文獻(xiàn)閱讀-生物被膜Bacterial biofilm與阿奇霉素（已）

1、匯報(bào)人：XXX細(xì)菌生物被膜與阿奇霉素-阿奇霉素對(duì)生物被膜形成影響的研究20XX目錄contents1細(xì)菌生物被膜3阿奇霉素對(duì)生物被膜形成影響的研究2阿奇霉素01細(xì)菌生物被膜Bacterial biofilm細(xì)菌生物被膜Bacterial biofilm生物被膜的含義1978年由J. William Costerton首次通過(guò)電鏡方法首次觀察到并提出的。生物被膜（biofilm）：指細(xì)菌自身產(chǎn)生的外部多糖基質(zhì)、纖維蛋白質(zhì)、脂蛋白等包裹著的菌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)。Bacteria In A Biofilm Photograph by Kateryna Kon細(xì)菌生物被膜Bacterial biofilmBi

2、ofilms the Barriers of Bacteria | Ali Miller RD細(xì)菌生物被膜Bacterial biofilm根據(jù)細(xì)菌在BF內(nèi)位置不同可分為：游離菌、表層菌和里層菌。游離菌與表層菌比較相似，它們相對(duì)容易獲得營(yíng)養(yǎng)和氧氣，代謝通常比較活躍，菌體較大；而里層菌被包裹于多聚糖中，其養(yǎng)料的獲取及代謝只能通過(guò)周圍的間質(zhì)水道進(jìn)行，代謝率較低，多處于休眠狀態(tài)，一般不進(jìn)行頻繁地分裂，菌體較小。細(xì)菌生物被膜Bacterial biofilm組成 胞外多糖（EPS）=多糖+核酸+蛋白含水量高 ，呈凝膠樣EPS粘附性強(qiáng)，可吸附營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。將細(xì)菌個(gè)體粘附起來(lái)，使細(xì)菌在流體環(huán)境中定居在某一物體

3、表面。隨著生物被膜的成熟，含量越來(lái)越多。細(xì)菌生物被膜Bacterial biofilm細(xì)菌粘附細(xì)菌增殖生物被膜成熟脫落和再生形成過(guò)程細(xì)菌生物被膜Bacterial biofilm形成過(guò)程Bacterial Biofilms: Development, Dispersal, and Therapeutic Strategies in the Dawn of the Postantibiotic Era 細(xì)菌生物被膜Bacterial biofilm形成過(guò)程黏附: 細(xì)菌通過(guò)自身鞭毛及纖毛或外層蛋白與宿主表面進(jìn)行粘連、黏附， 此時(shí)與細(xì)菌營(yíng)養(yǎng)狀況、氧濃度、滲透壓、pH 值及溫度等相關(guān)。該階段前期， 具

4、有一定 的 可 逆 度， 至 后 期， 當(dāng) 逐 步 分 泌 胞 外 多 糖( expolysaccharide， EPS) ， 便逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢赡嫘责じ?。?xì)菌生物被膜Bacterial biofilm形成過(guò)程增殖: 此時(shí)已不可逆， 宿主表面細(xì)菌開始增殖，且開始通過(guò)釋放化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行信息交流， EPS 分泌逐漸增多并包覆于細(xì)胞表面時(shí) BF 增厚， 移動(dòng)性降低， 且有研究指出， BF 增厚現(xiàn)象主要由細(xì)菌繁殖所致細(xì)菌生物被膜Bacterial biofilm形成過(guò)程成熟: 菌落繼續(xù)擴(kuò)大并形成立體結(jié)構(gòu)， 細(xì)菌分泌的 EPS 使 BF 與細(xì)菌自身緊密相連， 在避免兩者出現(xiàn)脫離等情況的同時(shí)， 也使其具有一定

5、抗壓能力， 該階段細(xì)菌群體感應(yīng)通過(guò)對(duì)細(xì)菌密度等情況的監(jiān)測(cè)， 對(duì)其靶基因的表達(dá)起一定的調(diào)節(jié)作用， 進(jìn)而調(diào)控細(xì)菌的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)獲取、細(xì)菌雜交和廢物運(yùn)輸細(xì)菌生物被膜Bacterial biofilm形成過(guò)程解聚再定植: 隨著細(xì)菌 BF 的逐步形成， 細(xì)菌開始出現(xiàn)脫離現(xiàn)象， 部分變?yōu)楦∮尉?它們游離于機(jī)體組織內(nèi)， 并尋找新的宿主環(huán)境。以形成新的定植菌， 并再次進(jìn)行以上過(guò)程。但不同的培養(yǎng)條件、菌株、基因型以及載體的免疫狀況的差異， 導(dǎo)致其內(nèi)部結(jié)構(gòu)及生長(zhǎng)狀態(tài)等出現(xiàn)較大差異。細(xì)菌生物被膜Bacterial biofilm影響形成的因素菌毛。有研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)菌毛的流感嗜血桿菌變異株，形成 BF 的能力大大下降，

6、僅可達(dá)到正常水平的 1/3 或 1/4。脂寡糖。如流感嗜血桿菌從外部攝取 N-乙酰神經(jīng)氨酸( 一種脂寡糖) 后，可使 LOS 唾液酸化，不能唾液酸化的菌株， 形成 BF 的能力以及 BF 的黏附時(shí)間都會(huì)下調(diào)。蛋白質(zhì)。如大腸埃希菌的溶血素表達(dá)調(diào)節(jié)蛋白通過(guò)抑制具有減少菌毛生成的稀有密碼子 tNAs 的轉(zhuǎn)錄，可抑制菌毛基因 fim A 及 ihfA 的轉(zhuǎn)錄，從而顯著減少生物膜的形 成。細(xì)菌生物被膜Bacterial biofilm影響形成的因素群 體 感 應(yīng) 系 統(tǒng)。群 體 感 應(yīng) 系 統(tǒng)( quorum sensing，QS) 是細(xì)菌自身產(chǎn)生 的 自 誘 導(dǎo) 分 子( autoinducer，AI

7、) ， 通過(guò) AI 過(guò)渡，對(duì)外周細(xì)菌的密度進(jìn)行感應(yīng)，流感嗜血桿菌 BF 內(nèi)細(xì)菌密度上升，導(dǎo)致 AI 濃度也隨之升高到一定程度時(shí)，菌落自身將采取相應(yīng)措施，以調(diào)控基因的表達(dá)，適應(yīng)外界環(huán)境。目前，將該系統(tǒng)細(xì)分為雙組份感應(yīng)系統(tǒng)、AHL-Lux I /Lus 系統(tǒng)及 QS 系統(tǒng)三大類，而三種系統(tǒng)中若有某一個(gè)系統(tǒng)出現(xiàn)異常，均可導(dǎo)致 QS 的穩(wěn)定性出現(xiàn)異常，比如一旦群體信號(hào)通路的其中一個(gè)決定因素 luxs 出現(xiàn)突變就會(huì)導(dǎo)致相應(yīng)突變菌株的細(xì)菌膜密度降低。有學(xué)者提出，流感嗜血桿菌與卡他莫拉菌通過(guò)群體感應(yīng)系統(tǒng)形成的細(xì)菌膜對(duì)抗生素的耐藥性更強(qiáng)。DNA。DNA 在生物膜中為網(wǎng)狀致密結(jié)構(gòu)， 構(gòu)成其框架， 對(duì)其使用脫氧核

8、糖核酸酶后， BF 結(jié)構(gòu)變得松散， 更易去除細(xì)菌生物被膜Bacterial biofilm耐藥性機(jī)制被膜下細(xì)菌代謝低下，呈“亞冬眠狀態(tài)”阻止機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)細(xì)菌的清除，產(chǎn)生免疫逃逸現(xiàn)象。阻滯抗生素的滲透吸附抗生素滅活酶，促進(jìn)抗生素水解細(xì)菌生物被膜Bacterial biofilm相關(guān)感染能生成生物被膜的主要細(xì)菌有銅綠假單胞菌、克雷伯氏菌，腸桿菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌等，相關(guān)感染以銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌多見(jiàn)。生物醫(yī)學(xué)材料相關(guān)感染：導(dǎo)尿管相關(guān)泌尿系統(tǒng)感染；心臟外科生物材料植入術(shù)合并感染；機(jī)械通氣患者氣管插管處有細(xì)菌定植并反復(fù)發(fā)生感染；大靜脈導(dǎo)管, 傷口引流管, 人工關(guān)節(jié)置入等相關(guān)感染慢性生物被

9、膜疾?。郝宰枞苑渭膊。–OPD) 肺囊性纖維化(CF)支氣管擴(kuò)張；彌漫性泛細(xì)支氣管炎(DPB)；亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎；慢性骨髓炎；感染性腎結(jié)石張曉東，14,15環(huán)-大環(huán)內(nèi)酯類藥物在清除銅綠假單胞菌生物膜中的作用，西部藥學(xué)，2015,17（6）細(xì)菌生物被膜Bacterial biofilm相關(guān)感染特點(diǎn)極強(qiáng)的耐藥性;病程的長(zhǎng)期性，反復(fù)感染; 逃避宿主的細(xì)胞免疫和體液免疫張曉東，14,15環(huán)-大環(huán)內(nèi)酯類藥物在清除銅綠假單胞菌生物膜中的作用，西部藥學(xué)，2015,17（6）02阿奇霉素阿奇霉素15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類，即氮內(nèi)脂類的第一個(gè)品種。阿奇霉素與核糖體50s亞基 23SrRNA結(jié)合，阻止肽酰基tRN

10、A和mRNA自A位移向P位，阻止新的氨?；鵷RNA結(jié)合至A位，選擇性抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。與細(xì)菌核糖體50s亞基的L22蛋白質(zhì)直接結(jié)合核糖體結(jié)構(gòu)破壞肽酰tRNA在肽鏈延長(zhǎng)階段較早從核糖體上解離阿奇霉素抗菌譜：革蘭陽(yáng)性菌需氧菌，如金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌（A組-溶血性鏈球菌）、肺炎球菌、-溶血性鏈球菌等。革蘭陰性需氧菌，如流感、副流感嗜血桿菌、卡他菌、不動(dòng)桿菌屬等，對(duì)大腸桿菌、腸桿菌屬活性不盡相同，需進(jìn)行敏感性試驗(yàn)。厭氧菌，如類桿菌屬、產(chǎn)氣莢膜桿菌、消化球菌屬等性傳播疾病，如沙眼衣原體、淋病奈瑟菌等其他微生物，如肺炎衣原體、肺炎支原體、脲素脲原體、單核細(xì)胞增多性李斯德桿菌等阿奇霉素抗菌活性：對(duì)

11、革蘭陰性菌的抗菌活性較紅霉素強(qiáng)（其中對(duì)流感嗜血桿菌、淋病奈瑟球菌的抗菌作用較紅霉素強(qiáng)4-8倍；對(duì)卡他莫拉菌的抗菌作用較紅霉素強(qiáng)2-4倍）對(duì)葡萄球菌屬、鏈球菌屬等革蘭陽(yáng)性球菌的抗菌作用較紅霉素略差對(duì)肺炎支原體作用是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中最強(qiáng)的阿奇霉素阿奇霉素進(jìn)入組織較慢，48 小時(shí)后血漿內(nèi)濃度可達(dá)最高峰，在組織中分布迅速，釋放緩慢。阿奇霉素有較低的血漿濃度（0.5 g劑量之后，為0.4 ug/ml），而在痰液，肺組織、扁桃體、鼻竇、胃、子宮、卵巢和前列腺等組織中達(dá)到及其高的濃度。在這些組織中的阿奇霉素濃度比血漿中的濃度高10150倍。在肺部、生殖器和淋巴組織中的濃度最高，在中性粒細(xì)胞等細(xì)胞內(nèi)的濃度為

12、細(xì)胞外的79倍，而在脂肪、肌肉和骨組織中濃度偏低。獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特征阿奇霉素本品在組織中釋放緩慢，平均消除半衰期為24天，可使阿奇霉素在組織中保持較高的有效濃度，即使血漿濃度低于MIC時(shí)也可在組織中維持有效濃度。因而阿奇霉素可使用一個(gè)相對(duì)較短的療程。阿奇霉素的吞噬細(xì)胞傳遞機(jī)制，即給藥后阿奇霉素迅速集中到多形核白細(xì)胞中(PMN) 及巨噬細(xì)胞中，隨著吞噬細(xì)胞的遷移將其轉(zhuǎn)運(yùn)至感染部位，使感染組織中具有很高的濃度，并保持一個(gè)很長(zhǎng)的時(shí)間，然后作為一個(gè)對(duì)病原菌存在的應(yīng)答，再將其釋放出來(lái)，濃度超過(guò)很多病原菌的最小抑菌濃度(MIC)。它的組織半衰期較長(zhǎng)，超過(guò)60小時(shí)，由于其消除較慢，所以口服阿奇霉素35天其

13、血藥濃度、血中游離藥物濃度和組織游離濃度較高。獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特征阿奇霉素抗生素后效應(yīng)（PAE）是指細(xì)菌與抗生素短暫接觸后，藥物濃度降至MIC 以下或消除后細(xì)菌生長(zhǎng)仍受持續(xù)抑制的效應(yīng)。其產(chǎn)生的機(jī)制，一般認(rèn)為是抗生素與細(xì)菌靶位持續(xù)性結(jié)合，引起細(xì)菌非致死性損傷或抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng)。阿奇霉素屬于典型的具有抗生素后效應(yīng)的藥物，其在低于或高于MIC 時(shí), 均可促進(jìn)吞噬細(xì)胞對(duì)細(xì)菌的吞噬作用，作用機(jī)制可能是其導(dǎo)致細(xì)菌非致死性損傷或持續(xù)性與靶位結(jié)合，顯著延長(zhǎng)了細(xì)菌的恢復(fù)再生長(zhǎng)的時(shí)間。此外與細(xì)菌接觸后，使得菌體變形，易被吞噬細(xì)胞識(shí)別，促進(jìn)殺菌物質(zhì)的釋放，產(chǎn)生于促白細(xì)胞效應(yīng)，增大細(xì)胞損傷程度，延長(zhǎng)修復(fù)時(shí)間?？股?/p>

14、素后效應(yīng)阿奇霉素有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，服用阿奇霉素35天后第12天時(shí)白細(xì)胞及吞噬細(xì)胞內(nèi)仍能測(cè)到一定濃度，10天后血清內(nèi)仍有0.30.6 ug/L，根據(jù)不同致病菌對(duì)阿奇霉素有不同的MIC90數(shù)值，阿奇霉素代謝到第4天后其濃度低于該菌的MIC90時(shí)，就在第4天前開始再服第二次藥(如病情需要)。對(duì)肺炎支原體肺炎來(lái)說(shuō)，服用10 mg/(kgd)用 3 天，在第10天即停藥7天后阿奇霉素血清濃度已在0.30.6 ug/L，而肺炎支原體對(duì)阿奇霉素的MIC90是0.020.40 ug/L。因此在停藥 7 天后應(yīng)服第二次藥，如對(duì)肺炎鏈球菌，則停 4 天就須服第 2 次，停 7 天就太長(zhǎng)，達(dá)不到需要的濃度，效果會(huì)差。為確

15、保療效，一般服三停四?？股睾笮?yīng)阿奇霉素兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識(shí)（2015年版）阿奇霉素每日僅需1次用藥，使用天數(shù)較少，生物利用度高以及細(xì)胞內(nèi)濃度高，依從性和耐受性均較高，已成為治療首選。阿奇霉素用法：10 mg/(kgd)，qd，輕癥3 d為1個(gè)療程，重癥可連用57 d，4 d后可重復(fù)第2個(gè)療程，但對(duì)嬰兒，阿奇霉素的使用尤其是靜脈制劑的使用要慎重。臨床應(yīng)用阿奇霉素兒童社區(qū)獲得性肺炎診療規(guī)范（2019年版）對(duì)流感嗜血桿菌，阿奇霉素的耐藥菌株在不斷增多，已超過(guò)30%。對(duì)流感嗜血桿菌的治療首選阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦或阿莫西林/舒巴坦，對(duì)氨芐西林耐藥時(shí)可以選用頭孢呋辛或頭孢曲松

16、等，或新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，如阿奇霉素、克拉霉素等。肺炎支原體：首選阿奇霉素。10 mg/(kgd)，qd，輕癥3 天為1個(gè)療程，重癥可連用57 天，23天后可重復(fù)第2個(gè)療程；但嬰兒使用阿奇霉素，尤其是靜脈制劑要慎重。臨床應(yīng)用阿奇霉素成人社區(qū)獲得性肺炎基層診療指南（2018年）指南指出我國(guó)肺炎鏈球菌及肺炎支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥率高，肺炎支原體對(duì)阿奇霉素的耐藥率為54.9-60.4。指南中沒(méi)有單獨(dú)推薦阿奇霉素的使用，推薦大環(huán)內(nèi)酯類藥物使用。對(duì)于需要住院的CAP患者，推薦單用-內(nèi)酰胺類或聯(lián)合多西環(huán)素、米諾環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類或單用呼吸喹諾酮類，不需要皮試。臨床應(yīng)用阿奇霉素慢性阻塞性肺疾病急性加

17、重抗感染治療中國(guó)專家共識(shí)應(yīng)根據(jù)危險(xiǎn)分層和銅綠假單胞菌感染風(fēng)險(xiǎn)制定抗感染方案。單純慢阻肺可選用大環(huán)內(nèi)酯類（阿奇霉素、克拉霉素），第一代或第二代頭孢菌素（如頭孢呋辛）等治療。臨床應(yīng)用阿奇霉素2020 GOLD 慢性阻塞性肺疾?。–OPD）全球倡議最近有研究表明，有規(guī)律的使用一些抗菌藥物可能減少COPD患者急性加重。相對(duì)于常規(guī)組，在有急性加重趨向的患者中，阿奇霉素（250mg/天或500mg，3次/周）或紅霉素（500mg 2次/天）治療1年，可減少急性加重的風(fēng)險(xiǎn)。但是阿奇霉素可以增加細(xì)菌耐藥性，QT間期延長(zhǎng)，聽力損害。一項(xiàng)事后分析顯示，吸煙者獲益較少。目前沒(méi)有研究評(píng)價(jià)阿奇霉素長(zhǎng)期治療1年以上對(duì)預(yù)防

18、急性加重的有效性和安全性。臨床應(yīng)用阿奇霉素抗菌外作用：除抗菌效應(yīng)外，阿奇霉素還有抗炎作用、免疫調(diào)節(jié)、生物膜破壞、氣道黏液調(diào)節(jié)、改變巨噬細(xì)胞表型和氣道表面液體電解質(zhì)的調(diào)節(jié)。有研究報(bào)道長(zhǎng)期低劑量阿奇霉素在慢性感染肺疾病中的作用。對(duì)COPD、哮喘、支氣管擴(kuò)張癥有明確的獲益性。其抗菌外作用在臨床中的存在巨大的潛力與發(fā)展空間。臨床應(yīng)用阿奇霉素阿奇霉素在呼吸系統(tǒng)疾病中具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎作用（超說(shuō)明書用藥）彌漫性泛細(xì)支氣管炎(DPB)：Li Huiping等從2001年7月到2007年4月回顧性研究了阿奇霉素在51位患有DPB患者的臨床療效，證明阿奇霉素治療彌漫性泛細(xì)支氣管炎患者是有效的，且耐受性良好。 囊

19、性肺纖維化：Carr Roxane R等回顧性研究了185個(gè)患有肺囊性纖維化的病人(兒童和成人)，在3 - 6個(gè)月時(shí)間給予阿奇霉素治療，劑量范圍從每周3次250毫克到500毫克每天。試驗(yàn)結(jié)果表明阿奇霉素似乎改善成人肺功能和年長(zhǎng)的孩子囊性纖維化，耐受性良好。但還需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定最佳給藥方案,持續(xù)治療對(duì)患者生活質(zhì)量的影響及阿奇霉素治療的成本效益。閉塞性細(xì)支氣管炎1張碧麗，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的免疫調(diào)節(jié)作用研究進(jìn)展，天津醫(yī)藥，2013年4月，41（4）2凌蘭，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在呼吸系統(tǒng)疾病中的抗炎作用，中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào)，2009，23（4）3Li Huiping，Effect of azithro

20、mycin on patients with diffuse panbronchiolitis: retrospective study of 51 cases，Internal Medicine ，2011，1663-9臨床應(yīng)用阿奇霉素支氣管擴(kuò)張：Wong Conroy等通過(guò)隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)研究表明阿奇霉素可作為在過(guò)去一年中至少發(fā)生過(guò)一次惡化的診斷為非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張患者治療的新選項(xiàng)。慢性阻塞性肺疾?。–OPD）：Pomares Xavier等回顧性研究了12個(gè)月內(nèi)間歇性給予阿奇霉素（每周3次，每次500毫克）治療嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾病或每年至少4次急性發(fā)作或有銅綠假單胞菌定植危險(xiǎn)因素的患者

21、的獲益情況，試驗(yàn)證明長(zhǎng)期間歇性給予阿奇霉素治療，能夠減少嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者惡化的頻率；通過(guò)對(duì)照試驗(yàn)證明長(zhǎng)期應(yīng)用阿奇霉素有很好的耐受性，能夠使與慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期的患者和中重度 COPD 患者的住院時(shí)間顯著減少5Wong Conroy，Azithromycin for prevention of exacerbations in non-cystic fibrosis bronchiectasis (EMBRACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial，The Lancet，2012：660-76P

22、omares Xavier，Long-term azithromycin therapy in patients with severe COPD and repeated exacerbations，The International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (Online)，2011:449-56臨床應(yīng)用阿奇霉素阿奇霉素在呼吸系統(tǒng)疾病中具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎作用作用機(jī)制1對(duì)細(xì)胞因子和趨化因子的作用2對(duì)轉(zhuǎn)錄因子（NF）-kb 及細(xì)胞凋亡的作用3對(duì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用4對(duì)細(xì)胞表面黏附因子的作用張碧麗，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的免疫調(diào)節(jié)作

23、用研究進(jìn)展，天津醫(yī)藥，2013年4月，41（4）阿奇霉素臨床試驗(yàn)中所見(jiàn)顯著異常的實(shí)驗(yàn)室檢查（無(wú)論是否與藥物有關(guān)）為：發(fā)生率46%：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、肌酐升高。發(fā)生率 13%：乳酸脫氫酶（LDH）、膽紅素升高。發(fā)生率低于 1%：白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板計(jì)數(shù)減少、血清堿性磷酸酶升高。隨訪發(fā)現(xiàn)上述實(shí)驗(yàn)室檢查異常為可逆性。在 750 多例患者參加的阿奇霉素（靜脈/口服）多劑給藥臨床試驗(yàn)中，不超過(guò) 2%的患者因治療相關(guān)性肝酶異常而停用阿奇霉素。不良反應(yīng)阿奇霉素一般事項(xiàng)：由于阿奇霉素主要經(jīng)肝臟清除，故肝功能損害的患者應(yīng)慎用阿奇霉素。GFR 10mL/mi

24、n 的受試者的資料有限，這類患者也應(yīng)慎用阿奇霉素。特殊人群（腎功能不全）曾有肝功能異常、肝炎、膽汁淤積性黃疸、肝壞死和肝衰竭的報(bào)道，其中某些病例可能致死。如果出現(xiàn)肝炎的體征和癥狀，應(yīng)立即停用阿奇霉素。應(yīng)考慮高危人群QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)，阿奇霉素在 FDA 妊娠藥物分類中屬 B 類，妊娠時(shí)應(yīng)用阿奇霉素需有確切的指征。目前尚不知阿奇霉素是否經(jīng)乳汁分泌。因許多藥物經(jīng)乳汁分泌，故哺乳期婦女應(yīng)用阿奇霉素時(shí)應(yīng)予注意。注意事項(xiàng)03阿奇霉素對(duì)生物被膜形成的影響阿奇霉素對(duì)生物被膜形成的影響體外研究舉例：大環(huán)內(nèi)酯類對(duì)細(xì)菌生物被膜的影響鳥苷二磷酸-D-甘露糖脫氫酶藻酸鹽14、15環(huán)-大環(huán)內(nèi)酯類藥物減少細(xì)菌纖毛的數(shù)量和

25、纖毛的粘附阿奇霉素對(duì)生物被膜形成的影響大環(huán)內(nèi)酯類在治療銅綠假單胞菌慢性感染方面主要具有：（1）抑制銅綠假單胞菌藻酸鹽和表多糖的產(chǎn)生；（2）影響銅綠假單胞菌III型分泌系統(tǒng)，減少毒力因子的產(chǎn)生；（3）破壞銅綠假單胞菌表面結(jié)構(gòu)，抑制細(xì)菌對(duì)宿主的黏附；（4）抑制細(xì)菌QS（密度感應(yīng)系統(tǒng)）系統(tǒng)，減少自身信號(hào)誘導(dǎo)分子的合成；（5）增加呼吸道痰液的清除降低痰液粘稠度；（6）對(duì)銅綠假單胞菌具有暴露時(shí)間依從性殺菌活性等方面功能，能最終達(dá)到對(duì)銅綠假單胞菌慢性感染的有效控制。萬(wàn)珍燕，大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療銅綠假單胞菌慢性感染機(jī)制的研究進(jìn)展，2008.33（5）阿奇霉素對(duì)生物被膜形成的影響文獻(xiàn)對(duì)阿奇霉素單藥或與其他抗菌藥

26、物聯(lián)用對(duì)銅綠假單胞菌生物被膜形成的影響作用研究報(bào)道較多，部分文獻(xiàn)研究報(bào)道了阿奇霉素對(duì)金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、大腸桿菌等細(xì)菌生物被膜形成的抑制作用。阿奇霉素對(duì)金黃色葡萄球菌生物被膜的抑制作用對(duì)阿奇霉素對(duì)金黃色葡萄球菌獨(dú)立因子和生物被膜的影響作了研究考察，表明阿奇霉素對(duì)金黃色葡萄球菌懸浮菌具有較好的抗菌和殺菌活性，對(duì)生物被膜相對(duì)較弱，進(jìn)一步驗(yàn)證了阿奇霉素對(duì)金黃色葡萄球菌生物被膜形成的影響，對(duì)生物被膜的形成具有較好的抑制作用。有助于治療由金黃色葡萄球菌的治療。阿奇霉素對(duì)銅綠假單胞菌生物被膜和毒力因子的干預(yù)作用及機(jī)制研究 中，研究了阿奇霉素通過(guò)干預(yù)銅綠假單胞菌QS（密度感應(yīng)系統(tǒng)）的調(diào)控干預(yù)生物被

27、膜的形成及抑制細(xì)菌毒力因子的產(chǎn)生。1邢明勛，阿奇霉素對(duì)金黃色葡萄球菌生物被膜的抑制作用，中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，432簡(jiǎn)麗娟，阿奇霉素對(duì)銅綠假單胞菌生物被膜和毒力因子的干預(yù)作用及機(jī)制研究 ，廣西醫(yī)科大學(xué)，2011阿奇霉素對(duì)生物被膜形成的影響文獻(xiàn)1 研究報(bào)道了阿奇霉素對(duì)銅綠假單胞菌生物被膜的抑制作用，結(jié)果表明未用阿奇霉素的硅膠片上較厚的生物被膜的形成，而應(yīng)用阿奇霉素后可見(jiàn)生物被膜較對(duì)照組薄且有碎裂，且其變化與阿奇霉素的濃度相關(guān)，結(jié)論示：阿奇霉素可能抑制銅綠假單胞菌生物被膜的形成，為臨床治療提供依據(jù)。本文章顯示了阿奇霉素對(duì)生物被膜形態(tài)學(xué)變化的影響，如何將形態(tài)學(xué)改變定量未做解決。文獻(xiàn)2研究表明阿

28、奇霉素對(duì)流感嗜血桿菌氣道導(dǎo)管早期生成生物被膜有一定的抑制作用。1徐莉莉，阿奇霉素對(duì)銅綠假單胞菌生物被膜的抑制作用，中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2005.4。15（8）12王瑛，阿奇霉素對(duì)氣管導(dǎo)管內(nèi)流感嗜血桿菌生物被膜的影響 ，重慶醫(yī)學(xué)，2016.1.45（1）阿奇霉素對(duì)生物被膜形成的影響體外研究情況總結(jié)體外研究醫(yī)用材料的材質(zhì)以及結(jié)構(gòu)被附著的微生物的種類和數(shù)量不同人體血液性質(zhì)或其他體液的環(huán)境的差異血液流速及動(dòng)力學(xué)因素插管裝置建立和使用時(shí)間的長(zhǎng)短體內(nèi)研究阿奇霉素對(duì)生物被膜形成的影響亞 MIC 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)生物膜的影響已有研究表明， 亞 MIC 濃度的紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素及克拉霉素等大環(huán)內(nèi)酯類藥物

29、對(duì)革蘭陰性菌尤其是銅綠假單胞菌生物膜形成抑制效果最強(qiáng)， 亞 MIC 濃度的大環(huán)內(nèi)酯類藥物是目前已知的抑制銅綠假單胞菌生物膜形成效果最好的抗生素， 其中紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素及克拉霉素等藥物均在體外實(shí)驗(yàn)證明其能明顯抑制銅綠假單胞菌生物膜的形成。阿奇霉素對(duì)生物被膜形成的影響亞 MIC 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)生物膜的影響細(xì)菌生物膜的形成還可受 QS 系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。阻斷 QS 系統(tǒng)激活可有效抑制細(xì)菌生物膜的形成。有研究顯示， 對(duì)于銅綠假單胞菌 QS 系統(tǒng)， 以阿奇霉素為代表的大環(huán)內(nèi)酯藥物可以通過(guò)下調(diào)該 QS 系統(tǒng)的 rhlI 基因和lasI 基因的表達(dá)， 并抑制其產(chǎn)物自體誘導(dǎo)分子 3-oxo-C12-H

30、SL 與 C4-HSL 的生成， 從而阻斷銅綠假單胞菌 QS 系統(tǒng)激活， 抑制生物膜形成。FAVE-BONTE S， KOHLE T， VAN DELDEN C Biofilm formation by Pseudomonas aeruginosa: ole of the C4-HSL cellto-cell signal and inhibition by azithromycin J J Antimicrob Chemother， 2003， 52( 4) : 598-604 TATEDA K， COMTE ， PECHEE JC， et al Azithromycin inhibits

31、quorum sensing in Pseudomonas aeruginosa J J Antimicrob Chemother， 2001， 45( 6) : 1930-1933阿奇霉素對(duì)生物被膜形成的影響亞 MIC 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)生物膜的影響聯(lián)用亞MIC大環(huán)內(nèi)酯類藥物可增強(qiáng)部分抗生素的殺菌或抑菌活性。如阿奇霉素、克拉霉素和紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可提高頭孢他啶和亞胺培南等抗生素對(duì)銅綠假單胞生物膜菌的殺菌活性，其機(jī)制可能與亞MIC濃度大環(huán)內(nèi)酯類抗生素影響銅綠假單胞菌生物膜完整性的形成有關(guān)。臨 床 將 常 規(guī) 劑 量(400mg/d) 的克拉霉素與低劑量(500mg/d) 的亞胺培南 /西司他丁聯(lián)合應(yīng)用于銅綠假單胞菌與表皮葡萄球菌混合的尿路生物膜感染， 取得了治愈效果。Combined effect of clarithromycin and im