醫(yī)學(xué)專題藥品安全性回顧與典型案例的分析

1、藥品安全性回顧與 典型案例的分析REVIEW THE SAFETY OF DRUG-USE AND ANALSIS OF TYPICAL CASE2021/7/20 星期二1 組成部分 一.有關(guān)藥品不良反應(yīng)和藥品不良事件的若干界定二.溫故知新，國(guó)內(nèi)外典型藥品安全性范例剖析三.近期藥品不良反應(yīng)的信息通報(bào)2021/7/20 星期二2藥品的概述 凡事均具有兩面性，即“福為禍所系”，藥品更是如此。藥品是把雙刃劍，療效與不良反應(yīng)并存，藥品除治療作用外，也存在危害性，它能損傷患者，造成殘疾，甚至死亡。其盤根錯(cuò)節(jié)、利弊相依，潛伏隱蔽，出沒無常。藥品和食品的安全性已成為全球性的嚴(yán)重問題！ 對(duì)藥品要一分為二，既

2、要看到有利的一面，又要看到不利的一面，大多數(shù)藥品均有或多或少的不良反應(yīng)。由于基因、性別、年齡、體質(zhì)、疾病的不同，個(gè)體對(duì)藥物的療效、不良反應(yīng)的表現(xiàn)都不相同。因此，人們須從本質(zhì)上認(rèn)識(shí)藥品,既不恐懼,也不麻痹，要熟悉藥品有效性和安全性，時(shí)刻保持高度警惕,細(xì)微觀察，規(guī)避和減少藥品對(duì)人類的危害。2021/7/20 星期二3 藥品的概述 藥物性損害現(xiàn)已成為主要致死疾病之一，排序于心血管病、腫瘤、慢阻肺、腦卒中之后，位居第5。據(jù)報(bào)道，美國(guó)醫(yī)院患者發(fā)生藥物性損害而死亡的病例每年約為10萬例；據(jù)我國(guó)ADR監(jiān)測(cè)中心2005年報(bào)告：我國(guó)每年發(fā)生ADR者約250萬人次，由此而住院者100萬多人次，其中死亡50萬人，從

3、而增加醫(yī)藥費(fèi)40億元。藥物性損害現(xiàn)已對(duì)人類健康構(gòu)成威脅，成為一個(gè)全球性的問題，引起人們的廣泛關(guān)注。依據(jù)聯(lián)合國(guó)的公報(bào)，除正常和疾病致死外，2005年全球人類主要的非正常死因排序?yàn)?2021/7/20 星期二4 全球人口主要死因分析表全球人口非正常死因排序和人數(shù)排序 非正常死因 死亡總數(shù)(萬人次) 1 藥品不良反應(yīng)和不良事件 201.02 工傷 110.03 自殺 101.04道路交通事故 99.95 暴力沖突與事件 56.36 戰(zhàn)爭(zhēng) 50.27 艾滋病 31.28 職業(yè)事故 21.02021/7/20 星期二5另據(jù)中國(guó)新華社2005年數(shù)據(jù)顯示： 全國(guó)因交通事故死亡10.7萬人，工傷事故死亡2.9

4、7萬人,包括礦井事故(瓦斯、透井、冒水)6027人。 由藥品不良反應(yīng)和事件所致死近50萬人,是上述諸多因素的4倍 誰是最大的殺手？藥品安全性問題成為首慮！2021/7/20 星期二6藥品不良反應(yīng)引起法律糾紛 依據(jù)權(quán)威數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)：2005年我國(guó)各級(jí)法院受理的醫(yī)療訴訟案件為170萬例，其中涉及藥物糾紛的63萬例，占糾紛總數(shù)的37%。2021/7/20 星期二7一.藥品不良反應(yīng)和事件定義 2004年3月4日由國(guó)家衛(wèi)生部與國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局共同頒部的藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)督管理辦法明確界定：藥品不良反應(yīng)(Advers Drug Reactions，ADR)是指合格藥品,在正常用法用量(適應(yīng)證、劑量、給

5、藥途徑、療程、相互作用)下,出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)，即為藥品不良反應(yīng)。 2021/7/20 星期二8藥品不良反應(yīng)定義根據(jù)國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)(CIOMS)推薦：分為十分常見、常見、少見、偶見等6級(jí)：發(fā)生率大于10者為十分常見發(fā)生率在210%之間者為常見發(fā)生率在12間者為少見發(fā)生率在0.11間者為偶見發(fā)生率在0.010.1之間者為罕見發(fā)生率小于0.01者為十分罕見2021/7/20 星期二9 何為藥品不良事件？ 藥品不良事件(Adverse Drug Event，ADE)定義與ADR不盡相同。國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(ICH)的定義為患者在用藥時(shí)出現(xiàn)的不利臨床事件，不一定與該藥有因果關(guān)系。

6、 FDA的定義為患者在應(yīng)用任何劑量的藥物、醫(yī)療器械、特殊營(yíng)養(yǎng)品時(shí)出現(xiàn)的可疑不良后果。 WHO國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作中心的定義是患者在用藥時(shí)所出現(xiàn)的不利臨床事件。2021/7/20 星期二10藥品不良反應(yīng)與事件的關(guān)系表藥品不良反應(yīng)和不良事件的主要區(qū)別 藥品不良事件 藥品不良反應(yīng) ADE ADR因果關(guān)系：未必一定有 肯定有原因： 不限定于藥品 僅限定于藥品樣本量： 近期、突發(fā)、群體 遷延、散發(fā)、個(gè)體性質(zhì)： 假劣藥、超適應(yīng)證、超劑量、療程 潛在的、正常的影響： 極大 較小 責(zé)任： 有 無 可預(yù)知性 可預(yù)警 可防范 2021/7/20 星期二11 藥品不良反應(yīng)報(bào)告 醫(yī)療機(jī)構(gòu)是藥品使用單位，是發(fā)現(xiàn)和監(jiān)測(cè)ADR

7、主要場(chǎng)所和ADR報(bào)告主要來源，醫(yī)藥護(hù)都有責(zé)任報(bào)告。 衛(wèi)生部2004年頒布藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法中重申：對(duì)ADR實(shí)行逐級(jí)、定期報(bào)告制度，必要時(shí)可越級(jí)報(bào)告。醫(yī)、護(hù)、藥等醫(yī)務(wù)人員一旦發(fā)現(xiàn)可疑的ADR或相互作用應(yīng)立即報(bào)告。填寫醫(yī)院藥品不良反應(yīng)速報(bào)表并送醫(yī)院臨床藥學(xué)室，藥師在收到ADR速報(bào)表或電話后，在24小時(shí)內(nèi)前往相關(guān)病房或患者處調(diào)查、詳細(xì)記錄、分析因果關(guān)系、填寫“藥品不良反應(yīng)報(bào)告表”。 2021/7/20 星期二12建立藥品不良反應(yīng)賠償體系 藥品不良反應(yīng)造成的身心傷害和經(jīng)濟(jì)損失，該由誰來承擔(dān)責(zé)任？在目前這是一個(gè)被忽略的問題！每一個(gè)人在生病用藥的時(shí)候,一旦遭遇ADR，他們所遭受的身心傷害和經(jīng)濟(jì)

8、損失,該由誰來埋單？又該向誰提出索賠？這是人們普遍關(guān)心的問題。目前，尚在法規(guī)上屬于空白。藥品不良反應(yīng)與不良事件的區(qū)別在哪里?先請(qǐng)看案例：2021/7/20 星期二13范例1 氨基糖苷類抗生素致耳毒性 1例旅行者腹瀉兒童在由煙臺(tái)返京的路途中，中途下車應(yīng)用慶大霉素8萬IU肌內(nèi)注射，第4日出現(xiàn)蛋白尿、血清尿素氮和尿肌酐升高、急性腎小管內(nèi)膜損傷、并出現(xiàn)耳聾。 我國(guó)7歲以下兒童因?yàn)椴缓侠硎褂每股囟斐啥@者多達(dá)30萬例，占總體聾啞兒童比例高達(dá)30%40%，而一些發(fā)達(dá)國(guó)家僅有0.9%。2004年春晚，在轟動(dòng)全球的著名舞蹈千首觀音中，21位演員中有17位是由注射慶大霉素等氨基糖苷類抗生素而致聾的。2021

9、/7/20 星期二14范例2 唑類抗真菌藥引起肝損傷 北京某醫(yī)院為一女性甲癬患者，服用酮康唑而致急性肝萎縮、黃疸、壞死而死，引起糾紛。目前，已有46例肝損傷患者死亡，初始表現(xiàn)胃納不佳、惡心、類傳染性肝炎癥狀。 咪唑類抗真菌藥(酮康唑、氟康唑、伊曲康唑)有致肝功能異常、中毒性肝炎、肝衰竭等癥狀的報(bào)告；灰黃霉素也有肝衰竭的報(bào)道。2021/7/20 星期二15范例3氟喹諾酮類抗菌藥誘發(fā)精神病 北京郵電大學(xué)校醫(yī)院為一大三男性感冒患者，在診斷有繼發(fā)感染下開具環(huán)丙沙星0.25g，bid，服用3日而致急性精神失常、休學(xué)而被索賠。目前，已有數(shù)百例導(dǎo)致精神異常的報(bào)道。 西安交大第一醫(yī)院對(duì)老年糖尿病合并足感染者靜

10、滴左氧氟沙星0.2g(100ml)，當(dāng)?shù)稳?0ml時(shí)，突然出現(xiàn)煩躁、抽搐、呼吸急促、心率130次/min，立即停藥、糾正心衰、對(duì)抗過敏，2小時(shí)后出現(xiàn)房顫、血壓降低、呼吸停止而死。 氟喹諾酮類如環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依諾沙星等可引起過敏、過敏性休克、精神錯(cuò)亂、抑郁等，培氟沙星可引起神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)、頭痛、失眠。2021/7/20 星期二16范例4 靜滴萬古霉素出現(xiàn)“紅人綜合征”和嚴(yán)重白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少 成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院治療一肺炎伴咳嗽、少量胸腔積液患者，痰培養(yǎng)有中間葡萄球菌，給予萬古霉素0.5g，bid，連續(xù)4日，出現(xiàn)高熱、畏寒、昏迷，白細(xì)胞計(jì)數(shù)為0.9109/L，緊急停藥，輸

11、血、給予粒細(xì)胞集落刺激因子，經(jīng)3日治療后恢復(fù)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)為7.09109/L。分析與藥物直接抑制骨髓有關(guān)。 另外，萬古霉素靜注過快，可見心臟停搏、變態(tài)、紅人或紅頸綜合征(Red man syndrome)，表現(xiàn)為藥物熱、皮疹、蕁麻疹、瘙癢，面、頸、胸、背、上身、上肢皮膚潮紅或血壓下降、針刺感、疼痛、肌痙攣、心動(dòng)過速。注射有關(guān)的發(fā)紅由組胺釋放所引起的。2021/7/20 星期二17范例5 靜滴頭孢哌酮出現(xiàn)“失血性休克和低凝血酶原血癥 河南省一人民醫(yī)院為例63歲女性膽石癥患者在圍手術(shù)期預(yù)防感染,術(shù)中應(yīng)用頭孢哌酮2g，bid,靜滴,于術(shù)后3h出現(xiàn)牙齦出血、手術(shù)創(chuàng)面滲血，醫(yī)師認(rèn)為是正常手術(shù)后出血和牙結(jié)

12、石出血，繼續(xù)靜滴，結(jié)果于術(shù)后5h出現(xiàn)失血性休克(血紅蛋白5.7g/dl、血壓30/20mmHg)，經(jīng)搶救無效死亡。 頭孢菌素中的頭孢孟多、頭孢唑林、頭孢孟多酯、頭孢特侖匹酯、頭孢泊肟匹酯、頭孢布烯、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢甲肟、頭孢唑肟、頭孢克肟、頭孢美唑、頭孢米諾、拉氧頭孢、美羅培南可抑制腸道正常菌群，減少維生素K合成，導(dǎo)致維K依賴性凝血因子合成減少；并減弱凝血功能(低凝血酶原血癥)而致出血。2021/7/20 星期二18藥品不良反應(yīng)損害賠償現(xiàn)行法律中無依據(jù)藥品不良反應(yīng)發(fā)生的前提條件是:(1)藥品必須是合格的；(2)藥品的使用(適應(yīng)證、用法、用量、療程、聯(lián)合用藥、無禁忌證)必須正確。(3)對(duì)

13、潛在的、重要的ADR有所提示,簽署知情同意書。即是說在ADR發(fā)生時(shí)，藥品生產(chǎn)企業(yè)、流通企業(yè)、醫(yī)院、藥店、醫(yī)師、藥師和藥品使用者各方都應(yīng)是無過錯(cuò)的，不應(yīng)予賠償。但我國(guó)有關(guān)法規(guī)尚不健全，現(xiàn)行糾紛處理中依據(jù)公平、公正的原則有些是給予索賠的！2021/7/20 星期二19藥品不良反應(yīng)損害賠償現(xiàn)行法律中無依據(jù)1.根據(jù)侵權(quán)法理論，對(duì)侵權(quán)行為的歸責(zé)往往存在兩種：過錯(cuò)責(zé)任和無過錯(cuò)責(zé)任原則。無過錯(cuò)責(zé)任原則的法律適用必須以全國(guó)人大的立法為前提，而ADR案件的歸責(zé)原則在民法通則中找不到依據(jù)。2.我國(guó)現(xiàn)有的行政規(guī)章也是不支持單純以ADR提起醫(yī)療訴訟的。藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法中規(guī)定，ADR反報(bào)告的內(nèi)容和統(tǒng)計(jì)是加

14、強(qiáng)藥品監(jiān)督管理、指導(dǎo)合理用藥的依據(jù)，不作為醫(yī)療事故、醫(yī)療訴訟和處理藥品質(zhì)量事故的依據(jù)。2021/7/20 星期二20藥品不良反應(yīng)損害賠償現(xiàn)行法律中無依據(jù)3.ADR排除了產(chǎn)品質(zhì)量法的適用。由于ADR并非由藥品質(zhì)量不合格造成的，相反，發(fā)生ADR的藥品須是合格藥品，而產(chǎn)品質(zhì)量法調(diào)整的是存在缺陷的藥品，就是說生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)者只要無過錯(cuò)，就不必承擔(dān)法律責(zé)任。 4.ADR也不適用醫(yī)療事故處理?xiàng)l例。醫(yī)療事故以過失為其主觀過錯(cuò)要件，而ADR是各方無過錯(cuò)的，所以不屬于醫(yī)療事故。并且醫(yī)療事故處理?xiàng)l例規(guī)定，“在醫(yī)療活動(dòng)中由于患者病情異?；蛘呋颊唧w質(zhì)特殊而發(fā)生醫(yī)療以外的”和“在現(xiàn)有醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)條件下，發(fā)生無法預(yù)料或者不能防

15、范的不良后果的”不是醫(yī)療事故。2021/7/20 星期二21藥品不良反應(yīng)損害賠償現(xiàn)行法律中無依據(jù) 需要強(qiáng)調(diào)的是在實(shí)踐中，并非所有嚴(yán)重ADR和ADE的發(fā)生都與醫(yī)療機(jī)構(gòu)或醫(yī)務(wù)人員無關(guān)!我國(guó)臨床不合理用藥狀況不容樂觀！如在用藥中，醫(yī)務(wù)人員出現(xiàn)過錯(cuò)或低級(jí)錯(cuò)誤，包括不對(duì)癥(坦洛新用于降壓)、超適應(yīng)證(二甲雙胍用于減肥)、錯(cuò)用藥(腸球菌感染應(yīng)用克林霉素)、使用過期藥、超劑量和療程用藥、用法錯(cuò)誤(大觀霉素靜注)、有禁忌證(司來吉蘭用于尿潴留、前列腺增生者)等，或患者發(fā)生ADR后，醫(yī)務(wù)人員救治不當(dāng)或搶救不及時(shí)而致患者出現(xiàn)嚴(yán)重后果的，則要承擔(dān)法律責(zé)任。這種過錯(cuò)行為與前面幾種情況有著本質(zhì)的不同，則轉(zhuǎn)變?yōu)锳DE。2

16、021/7/20 星期二22范例6濫用頭孢類抗生素致二重感染 北京一著名以創(chuàng)傷、燒傷的綜合醫(yī)院脊柱骨科為一老人實(shí)施腰椎間盤突出矯正術(shù)，為預(yù)防感染術(shù)前3日靜滴頭孢哌酮/舒巴坦(鈴蘭欣)3g, bid，而術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用13日(曾出現(xiàn)腹瀉先兆)，發(fā)生嚴(yán)重球、桿菌比例失調(diào)，抗生素相關(guān)性腹瀉(antibiotic associated diarrhea,AAD)俗稱偽膜性腸炎或二重感染而死，分析為大量、長(zhǎng)期濫用抗生素而引起。后由于無法舉證預(yù)防感染應(yīng)用大量、長(zhǎng)期、超廣譜抗生素的證據(jù)，而敗訴被索賠。2021/7/20 星期二23范例6濫用頭孢類抗生素致二重感染 AAD發(fā)病率因人群及抗生素差異而不同，一般在5%

17、25% 發(fā)病原因:(1)抗生素造成腸道菌群失調(diào)，使腸道生理性細(xì)菌明顯減少，多糖發(fā)酵成短鏈脂肪酸減少，未經(jīng)發(fā)酵的多糖、有機(jī)酸、陽離子滯留腸道引起滲透性腹瀉。 (2)抗生素直接作用引起腸黏膜損害，腸上皮纖毛萎縮及細(xì)胞內(nèi)酶活性降低，或與腸內(nèi)膽汁結(jié)合使脂肪吸收減少，導(dǎo)致吸收障礙性腹瀉。 (3)抗生素抑制腸道正常菌群，使主要致病菌艱難梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生腸毒素（毒素A）和細(xì)胞毒素（毒素B），毒素A破壞黏膜上皮細(xì)胞的cAMP系統(tǒng)使水和鹽分泌增加導(dǎo)致分泌性腹瀉，毒素B直接損傷腸壁細(xì)胞，引起炎癥、滲出性腹瀉。 (4)某些抗生素如紅霉素是胃動(dòng)素受體的激動(dòng)劑，可刺激胃竇和十二指腸收縮，引起腸蠕動(dòng)改變，導(dǎo)致腹瀉、腸痙攣

18、。氨基糖苷類、多粘菌素、四環(huán)素、新霉素、桿菌肽等抗生素可直接引起腸黏膜損害、腸上皮纖毛萎縮、細(xì)胞內(nèi)酶活性降低，導(dǎo)致吸收不良性腹瀉。2021/7/20 星期二24范例6濫用頭孢類抗生素致二重感染 研究顯示：第3代頭孢菌素+-內(nèi)酰胺酶抑制劑與2代頭孢比較有顯著性差異。應(yīng)用抗生素級(jí)別越高，AAD出現(xiàn)時(shí)間越早 為老年人選用抗生素：依據(jù)感染，能應(yīng)用窄譜低級(jí)盡量不用高級(jí)、超廣譜；能不加-內(nèi)酰胺酶不選加酶；能單一用藥盡量不聯(lián)合用藥；在用藥45天后注意大便性狀，必要時(shí)做便球/桿比例、大便涂片查找真菌。 AAD發(fā)生后抗真菌治療以口服足療程為主，但真菌腸炎同時(shí)合并尿路真菌感染者，建議靜滴治療。較長(zhǎng)程用藥或聯(lián)合用藥

19、時(shí)，如泌尿或膽系感染、甚至混合感染，可同服腸道益生菌，利于腸黏膜屏障修復(fù)，保證腸道菌群的平衡，延遲或減少AAD的發(fā)生。 吳迪,沈可欣.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志. 2007,17(5) :587. 周雪艷. 中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志, 2004,16(6) :376-377. Mcfarland LV.antibiotic-assciated diarrhea Dig dis,1998, 16 :292-307. 2021/7/20 星期二25范例7濫用抗凝血藥而引起下肢截癱北京一著名行業(yè)醫(yī)院骨科實(shí)施膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，行腰部穿刺麻醉，術(shù)后2日發(fā)生下肢截癱，檢查手術(shù)、麻醉均未有問題，但腰椎L3-5有大量出血性血栓，

20、反復(fù)分析由于術(shù)前1周為預(yù)防手術(shù)血栓而靜滴肝素鈉導(dǎo)致凝血機(jī)制異常而致。后由無法舉證術(shù)前應(yīng)用和說明書有提示謹(jǐn)慎應(yīng)用，鑒定為醫(yī)療事故敗訴被索賠。 肝素鈉尚可引起血小板減少癥(HIT)，并可由HIT發(fā)展為血栓，甚至可在停藥后數(shù)周發(fā)生。美國(guó)FDA已于2006年12月提出警示。2021/7/20 星期二26范例8濫用坦洛新引起糾紛 北京一著名三甲醫(yī)院的心內(nèi)科醫(yī)師，為降壓而應(yīng)用坦洛新(坦索羅辛)治療高血壓病，結(jié)果引起糾紛，說明書提示其適應(yīng)證為良性前列腺增生。女性患者無前列腺更非前列腺增生，發(fā)生投訴而無法舉證而敗訴。 坦洛新為選擇性腎上腺素能1受體阻斷劑，其中1受體又分為1A、1B、1C受體，1A受體主要分布

21、于前列腺、膀胱頸、尿道平滑肌，而1B主要分布于血管平滑肌，坦洛新主要選擇性阻斷泌尿道平滑肌上的1A受體，改善尿頻、殘尿和排尿困難等癥狀，而非降低血壓。醫(yī)生單憑經(jīng)驗(yàn)開藥而出現(xiàn)失誤。2021/7/20 星期二27案例9頭孢哌酮出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)章丘市一醫(yī)院在治療肺炎中應(yīng)用頭孢哌酮靜滴，出現(xiàn)嚴(yán)重面部潮紅、胸痛、腹痛、頭痛、四肢痙攣等“醉酒樣”反應(yīng)，經(jīng)搶救幸免致死。檢查原因發(fā)現(xiàn)在治療同時(shí)給予氫化可的松，分析由于氫化可的松注射液中含有乙醇，頭孢哌酮可抑制乙醛脫氫酶，使乙醇在體內(nèi)經(jīng)腎氫酶1氧化為乙醛后，不能繼續(xù)氧化分解，造成乙醛在體內(nèi)蓄積而致“雙硫侖樣”反應(yīng)。醫(yī)生對(duì)有害的相互作用不知曉。 2021/7/20

22、 星期二28案例9頭孢哌酮出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng) 進(jìn)入體內(nèi)的酒精需被代謝而排出，90%98%的乙醇在肝臟被氧化代謝，其過程約分為3步：(1)接受由腎臟輔酶、肝醇脫氫酶、乙醇脫氫酶的作用氧化為乙醛；(2)其后，乙醛在乙醛脫氫酶代謝繼續(xù)氧化為乙酸；(3)乙酸繼續(xù)氧化為二氧化碳和水。 但有些藥可抑制乙醛脫氫酶(Acetaldehyde dehydrogenase)活性，使乙醛代謝路徑受阻，導(dǎo)致中毒。在體內(nèi)蓄積，出現(xiàn)眩暈、嗜睡、幻覺、全身潮紅、頭痛、嘔吐、血壓下降、呼吸抑制、驚厥、心功異常，甚至休克和死亡。稱為“戒酒硫樣反應(yīng)”或“雙硫侖樣反應(yīng)”，多在酒后1小時(shí)出現(xiàn)癥狀2021/7/20 星期二29案例9頭孢

23、哌酮出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng) 屬于乙醛脫氫酶抑制劑的藥品有許多：包括胰島素、華法林、硝酸甘油、氯丙嗪、苯海拉明、硝酸異山梨酯、甲苯磺丁脲；抗菌藥物有甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮、氯霉素、灰黃霉素、及具有甲硫四氮唑側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的頭孢哌酮、頭孢替安、頭孢替坦、頭孢甲肟、頭孢美唑、頭孢他啶、頭孢唑肟、頭孢米諾、頭孢孟多、頭孢呋辛、拉氧頭孢等抗生素，為避免雙硫侖樣反應(yīng)，宜告戒患者在應(yīng)用上述藥品時(shí)及停藥5日內(nèi)禁酒。同時(shí)對(duì)含乙醇的注射劑如氫化可的松、氯霉素等也禁忌應(yīng)用。 2021/7/20 星期二30案例10濫用脂肪乳導(dǎo)致死亡 2006年6月，四川省樂山醫(yī)院為一急性胰腺炎伴腫瘤患者為改善營(yíng)養(yǎng)和提供熱量，靜滴脂肪乳，一次2

24、50ml(25g)，連續(xù)5日。導(dǎo)致脂肪代謝嚴(yán)重紊亂，而死亡。藥品說明書明確提示：對(duì)嚴(yán)重急性肝損傷、急性胰腺炎、脂質(zhì)腎病、腦卒中、高脂血癥者禁用。 而醫(yī)師忽視提示：胰腺炎的發(fā)病與膽管阻塞、感染、高脂血癥有關(guān)，禁忌脂肪；其次，在說明書有禁忌證指標(biāo)下應(yīng)用，導(dǎo)致患者于術(shù)前死亡，被起訴。2021/7/20 星期二31在法治社會(huì)里，國(guó)家和社會(huì)如何對(duì)無辜受害者提供救濟(jì)補(bǔ)償？ 我國(guó)應(yīng)立法建立藥品不良反應(yīng)補(bǔ)償救濟(jì)制度，為降低ADR給當(dāng)事人帶來的經(jīng)濟(jì)損失或風(fēng)險(xiǎn)，我國(guó)亟待建立ADR研發(fā)與救濟(jì)機(jī)制。設(shè)立“中國(guó)藥品不良反應(yīng)研發(fā)和救濟(jì)基金會(huì)”，由政府、制藥企業(yè)、福利單位合理的交納一定比例，且通過人大立法來確立我國(guó)的ADR

25、補(bǔ)償救濟(jì)制度才是治本之策。ADR補(bǔ)償救濟(jì)制度在迅速補(bǔ)償損害，降低各方無過錯(cuò)當(dāng)事人的經(jīng)濟(jì)損失和風(fēng)險(xiǎn)。2021/7/20 星期二32為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)？ 1.在上市前的臨床研究中的病例太少 由于時(shí)間、經(jīng)費(fèi)或試驗(yàn)樣本的要求，上市前的臨床研究(13期)樣本量?jī)H為5001000例(1期2050例、2期100200例、3期300500例)，而偶見的低至1以下，罕見的甚至低至0.01以下，不良反應(yīng)在小量人群中不會(huì)被發(fā)現(xiàn)。2.入選的病例太輕，有人為的條件,用藥時(shí)間又短。3.合并用藥少，合并用藥后的相互作用又變幻莫測(cè)-酶代謝。 西伐他汀+吉非羅齊，出現(xiàn)肌無力的致死性橫紋肌溶解的不良反應(yīng)。

26、美國(guó)已有31例患者在服用后死亡，其中有12例報(bào)告中聯(lián)合使用了吉非羅齊。2001年8月8日德國(guó)拜耳公司公司緊急通知在全球范圍內(nèi)暫停銷售所有劑量產(chǎn)品。4.研究不規(guī)范，報(bào)喜不報(bào)憂！如美國(guó)抗抑郁藥的毒性2021/7/20 星期二33為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)？表欲發(fā)現(xiàn)13例ADR需觀察的病例數(shù)(95%把握度)百分率 1例 2例 3例1/100 300 480 6501/1000 3000 4800 65001/2000 6000 9600 130001/10000 30000 48000 650002021/7/20 星期二34為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)？2021/7/

27、20 星期二35為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重不良反應(yīng)有致死的聯(lián)合用藥1.伊曲康唑+特非那定+紅霉素 17.地高辛+依曲康唑2.卡馬西平+地爾硫卓 18.地高辛+奎尼丁3.克拉霉素+麥角胺 19.布洛芬+鋰鹽4.環(huán)磷酰胺+吲哚美辛 20.甲氨蝶呤+復(fù)方磺胺甲惡唑5.依那普利+別嘌醇 21.美托洛爾+氟西汀6.洛伐他丁+吉非貝齊 22.硝苯地平+鎂鹽7.甲氨喋呤+萘普生 23.諾氟沙星+茶堿8.對(duì)乙酰氨基酚+華法林鈉 24.苯妥英鈉+胺碘酮9.胺碘酮+地高辛 25.苯妥英鈉+氯霉素10.卡馬西平+紅霉素 26.普萘洛爾+氟西汀11.西咪替丁+美沙酮 27.羅紅霉素+地高辛12.環(huán)丙沙星+茶堿

28、28.索他洛爾+地爾硫卓13.雷尼替丁+麻醉椒(Kava) 29.苯妥英鈉+西咪替丁14.環(huán)孢素+地爾硫卓 30.鏈霉素+泮庫溴銨15.地高辛+阿普唑侖 31.布洛芬+芬太尼16.地高辛+紅霉素 32.咪噠唑侖+舒芬太尼2021/7/20 星期二36發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重不良反應(yīng)需要時(shí)間！需要代價(jià)！ 藥品有遲發(fā)反應(yīng)，遲發(fā)反應(yīng)常發(fā)生于用藥數(shù)月、數(shù)年乃至數(shù)十年后！甚至隔代。 如藥物的致畸、致癌、致基因突變作用。在上市后大量人群和長(zhǎng)時(shí)間的應(yīng)用(幾十年)后，才會(huì)被報(bào)道或發(fā)現(xiàn)副作用和不良反應(yīng)，這種時(shí)滯現(xiàn)象是不足為奇的！ 非那西丁于1887年上市，至1959年才證實(shí)其有嚴(yán)重血液毒性，對(duì)其實(shí)施管制已在1974年，前后間

29、隔87年之久； 已烯雌酚可致女性陰道癌的危險(xiǎn)性也經(jīng)歷60年； 苯丙醇胺(PPA)復(fù)方制劑(康泰克)于1961年上市，時(shí)至2000年由美國(guó)耶魯大學(xué)進(jìn)行的一項(xiàng)歷時(shí)5年有2千多例人群的大樣本、對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，其可使感冒者發(fā)生中風(fēng)的幾率增加50；對(duì)用來減肥者可患中風(fēng)危險(xiǎn)的幾率增加了316倍。2021/7/20 星期二37為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)基因多態(tài) 基因組學(xué)為研究生物基因組和如何利用基因的一門科學(xué)，可以解決醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、生物學(xué)和工業(yè)等領(lǐng)域的重大問題。 其中，遺傳因素、酶學(xué)、人類種族和個(gè)體差異對(duì)用藥有著重大的影響。近期研究表明,人類基因組中大約平均每300個(gè)堿基對(duì)中就有1個(gè)發(fā)生變異。人

30、類基因組中30億堿基對(duì)存在著大量的變異體, 這些變異體與藥物作用、療效和不良反應(yīng)密切相關(guān)!2021/7/20 星期二38為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)基因多態(tài)2021/7/20 星期二39為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)基因多態(tài)2021/7/20 星期二40為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)基因多態(tài) 肝臟細(xì)胞色素P450(CYP)的基因(遺傳)多態(tài)性(Genetic polymorphisms)使藥物代謝存在著種族和個(gè)體差異，尤其是CYP2C19和2D6。目前分為四種表型：正常代謝型(extensive metabolizer， EM,占75-85%)活性缺乏型(

31、poor metabolizer, PM,占5-10%)超速代謝型(Ultrarapid metabolizer, UM,占1-10%)中間代謝型(Intermediate metabolizer ,IM,占10-15%)(此型介于EM與PM之間) 。 人群中有1%人群發(fā)生基因變異即可稱為基因多態(tài)性, 1%人群發(fā)生基因變異即為自然變異。2021/7/20 星期二41為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)基因多態(tài)2021/7/20 星期二42為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)基因多態(tài)1.缺乏乙酰基轉(zhuǎn)移酶-2缺乏代謝型(PM)者,異煙肼肝中毒增加2.CYP2D6的超代謝(UM)者,服用

32、可待因致嗎啡中毒而危及生命3.奧美拉唑在CYP2C19正常代謝型(EM)與PM患者的療效相差20%4.R-或S-華法林因代謝不同,既可能無效也可能致嚴(yán)重出血。5.阿司匹林在歐美國(guó)家兒童服用可出現(xiàn)雷椰綜合征(瑞氏綜合征)，表現(xiàn)為腦水腫，伴隨多器官的脂肪沉積，常在有感冒前軀癥狀210日后，突發(fā)頻繁嘔吐、頭痛、肝功能受損、意識(shí)障礙、甚至死亡。但國(guó)內(nèi)兒童大量服用卻少見，仍作為退熱的一線用藥，有明顯的種族差異。6.中樞性鎮(zhèn)咳藥可待因須有CYP2D6參與，將其代謝成嗎啡才能發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，而510的高加索種白人缺乏此酶，因此，口服可待因?qū)ζ錈o鎮(zhèn)痛作用。2021/7/20 星期二43為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)

33、有嚴(yán)重的不良反應(yīng)基因多態(tài)2021/7/20 星期二44二.重大藥品不良事件歷史回顧國(guó)外部分：美國(guó)磺胺-二甘醇制劑 1937年 美國(guó)田納西洲公司一私人藥廠應(yīng)用帶有甜味的二甘醇替代糖和乙醇以幫助磺胺溶解，當(dāng)年就有大量腎功能衰竭的患者出現(xiàn)。二甘醇在體內(nèi)氧化代謝為草酸，草酸分子中由兩個(gè)羧基直接相連，其酸性比其他二元酸都強(qiáng),具有強(qiáng)腎毒性，造成草酸鈣結(jié)石、腎損傷和腎衰竭，導(dǎo)致358人發(fā)生腎功能衰竭，其中107例死亡。結(jié)果工廠倒閉，私人廠主自殺。史稱“磺胺酏”事件。2021/7/20 星期二45重大藥品不良事件歷史回顧沙利度胺 1963年 1957年德國(guó)梅瑞公司購買的格郁能藥廠研制專利藥沙利度胺，作為鎮(zhèn)靜藥

34、治療妊娠初期的惡心、嘔吐等，以商品名稱“反應(yīng)?！?Kevodon)作為非處方藥銷售，先后有20多個(gè)國(guó)家應(yīng)用。但以后陸續(xù)出現(xiàn)畸胎兒，在使用“反應(yīng)停”前，德國(guó)“海豹胎”出生幾率為1/10萬，到了1961年，出生幾率已升至1/500，增加200倍。全球“海豹胎”總計(jì)有10016例，而致出生前死亡的約有7000例。史稱“反應(yīng)?！笔录?梅瑞公司在上市7個(gè)月后在美國(guó)FDA申請(qǐng)注冊(cè)，負(fù)責(zé)審評(píng)專家是凱爾西醫(yī)生，她認(rèn)為人為的證據(jù)多于試驗(yàn)研究，要求提供對(duì)妊娠婦女無害證據(jù)(3代生殖毒性)。但公司未做動(dòng)物試驗(yàn)而未獲批準(zhǔn)。如在美國(guó)上市，據(jù)專家保守估計(jì)還會(huì)有10000多例“海豹胎”出現(xiàn)！2021/7/20 星期二46

35、重大藥品不良事件歷史回顧己烯雌酚 1969年 1938年，英國(guó)Dodds公司合成了第一個(gè)非動(dòng)物雌激素己烯雌酚，在19401970年為保胎和治療不孕癥而廣泛應(yīng)用，僅在美國(guó)即有近1000萬例妊娠期婦女服用。1966年美國(guó)波士頓市婦科醫(yī)院在短時(shí)間內(nèi)診斷8例患陰道癌1421歲的少女，比同世紀(jì)以來報(bào)道總數(shù)還多，其他醫(yī)院陸續(xù)也在5年間報(bào)道91例825歲少女陰道癌，其中49例明確母親在妊娠期為保胎服用過己烯雌酚，研究發(fā)現(xiàn)己烯雌酚可致子代女性陰道癌的危險(xiǎn)比空白組增加132倍，時(shí)間經(jīng)歷60年；1971年禁用于孕婦。但至今糾紛未盡仍在索賠中。最近，1例加拿大47歲婦女獲得索賠270萬歐元。2021/7/20 星期

36、二47重大藥品不良事件歷史回顧小柴胡湯 1972年 70年代初，日本津村天堂公司制成“津村小柴胡”顆粒，治療慢性肝炎，成為暢銷藥，在短短幾年內(nèi)津村天堂公司成為世界矚目的制藥企業(yè)，財(cái)富積累走向顛峰，約占漢方藥銷售總額的25。在19901994年,日本厚生省對(duì)小柴胡湯改善肝功能障礙的作用給予認(rèn)可，并納入國(guó)家藥局方，出現(xiàn)百萬患者爭(zhēng)先應(yīng)用的盛況！但以后陸續(xù)有引起肺炎的報(bào)道，自1994年1月至1999年12月,總計(jì)報(bào)告發(fā)生188例間質(zhì)性肺炎，其中22例死亡，1997年公司破產(chǎn)，2000年社長(zhǎng)津村昭被判處有期徒刑年。 2021/7/20 星期二48 重大藥品不良事件歷史回顧青霉素/苯甲醇 1984年 鑒于

37、為減緩青霉素鉀鹽肌內(nèi)注射所致的劇痛，添加苯甲醇作為溶媒以緩解疼痛，但多年后，全國(guó)發(fā)生注射部位臀大肌萎縮者約有1000萬例，無法恢復(fù)。與四環(huán)素族抗生素導(dǎo)致牙齒黃染一樣成為一帶人群的標(biāo)記。2021/7/20 星期二49 重大藥品不良事件歷史回顧左旋咪唑/四咪唑 1986年 20世紀(jì)70年代末，病因未確腦炎病例急劇增加，直至1986年全國(guó)報(bào)道20000多例，估計(jì)受害人數(shù)超過上百萬例，成為神經(jīng)內(nèi)科的主要疾病，僅次于腦卒中。后歷經(jīng)十余年系列流行病學(xué)研究，確定致病因素為左旋咪唑/四咪唑。2021/7/20 星期二50 重大藥品不良事件歷史回顧乙雙嗎啉 2002年 可導(dǎo)致骨髓造血細(xì)胞抑制，潛伏期長(zhǎng)，一般為3

38、個(gè)月至15年，我國(guó)自1984年1992年 有相關(guān)性的白血病140例?；颊咭?050歲最多。其早在1985年被WHO禁用，2001年1月才被列為國(guó)家不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心第一期通報(bào)名單，2002年被停用。2021/7/20 星期二51 重大藥品不良事件歷史回顧關(guān)木通 2003年 龍膽瀉肝丸中的關(guān)木通含有馬兜鈴酸, 北京大學(xué)第一醫(yī)院、中日醫(yī)院收集治療國(guó)內(nèi)第1例導(dǎo)致腎損傷者，其后陸續(xù)有100多例腎損傷患者入院治療。2003年3月新華網(wǎng)發(fā)布“龍膽瀉肝丸有導(dǎo)致尿毒癥”信息。4月SFDA取消關(guān)木通的藥用標(biāo)準(zhǔn)，以木通替代；8月又取消廣防己、青木香的藥用標(biāo)準(zhǔn)。其實(shí)最早報(bào)道為1964年；1993年比利時(shí)發(fā)現(xiàn)首例腎損傷

39、，部分婦女服用含廣防己的減肥藥“苗條丸”后出現(xiàn)腎功衰竭，稱為“中草藥腎病”，但未引起有關(guān)部門的重視。1999年、2000年6月，英美相繼停止含馬兜鈴酸的原料和成品，有70多種中藥被列入名單。2021/7/20 星期二52 重大藥品不良事件歷史回顧 亮菌甲素 2005年 齊二藥公司在68年后重蹈美國(guó)人所犯的錯(cuò)誤,以一噸二甘醇(7000元/噸)替代丙二醇(14200元/噸)作助劑生產(chǎn)亮菌甲素注射劑，以次充好，圖財(cái)害命，重蹈美國(guó)磺胺-二甘醇事件后轍。導(dǎo)致廣州中山醫(yī)院感染科病人14例死亡，多人腎功能衰竭，工廠倒閉，投資人等18名人員被拘留，其中6位主要責(zé)任人被判處47年有期徒刑。 2021/7/20

40、星期二53 重大藥品不良事件歷史回顧2021/7/20 星期二54 重大藥品不良事件歷史回顧克林霉素磷酸酯 2006年 安徽華源制藥公司未經(jīng)嚴(yán)格驗(yàn)證擅自增加滅菌柜裝載量，由5層增至7層，滅菌溫度由10530分鐘降至1005分鐘、99.54分鐘、1044分鐘或1分鐘不等，導(dǎo)致染菌。導(dǎo)致生產(chǎn)出的不合格產(chǎn)品所致全國(guó)16個(gè)省市93例嚴(yán)重反應(yīng)和11例死亡的藥品不良事件;結(jié)果公司倒閉，400多人圍聚大院。 “欣弗事件”涉及全國(guó)16個(gè)省市，2006年10月31日夜，因事件被免職的公司法人前總經(jīng)理裘祖貽在公司大院里心事重重俳徊14天后，隨“欣弗”而去！2021/7/20 星期二55 重大藥品不良事件歷史回顧人

41、免疫白蛋白 2007年 廣東佰易公司利用有問題血漿制造假人免疫球白蛋白，并非法收集40噸有染丙種肝炎病毒的血漿。 吉林省18家醫(yī)院使用冒充為北京天壇生物制品有限公司和德國(guó)貝林格海姆公司生產(chǎn)的人血白蛋白，在36次抽樣檢查中，7個(gè)批次出問題，經(jīng)鑒定7個(gè)贗本中白蛋白含量為零。分析樣品中含有聚山梨醇80(吐溫80)，黃色外觀中與蛋白相似。2021/7/20 星期二56 重大藥品不良事件歷史回顧甲氨蝶呤 2007年6月 5月7日以來，對(duì)急性白血病和干細(xì)胞移植者應(yīng)用甲氨蝶呤+地塞米松磷酸鈉+阿糖胞苷注射進(jìn)行排異，陸續(xù)出現(xiàn)下肢疼痛、下肢麻木、大小便失禁，脊髓馬尾神經(jīng)以下癱瘓, 在北京、廣東、上海、河北的人民

42、、協(xié)和、中日友好、道培醫(yī)院等出現(xiàn)23例患者，已證實(shí)生產(chǎn)線污染了長(zhǎng)春新堿，懷疑為生產(chǎn)線未徹底沖洗？后者的主要毒性在神經(jīng)系統(tǒng)，表現(xiàn)為腰痛、四肢麻木、跟腱反應(yīng)消失、腦神經(jīng)麻痹等。且不能鞘內(nèi)注射！上海十二藥廠已被吊銷生產(chǎn)許可證，3人被拘留，每例索賠3060萬元，索賠總計(jì)大約2億元人民幣。2021/7/20 星期二57 重大藥品不良事件歷史回顧 肝素鈉注射劑 2008年3月 2月11日，國(guó)家藥監(jiān)局接到美國(guó)FDA通報(bào)，稱美國(guó)百特公司生產(chǎn)的“肝素鈉”引起過敏性休克和患者死亡，其原料源于江蘇常州凱普生化有限公司。據(jù)查此公司系由美國(guó)SPL公司和常州天普公司于1999年組建的外商投資企業(yè)，屬于非藥品生產(chǎn)企業(yè)不受S

43、FDA監(jiān)管，法人為美國(guó)人。常州凱普公司肝素鈉的生產(chǎn)工藝源于美國(guó)SPL公司，產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)按照美國(guó)藥典及美國(guó)百特公司要求執(zhí)行。肝素鈉原料直供美國(guó)SPL公司，并由SPL公司提供給美國(guó)百特公司，用于生產(chǎn)肝素鈉注射液。 美國(guó)FDA于2004年8月確認(rèn)常州凱普公司為美國(guó)SPL公司肝素鈉原料生產(chǎn)廠，為美國(guó)百特公司生產(chǎn)肝素鈉注射液供應(yīng)原料。但目前查出原料混有多硫酸軟骨素(類肝素)！2021/7/20 星期二58重大藥品不良事件歷史回顧 據(jù)美國(guó)FDA統(tǒng)計(jì),自2007年12月至2008年2月,發(fā)生近期群體高發(fā)的過敏事件785例報(bào)告,91例死亡(60%為過敏性休克)，其中與肝素相關(guān)的死亡46例,直接相關(guān)死亡19例。 F

44、DA同時(shí)發(fā)現(xiàn)，自2008年2月25日召回“肝素鈉”后，全國(guó)因應(yīng)用肝素鈉而致死的病例又降至2007年的水平。 美國(guó)檢測(cè)多硫酸軟骨素的含量為0.3%；多硫酸軟骨素(硫酸化多糖)為非天然產(chǎn)物；多硫酸軟骨素直接活化血漿接觸系統(tǒng)，出現(xiàn)心動(dòng)過速、面部水腫、低血壓、超敏反應(yīng)。2021/7/20 星期二59重大藥品不良事件歷史回顧人免疫球蛋白注射劑 2008年6月 6月1日，江西南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院報(bào)告：稱江西博雅生物制藥有限公司(屬國(guó)泰君安集團(tuán))生產(chǎn)的5%人免疫球蛋白注射劑(博雅,生產(chǎn)批號(hào)20070514，每支2.5g)，于5月2227日在就診患者靜脈注射應(yīng)用后發(fā)生例死亡，多數(shù)未患有嚴(yán)重和危重疾病。經(jīng)查此批

45、號(hào)總計(jì)有9575支，使用3192支，封存6383支。引起國(guó)家藥監(jiān)局高度重視，目前，原因在調(diào)查中，發(fā)現(xiàn)樣品異常,公安部正介入調(diào)查。2021/7/20 星期二60重大藥品不良事件歷史回顧 刺五加注射劑 2008年10月 2008年10月6日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局接到云南省食品藥品監(jiān)督管理局報(bào)告，云南省紅河州6例患者使用標(biāo)示為黑龍江省完達(dá)山制藥廠生產(chǎn)的兩批刺五加注射液(批號(hào)：2007122721、2007121511，規(guī)格：100ml/瓶)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中有3例死亡。為保障公眾健康，衛(wèi)生部和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合發(fā)出緊急通知，暫停銷售使用標(biāo)示為黑龍江省完達(dá)山制藥廠(黑龍江省完達(dá)山藥業(yè)股份

46、有限公司)生產(chǎn)的刺五加注射液。 茵梔黃注射液封存。2021/7/20 星期二61 治病的藥品怎么了？近10年來藥源性事件不斷,引起公眾、新聞媒體極大關(guān)注:1998年西沙必利(普瑞博思)事件-扭轉(zhuǎn)型心律失常2000年苯丙醇胺(PPA)事件-中風(fēng)2001年西伐他汀(拜斯亭)事件-橫紋肌溶解和死亡 2001年馬兜鈴酸(關(guān)木通等)事件-腎毒性2004年羅非昔布(萬絡(luò))事件-心血管事件2005年雌激素(口服避孕藥)事件-子宮、宮頸腫瘤2006年加替沙星(天坤)事件-血糖異常、糖尿病 2006年亮菌甲素注射液事件-助劑中毒死亡2006年魚腥草素(鈉)注射液事件-過敏反應(yīng)2006年克林霉素磷酸酯注射液 (欣

47、弗)事件-染菌2006年鹽酸曲馬多事件-藥品依賴性2021/7/20 星期二62 治病的藥品怎么了？2007年甲氨蝶呤召回事件馬尾神經(jīng)以下癱瘓2007年培高利特(協(xié)良行)召回事件心臟瓣膜病2007年替加色羅(澤馬可)召回事件心血管不良事件(中風(fēng))2007年含釓造影劑(馬格維顯)問題腎源性纖維化皮膚病(NFD)2007年美國(guó)14種小兒抗感冒止咳藥撤市死亡事件2007年硫酸普羅寧(凱西萊)事件過敏2007年胸腺肽注射液事件過敏2008年美國(guó)百特公司肝素鈉注射劑召回事件過敏性休克和死亡2008年江西人免疫球蛋白事件例死亡2008年海南刺五加注射液事件3例死亡2008年福建發(fā)生浙江巨能葡萄糖注射液12

48、例兒童發(fā)熱寒戰(zhàn) 尚有N個(gè)未知ADE在威脅！2021/7/20 星期二63 治病的藥品怎么了？主管部門不作為，藥物上市后的再評(píng)價(jià)工作薄弱,迄今沒有ADE預(yù)警機(jī)制，大規(guī)模、多中心臨床評(píng)價(jià)太少;新藥在我國(guó)上市晚;仿制多，使用少;種族差異醫(yī)務(wù)人員對(duì)藥品不良反應(yīng)觀察不認(rèn)真,尤其是新藥;生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)及使用單位,對(duì)不良反應(yīng)認(rèn)識(shí)不足;某些單位還存在著壓制不報(bào)現(xiàn)象,尤對(duì)重大事件;迄今,在國(guó)家藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫中,缺乏新的或嚴(yán)重事例,故難以提出全球性的警示。2021/7/20 星期二64 當(dāng)代藥品不良反應(yīng)事件的特點(diǎn) 發(fā)生率越來越多, 受害人越來越廣, 淘汰率越來越高, 機(jī)制越來越復(fù)雜, 損失越來越嚴(yán)重。2021

49、/7/20 星期二65 三.近期藥品不良事件通報(bào)羅格列酮與2型糖尿病女性骨折危險(xiǎn)相關(guān) 美國(guó)FDA和葛蘭素史克公司(GSK)通報(bào)了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行分組的臨床研究(ADOPT)的結(jié)果。研究納入4360例近期診斷為2型糖尿病者,這些患者接受46年的隨訪,主要終點(diǎn)是比較羅格列酮相對(duì)二甲雙胍及格列本脲的血糖控制效果。 研究結(jié)果表明羅格列酮的有效性顯著高于二甲雙胍或格列本脲,但接受羅格列酮治療的女性患者中,肱骨(羅格列酮、二甲雙胍和格列本脲組的每100患者/年的發(fā)生率分別為0.23、0、0例)、手(發(fā)生率分別為0.37、0.21、0.06例)或足(發(fā)生率分別為1.01、0.36、0.25例)骨折的發(fā)生

50、率顯著高于二甲雙胍組或格列本脲組。2021/7/20 星期二66 近期藥品不良事件通報(bào) 羅格列酮的安全性受到警告 2007年5月21日N Engl J Med在線發(fā)表了美國(guó)Cleveland Clinic的Nissen教授等的“羅格列酮(文迪雅)可增加心肌梗死和心血管死亡的危險(xiǎn)性” Meta分析重要文章;共納入42個(gè)RCT15560例平均年齡56歲、隨訪至少24周口服羅格列酮的MD患者;對(duì)照組12283例服用安慰劑或其他口服降糖藥; 結(jié)果用藥組發(fā)生心梗86例,心源性死亡39例;對(duì)照組分別為72例和22例,心梗OR比為1.43;心源性死亡OR比為1.64。2021/7/20 星期二67 近期藥品

51、不良事件通報(bào) 第三代口服避孕藥的致血栓危險(xiǎn) 美國(guó)消費(fèi)者協(xié)會(huì)呼吁美國(guó)FDA立即禁止含孕激素第3代口服避孕藥的使用,這些藥物使用者每10萬/年中發(fā)生30例靜脈血栓,較第2代口服避孕藥每10萬人/年中發(fā)生15例,增加了1倍(另一統(tǒng)計(jì)為1.52.4倍),所有第3代口服避孕藥均含有去氧孕烯;而第2代口服避孕藥所含孕激素為炔諾孕酮、左炔諾孕酮或屈螺酮;(美國(guó)僅2005,112006,10,就有750萬張?zhí)幏?; 消費(fèi)者協(xié)會(huì)另一警告性報(bào)告指出,新西蘭婦女服用含左炔諾孕酮口服避孕藥發(fā)生肺栓塞者,與不用藥者之比為5.1:1,而服用含去氧孕烯口服避孕藥者與不用藥者發(fā)生肺栓塞死亡危險(xiǎn)性之比為14.9:1; 此外,含

52、炔雌醇與屈螺酮的口服避孕藥可能升高血鉀;而含炔雌醇與諾孕曲明透皮避孕藥也有增加血栓的危險(xiǎn),故也列入消協(xié)禁用名單。 2021/7/20 星期二68 近期藥品不良事件通報(bào) 米非司酮引起生殖器官破裂 據(jù)美國(guó)FDA和The Ammals of Pharmacothrapy(2006年)報(bào)告，對(duì)收集4年607例應(yīng)用米非司酮所致的不良反應(yīng)進(jìn)行分析：包括出血、菌血癥、膿毒癥、敗血癥引起的死亡，其他有嚴(yán)重出血、感染、流產(chǎn)失敗、流產(chǎn)失敗后出生的胎兒畸形等。 國(guó)內(nèi)中國(guó)婦幼保健(2005年)報(bào)告的185例ADR中，排序前3位的是出血(141例，76.2%)、子宮損傷(輸卵管妊娠破裂、子宮損傷、后穹窿破裂、子宮不全破

53、裂、子宮粘連等19例，10.2%)、過敏(14例，7.5%)。 其他的不良反應(yīng)有腹瀉、惡心、嘔吐、眩暈、疲乏、腹痛、精神狂躁、抽搐、心律失常、肝病、急性腎小球腎炎、輸卵管膿腫、高熱、手足麻木、尿失禁等。2021/7/20 星期二69 近期藥品不良事件通報(bào) 米非司酮引起生殖器官破裂 其中出血最長(zhǎng)時(shí)間為52日，與變化性壞死和絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞或腦黏膜組織存在有關(guān)。此外，米非司酮通過CYP3A4代謝，與利福平、腎上腺皮質(zhì)激素、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、灰黃霉素、非甾體抗炎藥不宜聯(lián)合應(yīng)用。 最新的報(bào)告指出，使用米非司酮進(jìn)行藥物流產(chǎn)后有膿血癥和血液感染的風(fēng)險(xiǎn)。4例死亡病例中有2例與梭狀芽胞桿菌感染相關(guān)，這

54、是一種在分娩或藥物流產(chǎn)后極為罕見的可產(chǎn)生致命毒素的細(xì)菌。2021/7/20 星期二70 近期藥品不良事件通報(bào)加替沙星導(dǎo)致血糖異常而被撤出市場(chǎng) 最近加拿大衛(wèi)生部門也向糖尿病患者提出忠告：避免使用加替沙星。迄今為止，已有至少388例血糖失去控制的報(bào)道，其中159例因此而住院，20例死亡。2006年5月，美國(guó)BMS公司宣布停止生產(chǎn)，并從美國(guó)和加拿大撤市。 一項(xiàng)研究在6年來，共收集到環(huán)丙沙星、加替沙星、左氧氟沙星和莫西沙星4種喹諾酮藥有關(guān)血糖異常的報(bào)告568例，其中80與使用加替沙星有關(guān)，而加替沙星的處方量?jī)H為6.6，即每1000萬張加替沙星的處方中有477例發(fā)生血糖異常，而其他三種氟喹諾酮類藥物每1

55、000萬張?zhí)幏街胁庞?例。研究人員發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)生低血糖的患者大多為服用口服降糖藥的老年糖尿病患者，而發(fā)生高血糖的患者也是老年人，但均不是糖尿病患者。 2021/7/20 星期二71 近期藥品不良事件通報(bào)加替沙星導(dǎo)致血糖異常而被撤出市場(chǎng) 第2個(gè)報(bào)告共470例,平均77歲, 服用加替沙星和其他抗菌藥物, 療程30天,結(jié)果加替沙星組發(fā)生高血糖的調(diào)整后相對(duì)危險(xiǎn)性RR為16.7(95%CI為10.426.8),即加替沙星組因致高血糖需緊急診治或住院者,是頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的1317倍。2021/7/20 星期二72 近期藥品不良事件通報(bào) 氟喹諾酮類抗菌藥物導(dǎo)致跟腱斷裂 部分喹諾酮類藥等可致跟腱炎

56、癥和跟腱斷裂，約半數(shù)為雙側(cè)，如聯(lián)合應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素更為危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重者可致跟腱斷裂。其可能與肌腱的膠原組織缺乏和缺血性壞死有關(guān)。止于1998年，法國(guó)藥品監(jiān)察局已報(bào)道了近千例氟喹諾酮類藥所致的跟腱炎。2021/7/20 星期二73 近期藥品不良事件通報(bào)氟喹諾酮類抗菌藥物導(dǎo)致跟腱斷裂 最近英國(guó)Van der Linden等以人群為基礎(chǔ)的病例對(duì)照方法研究1988 1998年至少有18個(gè)月病史的、首次跟腱斷裂的患者,隨機(jī)對(duì)照5000例,結(jié)果,確定為跟腱斷裂者1367例,修正后的危險(xiǎn)性如下: 用藥時(shí)間:最近應(yīng)用者(01月)的OR為4.3(CI 2.47.8);較近期用者(26月)OR為2.4 (CI1

57、.53.7);曾經(jīng)用過者 OR為1.4 (CI 0.92.1); 年齡:患者組6079歲OR為6.4 (CI3.013.7);80歲OR為20.4 (CI 6 90.1); 60歲OR為1.8 (CI為1.03.5); 并用藥物:與同服皮質(zhì)激素并用者OR為17.518.4 ; 結(jié)論:6079歲的人群危險(xiǎn)性為2.2%;80歲人群危險(xiǎn)性為6.3%Arch intern Med 2003;163:180118072021/7/20 星期二74 近期藥品不良事件通報(bào) 抗震顫麻痹藥培高利特致心臟瓣膜病 2007年3月29日美國(guó)FDA發(fā)表公告：同意將美國(guó)禮萊公司的代理商Valant申請(qǐng)將培高利特撤市。截止

58、于2006年12月31日，全球總計(jì)發(fā)生心臟瓣膜病(VHD)272例。另依據(jù)澳大利亞藥品不良反應(yīng)公報(bào)2004年第4期報(bào)告，應(yīng)用培高利特(Pergolide,協(xié)良行)治療可引起VHD。 培高利特是一種多巴胺D2受體激動(dòng)劑和麥角衍生物，作為帕金森病的輔助藥。最近，臨床證據(jù)顯示，在應(yīng)用培高利特治療的78例帕金森病者中，26例(33)發(fā)生VHD，而未接受此藥治療的18例病人中無例發(fā)生。培高利特組病人平均累積用藥量為3000g，平均用藥時(shí)間為18個(gè)月。2021/7/20 星期二75 近期藥品不良事件通報(bào)抗震顫麻痹藥培高利特致心臟瓣膜病 趨勢(shì)分析發(fā)現(xiàn)：最常受累的瓣膜為二尖瓣，主動(dòng)脈瓣和三尖瓣較少受累。瓣膜受

59、累程度與累積用量相關(guān)。培高利特組病人的平均收縮期肺動(dòng)脈壓亦顯著高于對(duì)照組(P=0.02)。相關(guān)性VHD主要表現(xiàn)為心臟瓣膜的纖維限制性損害，致瓣膜反流。其實(shí)，早在1999年，比利時(shí)就曾有過VHD報(bào)道。相關(guān)性心瓣膜病和麥角衍生物(包括培高利特)相關(guān)性VHD，均歸因于-羥色胺水平的增高。 澳大利亞藥物不良反應(yīng)委員會(huì)(ADRAC)認(rèn)為，在應(yīng)用培高利特前應(yīng)告知病人存在致VHD的危險(xiǎn)，對(duì)病人進(jìn)行包括病史在內(nèi)的臨床心血管檢查。在用藥過程中，應(yīng)定期隨訪病人，若在心前區(qū)聞及雜音，應(yīng)行超聲心動(dòng)。 目前，世界各國(guó)對(duì)此反應(yīng)不一，我國(guó)、美國(guó)、韓國(guó)、以色列、巴林已經(jīng)撤市；加拿大、澳大利亞正修改說明書；英國(guó)、歐盟審議中。2

60、021/7/20 星期二76 近期藥品不良事件通報(bào)促紅素致純紅再障 人促紅素(EPO)在慢性腎病和非腎病所致貧血的治療中起重要作用。但由其引起的純紅細(xì)胞再生障礙性貧血(PRCA，純紅再障)的報(bào)道有所增加。需長(zhǎng)期輸血維持。所以要警惕促紅素發(fā)生純紅再障的可能。 1993年報(bào)道首例促紅素引起純紅再障后，促紅素引起純紅再障的病例報(bào)道逐漸增加，2002年2月新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志、路透社都對(duì)促紅素引起純紅再障情況進(jìn)行報(bào)道。從發(fā)生的地域來看，促紅素引起純紅再障多數(shù)發(fā)生在歐洲，在美國(guó)出現(xiàn)較少。從純紅再障事件發(fā)生時(shí)間上來看，1998年前僅4例，1998年后至2002年5月已增至108例,2007年FDA已報(bào)道506