20212022年雙特異性抗體行業(yè)分析報告課件

1、雙特異性抗體行業(yè)分析報告第1頁，共36頁。目錄CONTENT一、欲善其事：雙抗行業(yè)簡介二、先利其器：主流雙抗平臺梳理三、本固枝榮：雙抗的靶點選擇&搭配四、鑒往知來：部分已上市和在研雙抗管線第2頁，共36頁。全球已有3款雙抗獲批上市雙特異抗體（Bispecific Antibodies, BsAb）是指可以同時結合兩個不同抗原或一個抗原不同表位的抗體，因此可通過特有的作用方式，如銜接T細胞和腫瘤、協(xié)同抑制信號通路、形成蛋白復合物等方式，發(fā)揮單抗無法實現(xiàn)的生物學功能截至2020年10月，全球已有3款雙抗藥物獲批上市，適應癥包括腫瘤和血友病三款已上市雙抗藥物均已開啟國內(nèi)布局：1）Trion的Remo

2、vab：凌騰醫(yī)藥將之引入國內(nèi)，2020年6月在中國獲批兩項臨床，適應癥為晚期胃癌2）安進Blincyto：2019年10月向NMPA提交上市申請，同年12月被納入優(yōu)先審評審批品種；3）羅氏Hemlibra：2018年12月獲NMPA批準上市，用于存在凝血因子VIII抑制物的A型血友病患者的常規(guī)預防性治療已上市雙抗藥物一覽廠商藥物名稱商品名靶點適應癥FDA批準EMA批準 NMPA批準 2019年全球銷售額Trion安進CatumaxomabBlinatumomabRemovabBlincytoCD3xEpCAMCD3xCD19EpCAM陽性腫瘤引發(fā)的惡性腹水復發(fā)或難治性B細胞急性淋巴性白血病-2

3、014.122009.42015.11-3.12億美元羅氏/中外 Emicizumab Hemlibra FXIa x FXA型血友病2017.112018.22018.1215.2億美元第3頁，共36頁。厚積薄發(fā)，雙抗已歷經(jīng)超過50年的基礎研究BsAb概念提出雜交瘤技術出現(xiàn)“T細胞重定位”概念首次提出首個片段形式的抗體Quadroma技術出現(xiàn)首個解決雙抗重鏈錯配問題的技術Knobs-into-Holes出現(xiàn)ScFv被發(fā)明首個重組片段形式的抗體首個通過物種差異解決輕鏈錯配的技術出現(xiàn)人體中天然IgG4被發(fā)現(xiàn)具有雙特異性首個對稱形式的雙抗首次發(fā)現(xiàn)并闡述雙特性的人源IgG4的Fab臂交換機制雅培發(fā)明

4、DVD-Ig形式雙抗通過結構域crossover解決輕鏈錯配的技術出現(xiàn)通過兩個分別表達的單抗的Fab臂交換而生產(chǎn)的IgG1雙抗出現(xiàn)通過正交Fabinterface解決輕鏈錯配的技術出現(xiàn)歐盟批準Catumaxomab上市，后于2017年因商業(yè)因素退市FDA批準Blinatumomab上市，2015年歐盟批準上市FDA批準Emicizumab上市，2018年歐盟批準上市第4頁，共36頁。研發(fā)端：雙抗臨床啟動數(shù)逐年提升，聚焦腫瘤適應癥全球：2019年全球共有超過85個處于臨床階段的商業(yè)化雙抗管線，適應癥逐漸逐漸向腫瘤集中，2019年全球雙抗藥物臨床中約有86%的適應癥為腫瘤中國：國內(nèi)處于后期臨床和上

5、市申報階段的雙抗均為引進產(chǎn)品；與MNC相比，中國企業(yè)的雙抗開發(fā)尚處于偏早期階段，近6成產(chǎn)品處于臨床前階段515175410720 19282714 40325 41310511611201020112012201320142015201620172018全部腫瘤非腫瘤2010-2018年全球雙抗藥物的新啟動臨床數(shù)量臨床前58%IND14%臨床1期14%9%臨床3期臨床2期 3%NDA1%已上市1%中國雙抗在研管線的臨床階段第5頁，共36頁。授權&合作：雙抗正在成為藥廠合作的重要領域雙抗領域的合作開發(fā)和管線引進逐年增長，公開的交易數(shù)從2014年的1例增加至2018年的12例合作方式包括：1）引進

6、管線的開發(fā)和商業(yè)化權益；2）使用合作伙伴的雙抗技術平臺篩選雙抗候選分子2018-2020年雙抗領域部分合作&授權事件被授權方和鉑醫(yī)藥再鼎醫(yī)藥百濟神州貝達藥業(yè)賽諾菲羅氏葛蘭素史克ABL Bio艾伯維正大天晴安斯泰來安斯泰來艾伯維再鼎醫(yī)藥信達生物艾伯維許可方GlenmarkMacroGenicsZymeworksMerus再生元Xencor德國默克藥明生物TeneobioAbproXencorPandionHarpoon再生元羅氏Genmab時間2018.082018.112018.112019.012019.012019.022019.022019.022019.022019.032019.04

7、2019.102019.122020.042020.062020.06主要內(nèi)容和鉑獲得HER2xCD3雙抗GBR-1302的中國權益再鼎獲得PD-1xLAG-3雙抗等3款藥物的中國權益百濟神州獲得2款HER2雙抗的亞太地區(qū)權益貝達獲得EGFRxc-MET雙抗MCLA-129的中國權益賽諾菲獲得BCMAxCD3和MUC16xCD3兩款雙抗的opt-in權益羅氏可獲得IL-15/IL-15R雙抗的全球權益共同開發(fā)和商業(yè)化TGF-xPD-L1雙抗M7824ABL Bio可使用藥明Wuxibody和CD3平臺開發(fā)雙抗共同開發(fā)和商業(yè)化BCMAxCD3雙抗TNB-383B正大天晴將利用Abpro的Dive

8、rsImmune平臺開發(fā)多款雙抗產(chǎn)品Xencor將利用其XmAb技術來開發(fā)雙抗候選分子Pandion將為安斯泰來設計并開發(fā)雙抗候選分子艾伯維獲得Harpoon的BCMAxCD3雙抗HPN217權益和TriTAC平臺使用權再鼎獲得CD19xCD3雙抗REGN1979的中國權益信達將使用羅氏技術開發(fā)2:1雙特異性T細胞抗體和通用型CAR-T共同開發(fā)Genmab的3款雙抗：CD20 xCD3、CD37雙表位、5T4xCD3第6頁，共36頁。目錄CONTENT一、欲善其事：雙特異性抗體簡介二、先利其器：主流雙抗平臺梳理三、本固枝榮：雙抗的靶點選擇&搭配四、鑒往知來：部分已上市和在研雙抗管線第7頁，共3

9、6頁。單抗含F(xiàn)c區(qū)的雙抗（全長抗體）雙抗藥物分為全長雙抗和片段雙抗兩大類型單抗藥物一般使用IgG型抗體，其包括2個Fab區(qū)和1個Fc區(qū)雙抗從結構上可分為兩大類：全長雙抗（結構和IgG單抗類似，有Fc區(qū)）和片段雙抗（由IgG單抗的Fab區(qū)組成，無Fc區(qū)），F(xiàn)c區(qū)的存在與否直接影響雙抗的生物學效應、半衰期、研發(fā)&生產(chǎn)成本單抗和雙抗的結構對比無Fc區(qū)的雙抗（片段抗體）第8頁，共36頁。Fc區(qū)對抗體藥物的影響具有兩面性抗體Fc區(qū)的部分生物學效應 Fc區(qū)對抗體藥的積極影響包括：1）便于純化：Fc區(qū)的部分氨基酸和細菌細胞壁蛋白A和蛋白G有很強的親和力，因此可以用這些蛋白高效的純化含有Fc區(qū)的抗體2）增加抗

10、體半衰期：Fc區(qū)的存在對抗體的藥代性質(zhì)有積極的影響。Fc區(qū)的部分氨基酸可以和受體FcRn結合，減少抗體在細胞內(nèi)的降解，增加抗體的半衰期；無Fc區(qū)的雙抗如BiTE的半衰期只有2個小時，而全長抗體的半衰期可超過1周3）增強抗體對腫瘤的殺傷：Fc區(qū)可以和免疫細胞上的受體結合，激發(fā)抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）、抗體介依賴的細胞吞噬作用（ADCP），也可招募補體系統(tǒng)，激發(fā)補體依賴的細胞毒性作用（CDC），多管齊下殺傷腫瘤細胞 FC區(qū)對抗體藥的消極影響在于：1）增加了藥物分子量，減少了對腫瘤組織的滲透；2）全長抗體的生產(chǎn)工藝復雜第9頁，共36頁。輕鏈10種產(chǎn)物中只有1個是目的雙抗難以篩選目

11、標雙抗雙抗生產(chǎn)的難點：如何避免鏈錯配問題在IgG型雙抗的組裝過程中，2條天然重鏈和2條天然輕鏈可隨機產(chǎn)生10種可能的組合，其中只有1種是有效的雙抗產(chǎn)物。10種不同雙抗產(chǎn)物的生化特性類似，從中分離出目的雙抗的難度極大。導致雙抗生產(chǎn)成本高且有雜質(zhì)雙抗技術平臺的核心價值是解決重鏈和輕鏈的錯配問題（導致雙抗產(chǎn)量低、有雜蛋白的根本原因），最終降低生產(chǎn)成本雙抗生產(chǎn)的核心在于獲得正確組裝的抗體重鏈組裝2條重鏈和2條輕鏈第10頁，共36頁?？鐕幤驜iotech全長雙抗片段雙抗Knobs-into-HolesCrossMab; ART-Ig可解決雙抗組裝問題的代表性技術平臺Orthogonal Fab IgG

12、DVD-IgIg IsotypeAzymetricDuoBodyXmAbBiclonicsBiTENanobodyDARTImmTACTandAbTriTAC第11頁，共36頁。純化羅氏Knobs-into-Holes技術：全長雙抗的基石平臺Knobs-into-Holes（KiH）技術：將一個抗體的重鏈CH3區(qū)某較小的蘇氨酸突變?yōu)轶w積較大的酪氨酸，形成突出的Knob型結構; 同時將另一個抗體重鏈CH3區(qū)某較大的酪氨酸突變成較小的蘇氨酸，形成凹陷的Hole型結構，“凸”重鏈更傾向和“凹”重鏈配對KiH本質(zhì)上是基于空間位阻的促進重鏈異二聚體化的技術，可解決異源抗體重鏈錯配的問題（90-95%正確

13、裝配），但無法解決輕鏈錯配的問題；KiH通常作為基礎平臺和其他技術組合，形成新的雙抗平臺1997年由基因泰克研發(fā)，目前相關專利已經(jīng)過期KiH雙抗平臺示意圖Knob純化組裝Hole目標雙抗第12頁，共36頁。羅氏CrossMab和ART-Ig技術：解決了輕鏈錯配的問題CrossMab平臺：在KiH平臺基礎上通過鏈交換技術，將A抗體Fab結構域中的CL與CH1互換，而B抗體的Fab結構則保持不變，解決了輕鏈錯配問題CL和CH1的結構類似，因此互換位置對抗體功能影響較小代表產(chǎn)品為VEGFxAng-2雙抗RG7221和RG7716FAST-Ig平臺可基本解決裝配問題ART-Ig/FAST-Ig平臺：特

14、異性的改變重鏈CH3結構域的電荷，促進異源重鏈的配對，相當于電荷版本的KiH技術本技術由羅氏子公司Chugai開發(fā)，代表產(chǎn)品為Hemlibra（此產(chǎn)品同時使用了KiH、ART-Ig和共同輕鏈技術）ART-Ig的升級版FAST-Ig技術，在重鏈CH3正負電荷改造的基礎上，在重鏈CH1和輕鏈CL也引入正負電荷，解決了輕鏈錯配問題CrossMab平臺示意圖CL和CH1交換組裝第13頁，共36頁。片段雙抗代表性平臺：BiTE、DART、TandAb片段雙抗的三大平臺：BiTE：由Micromet (2012年被Amgen收購) 開發(fā)的一種串聯(lián)單鏈抗體(scFv)，由一個結合T細胞抗原 (如CD3) 的

15、片段和結合TAA的片段串聯(lián)而成，代表藥物為已經(jīng)上市的Blincyto，Amgen將該藥的中國代理權交給百濟神州DART：由MacroGenics開發(fā)，共表達2條單鏈抗體，通過鏈間相互作用形成雙特異性片段；該平臺已與強生、施維雅和輝瑞達成合作關系； MacroGenics與再鼎醫(yī)藥正在共同開發(fā)3款雙抗藥物TandAb：由Affimed開發(fā)的一類四價雙特異性抗體，包含四個單鏈抗體結構域；Affimed與基因泰克達成了50億美元的合作，共同開發(fā)新型腫瘤免疫療法片段雙抗分子量小，結構較為簡單BiTE(55kDa)TandAb(105kDa)DART(50kDa)第14頁，共36頁。目錄CONTENT一

16、、欲善其事：雙特異性抗體簡介二、先利其器：主流雙抗平臺梳理三、本固枝榮：雙抗的靶點選擇&搭配四、鑒往知來：部分已上市和在研雙抗管線第15頁，共36頁。雙抗的靶點選擇和其機制相關雙抗因其可同時結合2個抗原（或同一抗原的2個不同表位），可按照工作機制分為三大類：1）T細胞連接器（T-cell engagers）：最常見是CD3+X靶點，該類雙抗可同時結合T細胞和腫瘤細胞，將兩者拉近，讓T細胞更好的發(fā)揮腫瘤殺傷作用（分泌穿孔素等）2）協(xié)同抑制免疫檢查點：代表性的是PD(L)1+X靶點，該類雙抗通?？芍苯邮褂盟幤笠延械腜D(L)1序列，主要目的是進一步減少T細胞免疫抑制狀態(tài)，提升療效（PD-1單抗對實

17、體瘤的總體ORR只有20%-30%）3）協(xié)同抑制受體激酶：同時抑制EGFR、HER2等受體，減少腫瘤旁通路激活導致的耐藥；也可同時結合同一受體的2個表位雙抗的三類主要工作機制連接T細胞和腫瘤細胞協(xié)同抑制免疫檢查點協(xié)同抑制受體激酶第16頁，共36頁。國內(nèi)雙抗開發(fā)數(shù)量排名前十的靶點CD3和免疫檢查點是國內(nèi)雙抗管線的主流靶點國內(nèi)已披露的雙抗（包括臨床和臨床前管線）中，CD3、PD-1、PD-L1為最多的3個靶點靶點組合的前10中，三大類雙抗的席位相似，顯示出我國雙抗行業(yè)尚未進入熱門靶點扎堆的階段，競爭尚不充分值得注意的是，我國本土企業(yè)尚無臨床3期及上市管線，該類管線均為進口藥品，且無免疫檢查點靶點出

18、現(xiàn)2222234458CD19xCD3CD20 xCD3PDL1xTGFHER2xCD3EGFRxcMETEGFRxHER3BCMAxCD3Ang2xVEGFCD47xCD20CD47xPDL13345579101115CD3PD-1PD-L1CD47HER2EGFRVEGF4-1BBLAG-3CTLA-4國內(nèi)雙抗開發(fā)數(shù)量排名前十的靶點組合第17頁，共36頁。國內(nèi)部分臨床階段的雙抗管線（1/2）臨床編號CTR20171194CTR20181212CTR20182027CTR20190205藥品名稱M802M701AK104A-139公司友芝友生物友芝友生物康方生物健能隆醫(yī)藥靶點HER2 CD3

19、EpCAM CD3PD-1 CTLA-4CD19 CD3雙抗構成方式及平臺scFv-Fab IgG; YBODYscFv-Fab IgG; YBODYIgG-(scFv)2; Tetrabody(scFv)2-Fab; ITAB適應癥HER-2陽性晚期實體瘤惡性腹水晚期實體瘤、晚期或轉(zhuǎn)移Ib/II期胃腺癌或胃食管交界處腺癌難治性或復發(fā)的B細胞淋巴瘤階段IIIb/IIICTR20190853KN026康寧杰瑞HER2 HER2Hetero H, common LC IgG; 超或低表達HER2的胃、胃食管CRIB 結節(jié)處癌IISHR-1701MBS301KN046恒瑞制藥天廣實康寧杰瑞PDL1

20、TGFHER2 HER2PD-L1 CTLA-4Antibody-receptor fusionFab-arm exchangeHetero VHH-Fc; CRIBCTR20182404CTR20181823CTR20181760CTR20190427CTR20190197CTR20190195轉(zhuǎn)移性前列腺癌晚期惡性實體腫瘤HER2高表達的晚期、炎性、早起局部乳腺癌，或轉(zhuǎn)移性乳腺癌/胃癌晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細胞癌三陰性乳腺癌非小細胞肺癌IIIIIIIICTR20181996中國晚期實體瘤和淋巴瘤I第18頁，共36頁。19國內(nèi)部分臨床階段雙抗管線（2/2）臨床編號CTR20190241

21、CTR20190340CTR20190888CTR20191955CTR20191677藥品名稱EMB-01IBI318ES101K193IBI315公司岸邁生物信達生物科望醫(yī)藥綠竹生物信達生物靶點EGFR c-METPD-1 PD-L1PD-L1 CD137CD19 CD3HER2 PD-1雙抗構成方式及平臺F(ab)2-IgG; FIT-IgFab-arm exchangeTandem VHH-FcF(ab)2 -(scFv)2 -FcFab-arm exchange適應癥晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤晚期惡性腫瘤晚期實體瘤B細胞淋巴瘤晚期惡性腫瘤階段IIIIICTR20192612 IMM0306C

22、TR20192299 HX009宜明昂科瀚思生物CD47 CD20CD47 PD-1Antibody-receptorfusionAntibody-receptorfusion淋巴瘤惡性腫瘤，如肝癌，胃癌癥，直腸癌IICTR20200502CTR20200175CTR20200549SI-B001IBI322MGD013百利藥業(yè)信達生物再鼎醫(yī)藥HER3 EGFRPD-L1 CD47PD-1 LAG-3IgG-(scFv)2未知DART局部晚期或轉(zhuǎn)移性上皮腫瘤實體腫瘤和血液腫瘤晚期肝癌，經(jīng)過初步治療的晚期胃/胃食管結合部腺癌IIICTR20200289CXSL1900112CXSL1900131

23、CXSL1900150SI-B003KD6001PM8001百利藥業(yè)康岱生物普米斯未知未知未知未知未知未知未知晚期惡性腫瘤晚期實體瘤INDINDI第19頁，共36頁。目錄CONTENT一、欲善其事：雙特異性抗體簡介二、先利其器：主流雙抗平臺梳理三、本固枝榮：雙抗的靶點選擇&搭配四、鑒往知來：部分已上市和在研雙抗管線第20頁，共36頁。Blincyto是基于安進BiTE平臺的CD19xCD3雙抗，2014年獲批上市，是全球首個CD19靶點藥物Blincyto在美國已被批準用于治療：1）復發(fā)性或難治性B細胞前體ALL成人和兒童患者；2）在首次或第二次完全緩解時微小殘留病（MRD）0.1%的B細胞前

24、體ALL成人和兒童患者；該藥是全球首個治療MRD的新藥2016年至2019年，Blincyto的全球銷售額從1.15億美元增長至3.12億美元；隨著適應癥的進一步拓展（如B-cell NHL）,預計2024年可達到4億美元根據(jù)安進和百濟神州2019年11月達成的協(xié)議，后者將擁有Blincyto的中國權益；該藥已納入CDE優(yōu)先審評程序，有望2020Q4上市安進Blincyto：全球首款CD19靶點藥物&首款MRD根除藥物Blincyto的作用機制資料來源：Lindsey et al Patient Relat Outcome Meas 2018，太平洋證券研究院整理第21頁，共36頁。羅氏/中外

25、制藥Hemlibra：A型血友病治療的重磅炸彈Hemlibra治療血友病的機制Hemlibra是一種基于羅氏/中外制藥KiH和ARG-Ig平臺開發(fā)的FIXa/FX雙抗，2017年美國上市，隨著適應癥擴展，已經(jīng)可用于全部A型血友病患者；2019年全球銷售額已達到15.2億美元Hemlibra可以模擬FVIII的功能，將活化的因子IX和因子X結合在一起，重新激活自然凝血級聯(lián)，恢復A型血友病患者的凝血過程在HAVEN3研究中，每周或每兩周接受Hemlibra預防的12歲及以上血友病成人和青少年，與未接受預防的人相比，出血分別減少96%和97%在單臂HAVEN4研究中，每四周接受Hemlibra預防治

26、療的有或沒有因子VIII抑制劑的12歲或以上患者的中位年出血率（ABR）為0.0（IQR:0.0-2.1），其中有56.1（95CI:39.7-71.5）的人經(jīng)歷了零出血2018年1月被納入優(yōu)先審評程序，同年12月在中國上市，中文名為艾美賽珠單抗（商品名為舒友立樂）第22頁，共36頁。強生JNJ-6372：EGFR三代TKI耐藥的有效解決方案 JNJ-6372是靶向EGFR-cMET的雙抗，該藥由強生與丹麥Genmab公司合作，基于DuoBody平臺研發(fā) 目前針對EGFR第20號外顯子有插入突變的肺癌患者，尚無FDA批準的靶向療法。2020年03月FDA授予JNJ-6372突破性藥物資格（BT

27、D），用于治療接受含鉑化療后病情進展、表皮生長因子受體（EGFR）第20號外顯子有插入突變的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者 JNJ-6372I期試驗CHRYSALIS研究第一階段，納入了108例經(jīng)治的EGFR突變晚期NSCLC患者接受JNJ-6372治療 。 后線治療中，32例患者達到PR，ORR達到了30%，獲益突變類型包括19del，L858R，G719A，T790M，20外顯子插入的以及合并C797S或MET擴增的耐藥突變患者。 EGFR三代TKI耐藥患者隊列中，納入58例患者，ORR 28%，在16例達到PR患者里包括了8例C797S突變，3例MET擴增，5例其它耐藥機制（非EG

28、FR耐藥突變或MET擴增）；EGFR 外 顯子 20插入突變隊列中，納入27例患者，DCR 100%，8例PR患者達到PR，ORR 30%。EGFR20外顯子插入突變耐藥情況的研究第23頁，共36頁。58名EGFR三代藥耐藥患者腫瘤病灶改變（%）27名EGFR EXON 20突變患者腫瘤病灶改變（%）外顯子20插入（Cohort D）人群獲益情況強生JNJ-6372：EGFR外顯子20突變的NSCLC的突破性藥物 ASCO2020上，強生進一步公布了JNJ-6372的I期試驗CHRYSALIS研究第二階段 20 ins組（Cohort D）的初步結果。39例EGFR 20突變患者中ORR為36

29、%，臨床獲益（達到PR及以上，或SD維持超過12月）的患者占67%，mPFS 8.3個月；對于既往接受含鉑化療的29例患者，41%患者病情緩解，臨床獲益率為72%，mPFS 8.6個月第24頁，共36頁?？祵幗苋餕N046和KN026值得關注康寧杰瑞核心雙抗管線KN046和KN026的臨床進展第25頁，共36頁。KN046：設計領先的PD-L1xCTLA-4雙抗 KN046雙抗設計的主要優(yōu)勢：1）可實現(xiàn)靶向給藥：通過蛋白質(zhì)工程技術，KN046對PD-L1的親和力是對CTLA-4親和力的20倍以上，因此可將雙抗工作的區(qū)域集中在PD-L1較高的腫瘤微環(huán)境中，實現(xiàn)靶向給藥2）改良的CTLA-4結合表

30、位：KN046主要結合CTLA-4/B7界面外部，通過阻斷互補決定區(qū)(CDR)的空間位阻來阻斷CTLA-4/B7配體之間的相互作用，與BMS的CTLA-4抑制劑伊匹單抗的結合表位不同，這種差異可能會提升安全性3）保留Fc的效應功能：ADCC、CDC效應可增加對腫瘤細胞的殺傷作用；保留的Fc可以耗竭腫瘤微環(huán)境中的調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)，間接提高T細胞活性PD-L1和CTLA-4雙重靶向的科學基礎第26頁，共36頁。KN046一線及二線治療NSCLC數(shù)據(jù)優(yōu)秀KN046的OS數(shù)據(jù)優(yōu)于PD-1單抗O藥和K藥第27頁，共36頁。KN046聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療1線三陰乳腺癌KN046治療未接受過PD-1

31、治療的鼻咽癌OS數(shù)據(jù)KN046治療NSCLC臨床3期已啟動，多個適應癥初步數(shù)據(jù)優(yōu)秀 2020年8月KN046啟動臨床期試驗：KN046-301研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照性試驗，由上海市肺科醫(yī)院周彩存教授擔任主要研究者，將在約60個研究中心開展，計劃招募約500名志愿者以評估KN046-5mg劑量下聯(lián)合化療的安全性和有效性，主要終點為IRC根據(jù)RECIST 1.1標準判斷的無疾病進展生存期。第28頁，共36頁。29試驗編號KN046-301KN046-201KN046-202KN046-203KN046-204KN046-205適應癥IV期鱗狀非小細胞肺癌2L局部晚期不切除或轉(zhuǎn)移性NSCL

32、C，不包EGFR/ALK突變（初治或難治性抗PD-(L)）1L局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性NSCLC，不包括EGFR/ALK突變1L局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC2L局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC2L局部晚期復發(fā)性或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌2L胰腺癌臨床試驗階段III期II期II期Ib/II期II期II期療法類型聯(lián)合療法單一療法或聯(lián)合療法（多重TKI）聯(lián)合療法聯(lián)合療法單一療法單一療法單一療法入組人數(shù)516約60至160約50約50約60約3025狀態(tài)進行中進行中進行中進行中進行中進行中KN046的部分重要2期和3期臨床試驗KN046臨床試驗信息第29頁，共36頁。KN026：可以結合HER2兩個不同表位的雙抗HER2雙

33、重靶向的科學基礎 HER2單抗需要聯(lián)用以避免耐藥：曲妥珠單抗和帕妥珠單抗分別和HER2的D4和D2表位結合。曲妥珠單抗耐藥的主要原因之是HER2通過D2位點與EGFR家族其他成員二聚化，導致曲妥珠單抗無法與HER2的D4結合。帕妥珠單抗與HER2的D2結合，防止HER2二聚化，從而避免該途徑引起的耐藥性。 KN026雙抗設計的主要優(yōu)勢：1）成藥性高靶點的創(chuàng)新設計：曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽聯(lián)用治療1線HER2+乳腺癌已經(jīng)得到臨床的充分驗證，HER2雙抗設計可以引起具有協(xié)同效應的抑制活性及潛在降低耐藥性及復發(fā)2）交叉連接增加HER2內(nèi)吞：KN046可在細胞表面交叉連接多個HER2受體，提升

34、HER2內(nèi)吞（HER2單抗聯(lián)用無此特性）；雙抗設計可增加對低表達HER2細胞的殺傷作用3）保留Fc的效應功能：ADCC、CDC效應可增加對腫瘤細胞的殺傷作用；保留的Fc可以耗竭腫瘤微環(huán)境中的調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)，間接提高T細胞活性30第30頁，共36頁。31KN026治療HER2陽性乳腺癌數(shù)據(jù)KN026治療HER2陽性和HER2低表達胃癌數(shù)據(jù)KN026治療HER2陽性乳腺癌和胃癌已進入臨床2期 2020年6月9日，賽諾菲與康寧杰瑞達成戰(zhàn)略合作，共同推進雙特異性單抗KN026與賽諾菲的多西他賽聯(lián)合治療HER2陽性乳腺癌患者的臨床試驗。在達到特定臨床里程碑后，賽諾菲將有權在獨占期內(nèi)協(xié)商獲得KN

35、026的獨家許可引進權。第31頁，共36頁。KN046+KN026：值得關注的雙抗聯(lián)用方案，已啟動2期臨床KN026聯(lián)合KN046協(xié)同效應的原理 Her-2通路的激活干擾了STING通路(人體原生免疫的重要組成部分)，KN026阻斷Her-2通路去除了對于人體原生免疫的抑制 抗腫瘤活性進一步被KN046激活適應性的免疫而得到進一步加強 得到研究者發(fā)起的Her-2表達/突變實體瘤的臨床試驗中的初步藥效的初步驗證KN026聯(lián)合KN046治療HER2陽性實體瘤32第32頁，共36頁。33百濟神州引進Zymeworks技術平臺和2款產(chǎn)品Zymeworks臨床階段的2款管線2018年11月，百濟神州和Z

36、ymeworks簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議：百濟神州獲得HER2雙抗ZW25和HER2雙抗-ADC藥物ZW49在亞洲（日本除外）、澳大利亞和新西蘭的開發(fā)和商業(yè)化的獨家授權；首付4000萬美元，最高3.9億美元的里程碑付款；百濟神州獲得使用Zymeworks旗下Azymetic和EFECT平臺在全球范圍內(nèi)研發(fā)及商業(yè)化至多3種其他雙抗的獨家權利；2000萬美元首付，最高7.02億美元的里程碑付款第33頁，共36頁。ZW25：HER2陽性實體瘤臨床I期研究 該項研究共計入組58名HER2陽性實體腫瘤患者（除乳腺癌外），部位包括膽道（n=9），結直腸（n=13），胃食道（n=23），皮膚附屬器(n = 1)，頸（n = 1)，十二指腸