內(nèi)皮細(xì)胞在血液循環(huán)系統(tǒng)中的影響及作用

1、研究生課程論文課程名稱(chēng)動(dòng)物生理生態(tài)學(xué)開(kāi)課時(shí)間2013學(xué)年第一學(xué)期學(xué)院化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院學(xué)科專(zhuān)業(yè)動(dòng)物學(xué)學(xué)號(hào)姓名學(xué)位類(lèi)別全日制碩士任課教師交稿日期2013.1223成績(jī)?cè)u(píng)閱日期評(píng)閱教師簽名內(nèi)皮細(xì)胞在血液循環(huán)系統(tǒng)中的影響和作用摘要：內(nèi)皮細(xì)胞是血液包裹的最里面的，也是直接接觸的一層內(nèi)皮細(xì)胞，對(duì)血管和機(jī)體有保護(hù)作用，通過(guò)尿酸、染木素、晚期糖基化的三種物質(zhì)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡、功能性的研究，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的合成和釋放的細(xì)胞因子之間的平衡的紊亂，本綜述是總結(jié)三個(gè)實(shí)驗(yàn)性文章對(duì)于后來(lái)糖尿病、心血管通透性增加還有血管舒張及各種炎癥，和心血管增生疾病，有一個(gè)鋪墊性開(kāi)創(chuàng)。關(guān)鍵詞：內(nèi)皮細(xì)胞，尿酸，染木素，晚期糖基化，凋亡。Th

2、eimpactandroleofendothelialcellsinthecirculatorysystemAbstract:endothelialcellsisthemostinsidebloodpackage.alayerofendothelialcellsareindirectcontact.andhasaprotectiveeffectonbloodvesselsandthebody.thefunctionalityofthethreesubstancesthroughtheuricacid.dyelignin,advancedglycationapoptosis.onendothel

3、ialcells.balancedisorderbetweencytokinesynthesisandreleaseofendothelialcellsofthisreviewisasummary.threeexperimentalarticlesforlaterdiabetes.cardiovascularincreasedpermeabilityandvasodilationandvariouskindsofinflammation.andcardiovascularproliferativediseases,thereisabasicstarting.Keywords:endotheli

4、alcells.uricacid.dyelignin.advancedglycation.apoptosis.引言血管內(nèi)皮覆蓋于血管內(nèi)膜表面，不僅是血管的保護(hù)膜，更是機(jī)體重要的內(nèi)分泌、旁分泌器官，其參與調(diào)節(jié)血管壁通透性、維持血管舒張/收縮平衡、調(diào)節(jié)凝血功能平衡、減輕血管炎癥反應(yīng)等，對(duì)維持心血管系統(tǒng)發(fā)揮正常功能起著重要的作用。1993年Ross等人1首次提出“內(nèi)皮功能障礙”假說(shuō)，即在各種因素作用下，血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放的細(xì)胞因子之間的平衡紊亂，導(dǎo)致血管通透性增加、血管舒張/收縮失衡、炎癥反應(yīng)增加等2。此后，血管內(nèi)皮功能成為心血管領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，幾乎所有的心血管疾病均與內(nèi)皮功能障礙有關(guān)。正是因?yàn)?/p>

5、內(nèi)皮細(xì)胞的重要性，在近期的三篇文獻(xiàn)中“尿酸對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響及其對(duì)細(xì)胞的損傷作用”“染料木素對(duì)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷的保護(hù)作用和機(jī)制”“晚期糖基化終產(chǎn)物對(duì)心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞及糖尿病心肌缺血再灌注損傷的影響及機(jī)制”總結(jié)性的對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能做出一個(gè)簡(jiǎn)要的分析。隨著生活條件改善，心血管疾病的發(fā)病率逐年增加，據(jù)世界衛(wèi)生組織2008年全球疾病負(fù)擔(dān)報(bào)告指出，心血管疾病是全球頭號(hào)殺手。在認(rèn)識(shí)血糖及血脂等經(jīng)典危險(xiǎn)因素的同時(shí)，高尿酸血癥患病率的逐年上升與心血管疾病的關(guān)系備受關(guān)注。大量流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)尿酸(Uricacid,UA)升高與高血壓、糖尿病、代謝綜合征、腎臟損害等心血管疾病

6、的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。31.尿酸對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的影響UA是內(nèi)源性核酸分解與食物中攝入的嚓吟經(jīng)核普酶分解為次黃嘌吟，在黃嘌吟氧化酶(Xanthineoxidase,XO)作用下轉(zhuǎn)變?yōu)辄S嘌吟，并進(jìn)一步降解而產(chǎn)生的。在人和多數(shù)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中，UA主要經(jīng)腎臟(占90%)和腸道(10%)排泄。非哺乳類(lèi)動(dòng)物等可表達(dá)尿酸酶，將血清尿酸(Serumuricacid,SUA)轉(zhuǎn)化成尿囊素，由于尿囊素的水溶性高，容易通過(guò)腎臟排泄，所以這些動(dòng)物的SUA濃度常常低于0.02g/L，而人和多數(shù)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物因缺乏尿酸酶，SUA常常較高，容易患高尿酸血癥。當(dāng)人類(lèi)SUA濃度高于0.06g/L(女性)或0.07g/L(男性)時(shí)，即可產(chǎn)生高

7、尿酸血癥4。UA首次被關(guān)注是由于過(guò)飽和的尿酸(水中0.068g/L)結(jié)晶，產(chǎn)生關(guān)節(jié)炎癥引起痛風(fēng)。后來(lái)發(fā)現(xiàn)，UA結(jié)晶不僅有促炎癥作用，也有抗氧化作用Ames等指出UA是循環(huán)中主要的抗氧化劑，正是它的存在減少了氧化應(yīng)激帶來(lái)的變老和基因癌變，從而使得人和某些靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的壽命較其他哺乳動(dòng)物更長(zhǎng)。在說(shuō)明UA能阻止疾病發(fā)生的同時(shí)，有學(xué)者提出高尿酸血癥可能通過(guò)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能參與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展。Erdogan等5大量觀察性研究表明無(wú)論是SUA正常的健康者、原發(fā)性高血壓還是心力衰竭者，SUA與內(nèi)皮細(xì)胞功能均呈負(fù)相關(guān);MszzaliM6等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，通過(guò)應(yīng)用尿酸酶抑制劑3周建立的高尿酸血癥模型，說(shuō)

8、明高尿酸血癥與高血壓的發(fā)生有關(guān)，且通過(guò)降低UA可阻止舒是一種機(jī)體陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體，可阻止UA進(jìn)入細(xì)胞，從而抑制UA的氧化應(yīng)激反應(yīng)patsakA指出RAS系統(tǒng)中的重要組成部分血管緊張素II除了能直接收縮血管外，還能誘導(dǎo)產(chǎn)生氧自由基，加速一氧化氮(Nitricoxide,NO)消耗而降低其舒血管作用，而UA可激活RAS系統(tǒng);UA穿過(guò)受損的內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入血管平滑肌，激活P38,ERK44/42MAPK途徑，活化轉(zhuǎn)錄因子AP-1,NF-KB,從而產(chǎn)生MCP-1,CRP及PDGF等細(xì)胞因子，使VSMC增殖或產(chǎn)生炎癥反應(yīng)27-2810此三種作用機(jī)制之間相互聯(lián)系，關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜，因此目前對(duì)于UA致內(nèi)皮細(xì)胞損傷的具體

9、機(jī)制尚不明確。作者通過(guò)UA對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的一系列的實(shí)驗(yàn)，在不同的濃度的UA對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)的影響，我們可以在分光光度計(jì)的觀察下，在不同的時(shí)間段下，我們可以測(cè)量?jī)?nèi)皮細(xì)胞的含氧量。實(shí)驗(yàn)原理:模擬機(jī)體內(nèi)黃嘿吟與XO反應(yīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生02,加入電子傳遞物質(zhì)及gress氏顯色劑，使反應(yīng)體系呈現(xiàn)紫紅色，可用分光光度計(jì)側(cè)其吸光度。當(dāng)被測(cè)樣本中含有產(chǎn)生O2一時(shí)，則比色時(shí)測(cè)試管的吸光度高于對(duì)照管的吸光度;當(dāng)被測(cè)樣本中含有02一抑制劑時(shí)，則比色時(shí)測(cè)試管的吸光度低于對(duì)照管的吸光度，從而可反映出被檢物品對(duì)O2的影響能力。我們可以看出其中的結(jié)論是如圖1。這分別是在0h，24h,48h的情況下培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞下?tīng)顩r，HUVEC消化

10、后呈圓形，單個(gè)或數(shù)個(gè)連接，細(xì)胞接種后約1h開(kāi)始貼壁生長(zhǎng)，早期細(xì)胞呈小多角、球形、呈團(tuán)狀，少數(shù)細(xì)胞伸展，24h生長(zhǎng)最快，逐漸生長(zhǎng)成梭形，細(xì)胞間相互連接，呈魚(yú)貫狀，間呈漩渦狀排列。核清晰，呈圓形或橢圓形，1-2個(gè)核仁，胞漿豐富，內(nèi)含小顆粒，48h胞體呈多角形一可見(jiàn)相互嵌合，為單層，呈鋪路石狀排列(圖1)。符合血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)方式7。圖1不同時(shí)間HUVEC體外培養(yǎng)情況(200 x)尿酸可刺激liuvEc內(nèi)O2一表達(dá);當(dāng)尿酸作用時(shí)間為6,12,24,48h時(shí)，0.10g/LUA組與O.OSg/LUA組O2一表達(dá)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(vP0.05)0.20g/LUA組較0.10g/LUA組O2一表達(dá)顯著性增加(

11、P0.05)。空白對(duì)照組各時(shí)間點(diǎn)間02一表達(dá)無(wú)明顯變化;不同濃度尿酸(0.05,0.10,0.20,0.30g/L),隨著作用時(shí)間(6,12,24h)延長(zhǎng)，O2一表達(dá)逐漸增加;當(dāng)尿酸作用時(shí)間為48h時(shí)，O2一表達(dá)顯著性降低。3.5尿酸對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞NADPH.X0,eNOS,COX-2,LOX表達(dá)的影響尿酸可激活NADPH,XO.eNOS表達(dá)，但COX-2及LOX表達(dá)較空白對(duì)照組無(wú)明顯變化;隨著尿酸刺激濃度的增加,NADPH.X0,eNOS表達(dá)逐漸增加，而0.30g/LUA組較0.20g/LUA組NADPH表達(dá)無(wú)顯著性差異，XO表達(dá)增加，eNOS表達(dá)顯著性下降。尿酸對(duì)血管內(nèi)皮損害機(jī)制除氧化應(yīng)激

12、外，尚有RAS激活及血管平滑肌細(xì)胞增殖或炎癥等，且三者之間聯(lián)系緊密8，如有學(xué)者指出尿酸激活內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激是基于RAS激活基礎(chǔ)上;尿酸通過(guò)激活RAS系統(tǒng)刺激VSMC增殖，RAS阻滯劑(AT1受體)可阻止尿酸誘導(dǎo)VSMC增殖，說(shuō)明RAS與VSMC關(guān)系密切。因此為求進(jìn)一步深入、全面地探討尿酸對(duì)血管損害機(jī)制應(yīng)制備動(dòng)物模型同時(shí)研究尿酸與氧化應(yīng)激、RAS系統(tǒng)及血管平滑肌細(xì)胞增殖及炎癥等10。2晚期糖基化終產(chǎn)物對(duì)心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響晚期糖基化終產(chǎn)物(advancedglycationendproducts,AGEs)是機(jī)體在長(zhǎng)期高糖狀態(tài)時(shí)蛋白質(zhì)和還原糖之間經(jīng)過(guò)非酶性糖基化反應(yīng)生成的物質(zhì)，它被認(rèn)為是糖尿

13、病最主要的致病物質(zhì)之一。AGEs主要通過(guò)與其受體(RAGE)作用從而促發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致ROS大量產(chǎn)生，促進(jìn)ICAM,VCAM,TNF-a,IL-6等一系列炎癥因子的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞的損傷。最近有研究表明，與野生型小鼠相比，RAGE-/一小鼠心肌缺血再灌注損傷明顯降低，同時(shí)伴有硝基酪氨酸(體內(nèi)蛋白質(zhì)被硝基化修飾的主要指標(biāo))水平增加。但是，AGEs/RAGE導(dǎo)致蛋白質(zhì)被硝基化修飾的機(jī)制以及導(dǎo)致哪種蛋白質(zhì)硝基化修飾仍不清楚，更重要的是AGEs/RAGE在心肌以及心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞缺血性損傷中的作用及機(jī)制也未完全闡明11。晚期糖基化終產(chǎn)物增加缺氧復(fù)氧誘導(dǎo)的心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞的硫氧還蛋白硝基化失活,硫

14、氧還蛋白是一種12kd大小的小分子蛋白，具有促進(jìn)細(xì)胞增殖及生長(zhǎng)的功能。其活性除了轉(zhuǎn)錄及翻譯水平的調(diào)節(jié)外，還可以通過(guò)翻譯后的修飾來(lái)調(diào)節(jié)。有研究表明，硫氧還蛋白可以被硝基化修飾，導(dǎo)致其活性不可逆的被抑制，從而取消其心肌保護(hù)作用。在本實(shí)驗(yàn)中我們發(fā)現(xiàn)，晚期糖基化終產(chǎn)物可以導(dǎo)致體內(nèi)某些蛋白質(zhì)的硝基化修飾，但是究竟是哪種蛋白被修飾仍不清楚12。因此，我們假設(shè)，晚期糖基化終產(chǎn)物導(dǎo)致的心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷可能與硫氧還蛋白的硝基化修飾有關(guān)。我們發(fā)現(xiàn)，與Sham組相比，缺氧復(fù)氧損傷分別增加對(duì)照及晚期糖基化終產(chǎn)物預(yù)孵育組硫氧還蛋白的表達(dá)(allP0.05)但是晚期糖基化終產(chǎn)物不管對(duì)Sham組及SI/R組的心肌微血

15、管內(nèi)皮細(xì)胞的硫氧還蛋白的表達(dá)均沒(méi)有影響【。進(jìn)一步的研究表明14，晚期糖基化終產(chǎn)物減少缺氧復(fù)氧誘導(dǎo)硫氧還蛋白的硝基化失活，表現(xiàn)為增加了硫氧還蛋白的硝基化水平(PvO.Ol)(Fig1-4),降低硫氧還蛋白的活性(PvO.Ol)在本實(shí)驗(yàn)中，我們發(fā)現(xiàn):1、晚期糖基化終產(chǎn)物是心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞缺氧復(fù)氧損傷加重的重要原因;2、硫氧還蛋白的硝基化失活是晚期糖基化終產(chǎn)物導(dǎo)致心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞缺血性損傷的分子機(jī)制,從而發(fā)現(xiàn)了晚期糖基化終產(chǎn)物導(dǎo)致細(xì)胞損傷的一種翻譯后修飾新機(jī)制;3、阻斷RAGE信號(hào)或者給予外源性的硫氧還蛋白可能將是治療心肌微循環(huán)受損的有效方法。3.染木素的氧化應(yīng)激誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡本研究發(fā)現(xiàn)，低

16、劑量(生理濃度，nM)的大豆異黃酮一染料木素對(duì)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞活力下降和凋亡有明顯的抑制作用，這種抗氧化效應(yīng)是通過(guò)對(duì)抗氧化基因Nrf2和PPA助，及受此兩種抗氧化原件調(diào)節(jié)的下游基因HO-1所調(diào)控的，此外細(xì)胞自身的抗氧化機(jī)制SOD,CAT和GSH亦發(fā)揮了重要作用。該研究結(jié)果進(jìn)一步闡明了染料木素對(duì)抗內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷的保護(hù)作用機(jī)制。內(nèi)皮細(xì)胞損傷或繼發(fā)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡是許多血管病變?nèi)缪趸瘧?yīng)激誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化中的核心事件。以往研究表明，藥理濃度扭M)的染料木素對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷有保護(hù)作用，比如對(duì)細(xì)胞的增殖抑制和分泌抑制作用，降低細(xì)胞凋亡率或細(xì)胞通透性。本研究證實(shí)，生理濃度(nM)的染料木

17、素能明顯抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。值得注意的是，本研究所采用的染料木素濃度100nM-500nM，而有攝食大豆及其制品的亞洲人群中的血漿中染料木素濃度為300nM-500nM,二者濃度范圍十分接近。結(jié)合此流行病學(xué)觀察和該研究結(jié)果提示，富含大豆或大豆制品的飲食可能對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化患者有益17。關(guān)于染料木素與細(xì)胞凋亡的研究的報(bào)道結(jié)果不盡相同，且有關(guān)染料木素的抗氧化或致氧化效應(yīng)的研究亦存在著一定的爭(zhēng)議。染料木素對(duì)許多腫瘤細(xì)胞，如乳腺癌細(xì)胞、前列腺癌細(xì)胞、非小細(xì)胞肺腫瘤細(xì)胞、頭頸鱗狀癌細(xì)胞和胰腺癌細(xì)胞都顯示出誘導(dǎo)凋亡的能力。染料木素的這種致凋亡作用與其對(duì)凋亡相關(guān)基因的調(diào)節(jié)有著密切關(guān)系，比如Bcl-

18、2,Bax,Bcl-xl,PPAR和Caspase-3。目前尚沒(méi)有直接的研究證據(jù)表明染料木素的致凋亡作用是通過(guò)它的致氧化效應(yīng)所導(dǎo)致的。Ullah及研究小組成員等發(fā)現(xiàn)，染料木素通過(guò)激發(fā)內(nèi)源性銅離子和ROS生成從而誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡。亦有研究表明，染料木素能夠抑制ROS的產(chǎn)生，從而抑制NF-KB的活性，具有抗氧化活性，此作用機(jī)制在腫瘤血管生成和癌細(xì)胞遷移過(guò)程中具有重要意義。染料木素對(duì)慢性疾病如心血管疾病、骨質(zhì)疏松和阿茨海默癥(Alzheimersdisease)同樣具有防治作用。據(jù)報(bào)道18在內(nèi)皮細(xì)胞、人視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞和神經(jīng)元PC12細(xì)胞中，染料木素通過(guò)增強(qiáng)抗凋亡蛋白的表達(dá)從而降低細(xì)胞凋亡率。除了可

19、直接清除ROS和抑制LDL氧化，染料木素對(duì)細(xì)胞內(nèi)激酶級(jí)聯(lián)信號(hào)通路亦有強(qiáng)烈的激活作用，包括eNOS,NF-oB,Nrf1和Nrf2,染料木素的這些較強(qiáng)的生物學(xué)活性使其作為一種優(yōu)良的天然抗氧化劑被應(yīng)用于臨床成為可能。染料木素對(duì)腫瘤細(xì)胞具有致凋亡作用的干預(yù)劑量通常需達(dá)到數(shù)十微摩甚至更高，但此劑量范圍對(duì)正常細(xì)胞卻沒(méi)有明顯的影響，基于此觀察，我們推測(cè)，染料木素的這種生物學(xué)效應(yīng)的差異性可能歸結(jié)于在腫瘤和心血管疾病兩種不同的病理情況下，腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞基因表達(dá)譜具有本質(zhì)的差別。不同于正常細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn)在于其無(wú)法受到調(diào)控的生長(zhǎng)或增殖、高侵襲性、高遷移性以及NF-KB信號(hào)通路的持續(xù)激活，這些異常的細(xì)胞行

20、為都導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞始終處于高氧化應(yīng)激狀態(tài)。對(duì)許多不同來(lái)源的腫瘤細(xì)胞的研究表明，染料木素誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的濃度范圍一般為30M100M。值得注意的是，如此高濃度的染料木素對(duì)正常細(xì)胞卻沒(méi)有任何毒性。根據(jù)我們目前的研究顯示，高濃度的染料木素(50M)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞增殖或凋亡幾乎無(wú)影響。此外，有報(bào)道稱(chēng)姜黃素能夠誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡，并能增強(qiáng)奧沙利鉑(Oxaliplatin)對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞的殺傷作用，卻對(duì)正常的結(jié)腸永生細(xì)胞沒(méi)有影響EGCG對(duì)表皮癌細(xì)胞有誘導(dǎo)凋亡的作用，卻對(duì)正常的角蛋白細(xì)胞沒(méi)有影響。因此，在研究染料木素的促凋亡或抗凋亡效應(yīng)時(shí)，不能簡(jiǎn)單的將染料木素定義為一種抗氧化劑或一種致氧化劑，特別是在不同來(lái)源的

21、細(xì)胞株或不同病理狀態(tài)下進(jìn)行的研究。這一點(diǎn)在對(duì)染料木素的作用進(jìn)行分子機(jī)制研究時(shí)顯得尤為重要，在探討其分子機(jī)制時(shí)必須根據(jù)實(shí)際的實(shí)驗(yàn)條件充分考慮劑量的設(shè)置、細(xì)胞型的選擇以及生長(zhǎng)環(huán)境等可能對(duì)分子機(jī)制產(chǎn)生重要影響的各種因素。通過(guò)尿酸、染木素、晚期糖基化產(chǎn)物三種物質(zhì)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的的不同程度的實(shí)驗(yàn)，對(duì)其信號(hào)通路上的各種蛋白的調(diào)控對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的的凋亡研究，使得我們?cè)賹?duì)糖尿病、高血壓的的各種心血管疾病有個(gè)很好實(shí)驗(yàn)鋪墊性研究。參考文獻(xiàn)MutluayR,DegarSM,BahadirE,eta1.Uricacidisanimportantpredictorforhypertensiveearlyatherosclero

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