醫(yī)學(xué)專題歐洲心臟病學(xué)會(huì)β受體阻滯劑-專家共識(shí)文件解讀

1、交感神經(jīng)過(guò)度興奮對(duì)CKD患者腎臟影響袁偉杰上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科2001年1萬(wàn)人全球有超過(guò)5億CKD患者，即每10人中就有1人1983年1973年8萬(wàn)6千人41萬(wàn)人以美國(guó)為例，終末期腎衰患者數(shù)美國(guó)腎臟病人超過(guò)2000萬(wàn)，占人口的6.510；醫(yī)院每年診治腎臟病人100多萬(wàn)，新增病人25萬(wàn)未就醫(yī)的人數(shù)更多 CKD各時(shí)期的危險(xiǎn)因素心腦血管意外、透析并發(fā)癥、高血壓炎癥、動(dòng)脈硬化、蛋白尿、高血壓炎癥、蛋白尿、高血壓老年、糖尿病、蛋白尿、高血壓尿毒癥腎功能減退期腎臟疾病期腎臟疾病前期各期腎臟病患者中高血壓的比例73.418081.91020406080100腎功能正常氮質(zhì)血癥期尿毒癥期%上海市

2、腎臟病分會(huì)2000年調(diào)查問(wèn)卷CKD患者1348例 既往有高血壓史的占 53.35%服用降壓藥的占 47.65%服藥后能控制血壓的占 32.08%慢性血液透析病人血壓指標(biāo)指標(biāo)Mean SD or Number (%) 血壓 (mm Hg)152 23/82 14 脈壓 (mm Hg)70 17 心率 (beats per minute)80 12 正常血壓 360 (14)高血壓2173 (86) 未治療 252 (12) 控制不佳1262 (58) 血壓達(dá)標(biāo) 659 (30)Am J Med 2003; 115: 291-297隨著慢性腎病進(jìn)展，高血壓的發(fā)生率上升K/DOQI guidelin

3、e on HTN AJKD 43 (5): S1-268, 2004 由此可見(jiàn) CKD病人中高血壓的發(fā)病率高；血壓控制不理想；缺乏足量聯(lián)合的用藥原則。VM Campese Department of Medicine, Division of Nephrology, Keck School of Medicine, University of southem California, Los Angeles, Califomia,USAFocuses on the importance of less established mechanisms, such as increased activ

4、ity of the sympathetic nervous system, increased endothelin production, decreased availability of endothelium-derived vasodilators and structural changes of the arteries, renal ischemia, and sleep apnea.未足夠重視交感活力的過(guò)度活躍問(wèn)題!臨床上腎性高血壓為何難治？CKD病人高血壓的原因 容量負(fù)荷過(guò)多 RAS系統(tǒng)活化 血管擴(kuò)張障礙 尿毒癥毒素 (ADMA, 同型半胱氨酸) 地域因素/氣候的影響 r

5、HuEPO的應(yīng)用 繼發(fā)性甲旁亢 透析處方 交感神經(jīng)過(guò)度興奮Am J Kidney Dis 2002; 39: 227-244血壓 = 心輸出量 外周阻力高血壓 = 心輸出量增加和/或外周阻力增加 前負(fù)荷 液體量腎臟鈉潴留鈉攝入過(guò)多遺傳因素 收縮力 心率血管收縮交感神經(jīng)系統(tǒng) RASKaplan,1994交感神經(jīng)在高血壓發(fā)病中的作用血漿NE水平可預(yù)示ESRD死亡率和心血管事件率Circulation. 2002;105:1354 心肌肥厚和心肌NE釋放的關(guān)系-1000100200300對(duì)照組高血壓組高 左血+室壓 肥 厚* 肥厚性心肌病0100200300400500600700NE釋放率 (pm

6、ol/l)07 89101112131415 左室質(zhì)量指數(shù)室間隔厚度+后壁厚度/2 (mm) -100NE釋放率 (pmol/l)16Kelm et al，1996腎臟疾病時(shí)交感神經(jīng)活性增強(qiáng)隨腎功能減退全身交感活性明顯增加，腎切除后改善（1965）。血透治療病人的肌肉交感神經(jīng)活性增強(qiáng)（ 1992年）。 ANGII 可通過(guò)調(diào)節(jié)交感中樞及促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)釋放而刺激交感神經(jīng)活性。 血NE水平與心血管疾病的發(fā)生、死亡率呈正相關(guān)。交感神經(jīng)興奮對(duì)腎功能及血壓的影響 腎有傳入、傳出交感神經(jīng)支配區(qū)， 它是交感神經(jīng)過(guò)度興奮的起源和靶器官56腎切除+脊神經(jīng)后根斷裂術(shù) 1281.7 1.10.08 單純56腎切除 15

7、83.1 1.60.11 正常大鼠 1231.1 0.340.02 大鼠模型 Bp(mmHg) Scr(mg/dl)Cnmpese et al.Kidney Int 51: 722727, 1997 Normal CRF Nephrectomy n SNA MAP 11 233 8538 583 106175 213 7615RL Converse et al,NEJM,1992CRF患者腎臟對(duì)交感神經(jīng)活性的影響Circulation. 2002;106:1974腎切除對(duì)ESRD患者交感活性的影響 抗腎上腺能藥物對(duì)NE及血壓的影響80604020 0pg/ml*ControlCRFCRF+Rh

8、iz 腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活 NO的產(chǎn)生 ROS的產(chǎn)生 炎癥狀態(tài) 多囊腎、 肥胖 代謝物(瘦素、腺苷) 蓄積 高碳酸血癥等 腎臟疾病時(shí)交感神經(jīng)過(guò)度興奮原因MechanoreceptorChemoreceptorNO、 IL-1與參與了調(diào)節(jié)中樞SNS活力交感神經(jīng)過(guò)度興奮對(duì)心腎血管影響高血壓心腦血管意外RAS興奮腎小球損害近端腎小管凋亡加劇腎對(duì)水鈉潴留增加胰島素抵抗 Renal Sympathetic Nerves and Kidney交感沖動(dòng)造成腎缺血促使氧化應(yīng)邀及RAS興奮J Am Soc Nephrol 11:1469-1478, 2000Effects of Low Dose Symp

9、athetic Inhibition on Glomerulosclerosis and Albuminuria in Subtotally Nephrectomized Rats 12010080604020mg/minPlacebo Moxonidine Circulation. 2003;108:3097-3101 J Am Soc Nephrol 11:1469-1478, 2000Effects of Low Dose Sympathetic Inhibition on TGF-1 mRNA in Subtotally Nephrectomized Rats SNX組SNX治療組對(duì)照

10、組假手術(shù)組阻滯劑 心肌氧需 心率 血壓 心輸出量 系統(tǒng)血管阻力 外周血流量 生物利用率心臟血管和阻滯劑的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)阻滯劑血管心臟 系統(tǒng)血管阻力 外周血流量 生物利用率心率 血壓 心輸出量 心肌氧需抗腎上腺素能對(duì)腎的影響腎交感神經(jīng)腎血管1 AR腎小管上皮1 AR腎小球旁器細(xì)胞 AR出入球小動(dòng)脈收縮腎血流量 GFR腎素分泌RAASNa+-K+-ATP酶活性小管水鈉重吸收 Na+-K+交換阻滯劑 阻滯劑高血壓-阻滯劑的不足 增加心臟后負(fù)荷 減少腎臟血流灌注 增強(qiáng)胰島素抵抗 血脂異常 良好的降壓作用 降低蛋白尿，延緩CKD進(jìn)展 不導(dǎo)致胰島素抵抗、異常脂代謝 減少CVD并發(fā)癥a b 阻滯劑的特殊地位

11、a b阻滯劑在腎臟病高血壓中治療優(yōu)勢(shì)理想的降壓藥物的選擇+_( )_( )( )( )理想降壓藥 強(qiáng)利尿劑 -受體 -受體 雙受體 ACEI Ca拮抗劑 阻滯劑 阻滯劑 阻滯劑動(dòng)脈壓總外周血管阻力心輸出量心率交感神經(jīng)激活系統(tǒng)腎-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)脂代謝糖代謝( )增加、激活 減少、抑制， 不顯效，+ 積極影響，- 消極影響。（）緊急使用效果明顯F.H.MesserliSSNH2NOCSCH2CHCH2NH CCH3 HCI.OHCH3CH3阿爾馬爾的化學(xué)結(jié)構(gòu) 甲酰胺基受體阻滯作用 叔丁基受體阻滯作用輕中度原發(fā)性高血壓患者62例，年齡29-65歲，平均48.3 9.6歲，共觀察6周 阿爾馬爾

12、(A)組33例，10mg 2/日 4周，15mg/10mg 2/日 2周 美托洛爾(M)組29例，25mg 2/日 4周， 37.5mg /10mg 2/日 2周 及受體阻滯劑治療原發(fā)性高血壓臨床療效及安全性對(duì)比研究上海醫(yī)科大學(xué)中山醫(yī)院心內(nèi)科上海市心血管病研究所心內(nèi)科上海醫(yī)科大學(xué)華山醫(yī)院心內(nèi)科阿爾馬爾和美托洛爾治療前后血壓、心率變化18016014012010080807060（/分）心率血壓治療期收縮壓舒張壓*（mmHg）1w2w3w4w阿爾馬爾美托洛爾治療對(duì)谷/峰(T/P)比值的影響阿爾馬爾 美托洛爾收縮壓舒張壓69.4%45.3%62.9%13.0%顯示：兩種藥物對(duì)收縮壓均有較好的療效

13、阿爾馬爾對(duì)舒張壓的效果較美托洛爾好（mmHg）18016014012010080807060（日）-7-6-5-4-3-2-101234567（/分）心率血壓心率觀察期治療期【投藥方法】阿爾馬爾20mg/日（分2）服用7日原發(fā)性高血壓患者治療后血壓、心率的變化收縮壓舒張壓*池田 正男 等：基礎(chǔ)臨床, 18：861, 1984(mmHg)收縮壓方 法：每天早晚（早上：7時(shí)7時(shí)30分、晚上19時(shí)19時(shí)330分）口服阿爾馬爾10mg:p0.05:p 130mmHg眼底出血 （+）進(jìn)行性腎功能衰竭（血清肌酐 2.0mg/dlGFR 50ml/min/1.73m3)合用鈣拮抗劑藥硝吡啶LA(40 80m

14、g/天）和/受體阻斷藥阿爾馬爾（20mg/天）。血壓控制不充分時(shí)，再合用中樞性降血壓藥胍那芐（2 4 40mg/天）。目標(biāo)血壓值：135/80mmHg方法對(duì)惡性高血壓患者的臨床觀察Suzuki H et al.: Hypertens Res 23: 159-166. 2000左心室重量系數(shù)（g/m2） 150 + 92824201612840Suzuki H et al. Hypertens Res 23 159-166 2000收縮壓Pa血壓的變化收縮壓年給藥前123* P 0.0114121086420舒張壓Pa年給藥前123* P 0.01舒張壓*血清肌酐值的變化6543210血清肌酐值

15、mg/dL年給藥前123P 0.05P 0.01*Suzuki H et al.: Hypertens Res 23: 159-166. 2000左心室質(zhì)量指數(shù)及射血分?jǐn)?shù)變化Suzuki H et al.: Hypertens Res 23: 159-166. 2000左心室質(zhì)量系數(shù)的變動(dòng)Mg/m220015075500給藥前123年P(guān) 0.05*10080600%年給藥前123P 12mm,Cr1.5mg/dl。方法：阿爾馬爾組33例：阿爾馬爾20mg/日+氨氯地平5mg/日 貝那普利組32例：貝那普利20mg/日+氨氯地平5mg/日*左室重量指數(shù)的變化左室重量指數(shù)對(duì)慢性腎衰患者心臟結(jié)構(gòu)的影

16、響結(jié)論：阿爾馬爾可改善慢性腎衰左室肥厚患者心臟結(jié)構(gòu)對(duì)左心室高壓的患者可減少其左室室間隔、室壁厚度，降低左室重量指數(shù)，減少心血管事件發(fā)生率結(jié)論藤井 靖久 等：新薬與臨床, 38：17, 198975g葡萄糖耐負(fù)荷試驗(yàn)血糖値空腹血糖HbA1C【投與方法】阿爾馬爾2030mg/日、服藥12周對(duì)糖尿病合并高血壓癥患者糖代謝的影響給藥前給藥后給藥前給藥后給藥前給藥后100150200250（mg/dL)03060120（分）020406080100120140（mg/dL)（)0876543210*觀察期五島 雄一郎 等：老年醫(yī)學(xué), 27：1845, 1989總膽固醇*：p0.05高密度脂蛋白膽固醇甘油

17、三脂MeanS.E.【投與方法】阿爾馬爾2030mg/日、服用12周對(duì)原發(fā)性高血壓癥患者脂代謝的影響觀察期4周8周12周觀察期12周4周4周8周8周12周05010015020005040302010020015010050250（mg/dL）（mg/dL）（mg/dL）阿爾馬爾 不會(huì)引起新發(fā)糖尿病增加，適用于原發(fā)性高血壓病人及高血壓合并糖尿病的病人。 阻斷劑能激活脂蛋白酶活性，阻斷劑能阻斷脂蛋白酶活性（TG,HDL-C），因此阿爾馬爾能抵消阻斷劑阻斷所致的糖脂質(zhì)代謝紊亂。結(jié)果表明心臟功能不全心輸出量減少損害腎功能降低腎臟血液灌注水& Na+ 潴留增加血流量減少神經(jīng)體液因素活化心衰時(shí)的心腎綜合征交感神經(jīng)腎上腺系統(tǒng)激活 CRF心衰時(shí)交感神經(jīng)腎上腺系統(tǒng)激活心搏量 或低血壓減壓反射交感神經(jīng)輸出沖動(dòng)腎上腺兒茶酚胺分泌心肌收縮心率心肌b受體興奮全身血管收縮靜脈收縮回心血量動(dòng)脈收縮周圍阻力腎灌注壓腎素RAAS興奮