Q1B(中文稿)原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)ICH的

1、穩(wěn)定性試驗(yàn)：新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)通則新原料藥和新藥制劑的ICH穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則（以下稱總指導(dǎo)原則）指出光照試驗(yàn)是強(qiáng)力破壞試驗(yàn)中的重要組成部分。本文是總指導(dǎo)原則的附加說(shuō)明，提出了光穩(wěn)定性試驗(yàn)的一些建議。序言新原料藥和新藥制劑應(yīng)經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)墓夥€(wěn)定特征考察，證明其本身的光穩(wěn)定性，即光照不能引起不可接受的變化。按照總指導(dǎo)原則中“批號(hào)選擇”，光穩(wěn)定性試驗(yàn)只須選做一批樣品。在某些情況下如當(dāng)這個(gè)產(chǎn)品發(fā)生變更或變化時(shí)（如處方、包裝），這些研究應(yīng)再重復(fù)進(jìn)行。這些研究是否必須重復(fù)進(jìn)行取決于起始文件中所測(cè)定的該物質(zhì)的光穩(wěn)定特征及變更或變化的類型。本指導(dǎo)原則主要闡述注冊(cè)申報(bào)新化合物及其制劑時(shí)所需報(bào)送的光穩(wěn)定性

2、試驗(yàn)資料，不包括已發(fā)放的藥物（如在使用中的）的光穩(wěn)定性試驗(yàn)和總指導(dǎo)原則中未包括其用法的藥物的申報(bào)內(nèi)容。如果有科學(xué)合理的其他替代方法也可采用。光穩(wěn)定性試驗(yàn)研究包括：I對(duì)原料藥試驗(yàn)；對(duì)除去內(nèi)包裝的制劑試驗(yàn)（如需要）；對(duì)除去外包裝的制劑試驗(yàn)（如需要）；上市包裝的制劑試驗(yàn)。按判斷圖指示進(jìn)行藥物光穩(wěn)定性試驗(yàn)，可根據(jù)到哪一步發(fā)生了可以接受的變化來(lái)決定試驗(yàn)到哪一步即可停止，“可接受的變化”是指經(jīng)申報(bào)者論證合理的限度內(nèi)的變化。光敏性藥物和制劑是否要在標(biāo)簽上標(biāo)記要求，由國(guó)家!地區(qū)來(lái)定。B光源以下所述的光源可用于光穩(wěn)定性試驗(yàn)。申報(bào)者可控制合適的溫度以減少局部溫度變化效應(yīng)，也可在相同環(huán)境中作一暗度控制（避光對(duì)照）（

3、除另有規(guī)定外）。對(duì)方法1和2，藥物生產(chǎn)者!申報(bào)者可根據(jù)光源的光譜分布來(lái)選擇。方法1采用任何輸出相似于D65/ID65（發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源，如具有可見(jiàn)紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物燈。D65（是國(guó)際上認(rèn)可的室外日光標(biāo)準(zhǔn)ISO10977（1993）。ID65相當(dāng)于室內(nèi)間接日光際準(zhǔn)。若光源發(fā)射光低于，應(yīng)濾光除去。方法2對(duì)于選擇方法2，相同樣品應(yīng)同時(shí)暴露在日光燈和近紫外燈下。冷白熒光燈應(yīng)具有ISO10977（1993）所規(guī)定的輸出功率。近紫外熒光燈，其光譜范圍為，在有最大發(fā)射能量；在及360400譜帶范圍內(nèi)紫外光應(yīng)具顯著的比例。C方法在確認(rèn)研究中，樣品應(yīng)暴露在總照度不低于X.近紫外能量不低于2

4、直接在藥物和制劑之間進(jìn)行比較。樣品可與經(jīng)論證過(guò)的光化強(qiáng)度系統(tǒng)并排暴露于有效的光化強(qiáng)度下，以確保獲得指定的光暴露，或在用經(jīng)校正的測(cè)光儀!照度儀監(jiān)測(cè)的條件下，持續(xù)相當(dāng)?shù)臅r(shí)間。附錄中提供了光化強(qiáng)度測(cè)定方法的例子。若用遮光對(duì)照樣品（如用鋁箔包裝）作為暗度控制來(lái)考察由熱引起的變化對(duì)總變化的影響，應(yīng)使其與真實(shí)樣品并排放置。制劑光穩(wěn)定性試驗(yàn)判斷圖2原料藥對(duì)原料藥來(lái)說(shuō)，光穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)包括兩部分：強(qiáng)制降解試驗(yàn)和確認(rèn)試驗(yàn)。強(qiáng)制降解試驗(yàn)研究的目的是對(duì)藥物的總的光敏性進(jìn)行研究評(píng)價(jià)，以建立測(cè)試方法和說(shuō)明降解路徑。強(qiáng)制降解試驗(yàn)對(duì)象包括藥物本身和（或）它的簡(jiǎn)單的溶液#混懸液，以確證分析方法。在這些研究中，樣品應(yīng)盛裝在化學(xué)惰

5、性的透明容器中。強(qiáng)制降解研究中可能使用各種暴露條件，這取決于藥物本身的光敏性和所使用的光源強(qiáng)度。在建立和論證（方法）時(shí)，如發(fā)生大量分解，即可限制暴露和中止研究。對(duì)于光穩(wěn)定性物質(zhì)，在適當(dāng)?shù)墓獗┞逗蠹纯梢灾兄寡芯?。雖然采用的暴露水平是應(yīng)經(jīng)論證的，但試驗(yàn)設(shè)計(jì)可由申報(bào)者自己定。在強(qiáng)制條件下，可以觀察到在確認(rèn)研究條件下不易生成的分解產(chǎn)物，這一信息對(duì)建立和論證分析方法是有用的。如果實(shí)際證明這些降解產(chǎn)物在確認(rèn)研究中并不會(huì)產(chǎn)生，就不必對(duì)它們進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)。接著進(jìn)行確認(rèn)研究以提供處理、包裝、標(biāo)簽等所需要的信息（設(shè)計(jì)這些研究所需的信息，見(jiàn)1.C方法和2.A及樣品的要求）。一般說(shuō)來(lái)，在研制階段只需測(cè)試一批樣品，如果藥物

6、明顯光穩(wěn)定或光不穩(wěn)定，可以根據(jù)指導(dǎo)原則選擇一批樣品來(lái)確定光穩(wěn)定性特征。如果確認(rèn)結(jié)果不明確，應(yīng)加試兩個(gè)批號(hào)的樣品，樣品選擇應(yīng)符合總指導(dǎo)原則。樣品的要求應(yīng)認(rèn)真考慮受試樣品的物理性質(zhì)，采取措施如冷藏和&或置密閉容器中，以確保物理狀態(tài)變化如升華、蒸發(fā)、熔化所造成的影響為最小。應(yīng)采取各種預(yù)防措施使供試品光照時(shí)少受其他因素的影響。無(wú)論與進(jìn)行的試驗(yàn)有無(wú)關(guān)系，都應(yīng)考慮并排除樣品與包裝材料之間可能存在的相互反應(yīng)。固體原料藥的樣品，應(yīng)取適量放在適宜的玻璃瓶或塑料碟中，必要時(shí)以適宜的透明蓋子保護(hù)。固體藥物應(yīng)分散在容器中，厚度不超過(guò)（。液體藥物應(yīng)存放在化學(xué)惰性的透明容器中。樣品的分析光照時(shí)間一到，就要檢查樣品是否有物

7、理性質(zhì)（如外觀、溶液的顏色或澄清度）、含量和降解物的變化。用一種經(jīng)論證可以檢測(cè)出光降解物質(zhì)的合理方法，測(cè)定光化反應(yīng)降解產(chǎn)生的降解物質(zhì)。對(duì)于固體原料藥，取樣應(yīng)確保在每一項(xiàng)試驗(yàn)中所用的樣品具代表性。對(duì)于光照后可能會(huì)不均勻的物質(zhì)，取樣時(shí)需考慮整個(gè)樣品的均勻化。如果試驗(yàn)中有用于暗度控制研究的樣品（可用各種方法將樣品保護(hù)起來(lái)不受光照），則應(yīng)與光照過(guò)的樣品同時(shí)測(cè)定。結(jié)果判斷“強(qiáng)制降解”研究應(yīng)設(shè)計(jì)成能為建立和論證“確認(rèn)研究”的試驗(yàn)方法提供適當(dāng)?shù)男畔ⅰ＿@些試驗(yàn)方法應(yīng)能分辨和檢測(cè)確認(rèn)研究中出現(xiàn)的光降解物質(zhì)。在評(píng)價(jià)這些研究結(jié)果時(shí)，重要的是應(yīng)考慮到他們是組成強(qiáng)力破壞試驗(yàn)的一部分，而并不是設(shè)計(jì)成去建立這些變化的定量和

8、定性限度。確認(rèn)研究應(yīng)提供生產(chǎn)和制劑處方中所必要的預(yù)防措施，是否需要避光包裝。當(dāng)評(píng)估確認(rèn)研究的結(jié)果以決定光照所引起的變化是否可接受時(shí)，必須同時(shí)考慮其他正式的穩(wěn)定性研究結(jié)果，以確保藥物在使用期內(nèi)符合合理范圍。（見(jiàn)穩(wěn)定性及雜質(zhì)指導(dǎo)原則）3制劑通常對(duì)制劑的研究應(yīng)進(jìn)行一系列試驗(yàn)，首先制劑應(yīng)完全暴露進(jìn)行試驗(yàn)，如有必要，再以直接包裝進(jìn)行試驗(yàn)，最后以上市包裝進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)一直做到結(jié)果證明藥物能完全抗光照為止。藥物制劑應(yīng)按1.C章節(jié)中所描述的方法進(jìn)行光照試驗(yàn)。一般來(lái)說(shuō)，在開(kāi)發(fā)研究階段，只測(cè)試一批樣品，如果產(chǎn)品對(duì)光穩(wěn)定或不穩(wěn)定，則光穩(wěn)定試驗(yàn)應(yīng)按照總指導(dǎo)原則所描述的方法選擇一個(gè)批號(hào)進(jìn)行；如果確認(rèn)研究結(jié)果比較含糊，應(yīng)

9、再試驗(yàn)兩批以上的樣品。對(duì)有些制劑已證明其內(nèi)包裝完全避光，如鋁管或鋁罐，一般只需做制劑的直接暴露試驗(yàn)。有些制劑如輸液、皮膚用霜?jiǎng)┑?，?yīng)做一些試驗(yàn)證明其使用時(shí)的光穩(wěn)定性。試驗(yàn)的程度取決于使用方式，由申報(bào)者自行考慮。所有分析方法應(yīng)經(jīng)合適的論證。樣品的要求應(yīng)認(rèn)真考慮受試樣品的物理性質(zhì)，采取措施如冷藏和（或置密閉容器中，以確保物理狀態(tài)變化如升華、蒸發(fā)、熔化所造成的影響為最小。預(yù)先應(yīng)采取必要措施，使受試樣品少受這些因素的影響。無(wú)論與進(jìn)行的試驗(yàn)有無(wú)關(guān)系，都應(yīng)考慮并排除樣品與包裝材料之間可能存在的相互反應(yīng)。除去包裝的受試樣品應(yīng)與原料藥條件相似，保證受到最大面積的光照，如片劑、膠囊劑應(yīng)分散為單層。如果直接暴露不

10、行（如由于藥品易氧化），樣品應(yīng)放在合適的惰性透明容器中（如石英容器）。若樣品需在內(nèi)包裝或在上市包裝的條件下進(jìn)行試驗(yàn)，樣品應(yīng)水平放置或橫面對(duì)光源，以保證樣品得到最大均勻的光照，當(dāng)試驗(yàn)大體積容器包裝的樣品時(shí)，有些試驗(yàn)條件應(yīng)調(diào)整（如分散包裝）。樣品的分析光照結(jié)束后，應(yīng)檢查樣品的所有物理性質(zhì)（如：外觀、溶液的澄清度或顏色、固體制劑如膠囊劑等的溶解度#崩解度）的變化并進(jìn)行含量、降解產(chǎn)物測(cè)定。所采用的分析方法應(yīng)經(jīng)過(guò)論證，可證實(shí)它適合檢出光化學(xué)降解過(guò)程中所生成的物質(zhì)。對(duì)于粉末狀樣品，取樣時(shí)應(yīng)確保每一份測(cè)定的供試品具有代表性。對(duì)固體口服制劑，應(yīng)取合適的量，如片劑或膠囊20片或粒。對(duì)光照后可能不均一的樣品（如霜

11、劑、軟膏、混懸劑）也同樣應(yīng)考慮其采樣的代表性問(wèn)題，如對(duì)整個(gè)樣品進(jìn)行均勻化或溶解增溶。如果有暗度控制的樣品，則光照的樣品應(yīng)與這些保護(hù)性樣品同時(shí)進(jìn)行分析。結(jié)果判斷根據(jù)變化的程度，可采用特殊標(biāo)簽或包裝來(lái)限制儲(chǔ)藏中的樣品的光照。當(dāng)評(píng)估光穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果以確定由光照引起何種程度的變化是可接受時(shí)，必須綜合考慮其他正式穩(wěn)定性研究的結(jié)果，以確保藥品符合貨架壽命的規(guī)范。（見(jiàn)穩(wěn)定性和雜質(zhì)指導(dǎo)原則）4.附錄A.奎寧的光化強(qiáng)度以下詳細(xì)介紹監(jiān)控暴露在近，熒光燈（根據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)研究所）下的光化強(qiáng)度方法。對(duì)其他光源/光化體系，也可使用相同的方法，但各光化系統(tǒng)均應(yīng)根據(jù)所采用的光源作校正。準(zhǔn)備足量的（）鹽酸奎寧二水合物的水溶

12、液（必要時(shí)加熱溶解）。方法1將10ml溶液置20ml無(wú)色安瓿中，密封，以此作為樣品；另將10ml溶液置20ml無(wú)色安瓿（見(jiàn)注1）密封，包鋁箔避光，作為對(duì)照；將上述兩安瓿于光源中光照數(shù)小時(shí)后，在400nm波長(zhǎng)處，用1cm石英池測(cè)定樣品吸收度（At）和對(duì)照吸收度（Ao）,計(jì)算。光照時(shí)間應(yīng)足夠，確保不小于0.9。方法!溶液充滿1mm石英池，作為樣品；另將一石英池充滿溶液，用鋁箔包好，作為對(duì)照；將樣品和對(duì)照置光源下暴露數(shù)小時(shí)，在處測(cè)At與，。光照時(shí)間應(yīng)足夠，確保不小于0.5。如經(jīng)論證可采用其他合適的包裝?？墒褂闷渌?jīng)論證的光化線測(cè)量?jī)x。注&：安瓿的形狀與直徑見(jiàn)日本工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（jis）（中的特定安瓿。5.術(shù)語(yǔ)內(nèi)包裝指包裝中直接接觸原料藥或制劑的包裝，包括任何適當(dāng)?shù)臉?biāo)簽。上市包裝指內(nèi)包裝和其他層次包裝（