西他濱、阿扎胞苷、最佳的支持治療均可以 但NCCN目前推薦低強(qiáng)度治療 ELN推薦： 60-74歲且體能2分且無合并癥者可接受高強(qiáng)度治療，用標(biāo)準(zhǔn)方案誘導(dǎo)； 65歲且體能2分 或65歲

5、且有合并癥者 或75歲者：建議低劑量阿胞 中國指南推薦：體能2分 臨床試驗(yàn)、標(biāo)準(zhǔn)DA方案、HA方案、LDAC均可 第七張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月老年AML的治療老年AML治療的概況和難治的原因治療強(qiáng)度選擇的一些依據(jù)老年AML的高強(qiáng)度治療不適合高強(qiáng)度治療的老年AML的低強(qiáng)度治療 第八張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月高強(qiáng)度治療高強(qiáng)度治療是指：標(biāo)準(zhǔn)化療55歲AML治療相關(guān)死亡率高 15-20%預(yù)后模型（尚需要大數(shù)據(jù)驗(yàn)證）高強(qiáng)度化療的預(yù)后影響因素：年齡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、體能狀態(tài)、疾病類型不適合強(qiáng)化療的情況： 年齡75歲 充血性心衰或心肌病 肺病、腎衰或肝病 感染 精神病 體能2分

6、 不適合化療的其他合并癥（難以明確定義）第九張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月高強(qiáng)度治療Oncol Res.2015;22(2):85-92. 62例新診斷的70歲AML全接受強(qiáng)化療 ORR(CR and CRp)56%. 中等核型和良好核型的患者比原發(fā)AML緩解率更高 中位OS 6.85月 治療后緩解的患者比無反應(yīng)患者OS更長(20.4月vs3.5月). 4周內(nèi)全因死亡率11% ，8周內(nèi)全因死亡率17.7% 獲益最大的亞群是體能狀態(tài)好和具有良好核型。盡管CR率高，復(fù)發(fā)率也高，急需新的替代治療第十張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月老年AML的治療老年AML治療的概況和難治的原因

7、治療強(qiáng)度選擇的一些依據(jù)老年AML的高強(qiáng)度治療不適合高強(qiáng)度治療的老年AML的低強(qiáng)度治療 第十一張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月低強(qiáng)度治療2012年，歐洲批準(zhǔn)地西他濱用于65歲AML的誘導(dǎo)治療。然而美國未批準(zhǔn)，因風(fēng)險(xiǎn)-收益比較并不支持。目前正進(jìn)行的3期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步觀察60歲AML患者應(yīng)用地西他濱的CR率和生存率。在美國，低強(qiáng)度治療最常用的是阿扎胞苷和地西他濱，還有氯法拉濱，低劑量阿糖胞苷方案并未得到廣泛接受。第十二張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月低強(qiáng)度治療低強(qiáng)度治療的選擇 有以下幾個(gè)藥物的臨床試驗(yàn)依據(jù) （國外） 藥物 有效性 安全性 阿扎胞苷vs支持治療 對(duì)MDS-RAEBT

8、患者 OS 24.5vs16月 2年OS 50%vs16% 骨髓抑制 對(duì)AML（blast30% age65）OS 10.6vs 6.5月無生存優(yōu)勢 住院日26vs50天 地西他濱vs支持治療+羥基脲 65歲 核型不良或中等 median OS 7.7vs5.0月無生存優(yōu)勢 骨髓抑制 CR+CRp 17.8%vs7.8% 低劑量阿糖胞苷vs支持治療+羥基脲 中位年齡74歲AML或高危MDS 無差異vs 對(duì)照組 CR率18% vs1% OS延長1月，對(duì)核型不良者無生存優(yōu)勢 有一項(xiàng)研究表明，與地西他濱比較，LDAC無生存優(yōu)勢 第十三張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月不適合強(qiáng)化療的新診斷老年

9、AML的治療目前低強(qiáng)度治療目的：獲得CR，延長生存，改善生活質(zhì)量對(duì)老年AML,多為姑息性治療，無法治愈 要在治療疾病和改善生活質(zhì)量之間做出平衡65歲原發(fā)性AML 一項(xiàng)多中心隨機(jī)研究結(jié)果：與強(qiáng)化療比較，LDAC：雖然 CR率低 但死亡率低 更持久的PR 最終相當(dāng)?shù)腛S 另一項(xiàng)單中心回顧性資料分析：與強(qiáng)化療相比，更支持低強(qiáng)度治療（地西他濱、阿扎胞苷）但是，低強(qiáng)度治療總體預(yù)后仍較差，因此目前認(rèn)為有希望的策略是低劑量治療+新藥第十四張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月國外研究：低劑量氯法拉濱+阿糖胞苷Cancer.2015 Mar 25. doi: 10.1002/cncr.29367. 在老年

10、AML中，低劑量氯法拉濱+阿糖胞苷要比地西他濱方案耐受性更好，效果更好。II期臨床 新診斷的老年AML 118例 中位年齡68歲（60-81歲） 50%不良核型氯法拉濱+低劑量阿糖胞苷 （20 mg/m2 d1-5） + （20 mg ih bid d1-10） 有反應(yīng)的患者繼續(xù)以上方案鞏固維持：不用地西他濱 OR 68%. CR 60% 中位OS was 11.1月 中位OS was 18.5 months for those CR/ (CRp). 中位無復(fù)發(fā)時(shí)間（CR/CRp）was 14.1 months. 多因素分析，只有不良核型和白細(xì)胞計(jì)數(shù)count10 109/L預(yù)示總生存差。結(jié)論

11、：該方案耐受性好，4周后死亡率3%，8周后死亡率7%, 最常見的非血液學(xué)不良反應(yīng)惡心、肝酶升高，皮疹。第十五張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月中國研究-地西他濱+半量CAG多中心、開放、前瞻性、II期臨床試驗(yàn) oncotarget 2015 D-CAG方案治療新診斷的老年AML療效和安全性 地西他濱 15mg/m2 for 5 days 阿糖胞苷of 10 mg/m2 q12h for 7 days 阿克拉霉素 of 10 mg/day for 4 G-CSF for priming85例可評(píng)估的患者經(jīng)過1個(gè)周期化療后 ORR82.4% CR率64.7% 70歲者ORR83.0% 70

12、歲者ORR81.6%中位OS 在60-69歲組和70歲以上組無差異，10個(gè)月vs12個(gè)月 治療有反應(yīng)者OS 明顯優(yōu)于治療無反應(yīng)者（17個(gè)月vs6個(gè)月） 2年OS 19.2% 20個(gè)月生存率33.8%誘導(dǎo)過程中的死亡率4.4%.第十六張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月新藥聯(lián)合低強(qiáng)度治療的2/3期臨床試驗(yàn)-不適合強(qiáng)化療的患者吉妥珠單抗 CD33抗體 法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，使RAS蛋白不能被修飾，不能結(jié)合細(xì)胞膜第十七張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月新藥聯(lián)合低強(qiáng)度治療的2/3期臨床試驗(yàn)-不適合強(qiáng)化療的患者選擇性氨基肽酶抑制劑，口服聯(lián)合LDAC或者地西他濱AML和高危MDS26名患者（平

13、均年齡為69歲）每35天一次化療3個(gè)療程后CR率54%總的中位OS12個(gè)月門診應(yīng)用耐受性好 第十八張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月新藥聯(lián)合低強(qiáng)度治療的2/3期臨床試驗(yàn)-不適合強(qiáng)化療的患者泛素結(jié)合酶的抑制劑腫瘤細(xì)胞泛素結(jié)合酶突變激活組蛋白去乙酰化酶抑制劑 第十九張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十一張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月大數(shù)據(jù)時(shí)代的結(jié)論老年AML發(fā)病中位年齡66歲，其中半數(shù)65歲，不治療的話，診斷后數(shù)周至數(shù)月內(nèi)死亡，通常，診斷后僅有半數(shù)患者進(jìn)行化療，結(jié)局卻依然凄慘即使成功的誘導(dǎo)緩解，且之后進(jìn)行鞏固，絕大多數(shù)

14、患者依然難以避免復(fù)發(fā)；治療效果和對(duì)治療的耐受性隨著年齡增加而變差傳統(tǒng)的化療毒性大，因此NCCN對(duì)老年AML有單獨(dú)的建議，根據(jù)體能、細(xì)胞遺傳學(xué)、或分子突變、以及合并癥情況，而非單獨(dú)的生理年齡這個(gè)指標(biāo)。 我們究竟該如何選擇治療方案？ 需要大數(shù)據(jù)來提供更強(qiáng)有力的支持第二十二張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十三張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月診斷后的治療狀況第二十四張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月特點(diǎn)1. 治療者和不治療者的區(qū)別8336例患者在診斷后3個(gè)月內(nèi)， 3327例 (40 %) 接受治療 5009例 (60 %) 不治療，治療率從35 % in 2000 升高到50 % in 2009 接受診斷的病人在診斷時(shí)平均年齡75 不接受治療的病人診斷時(shí)平均年齡81 （p.0001） 不治療的患者中52%為80歲以上 接受治療的患者中20%為80歲以上(p.0001). 與不治療的群體比較，治療的病人中男性多(55 vs. 50 %), 已婚者多(6