遵義醫(yī)學院藥理學講義第35章 腎上腺皮質激素類藥物

1、PAGE 1PAGE 13第35章 腎上腺皮質激素類藥腎上腺皮質分泌的激素：束狀帶分泌：糖皮質激素，可的松、氫化可的松。影響糖、蛋白質、脂肪代謝 球狀帶分泌：鹽皮質激素，醛固酮、去氧皮質酮， 影響水、鹽代謝。網(wǎng)狀帶分泌：少量性激素，活性低，臨床意義不大。第一節(jié) 糖皮質激素分泌的調節(jié)：（-） 下丘腦（分泌）：腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）（-） 垂體（分泌）：促皮質激素（ACTH） 腎上腺皮質（分泌）：糖皮質激素 化學與構效關系 臨床用多為半合成品，為甾體化合物 21CH2OH R 20 C=O O 圖1. 腎上腺皮質激素的基本結構 糖皮質激素和鹽皮質激素（C17上無羥基，C11上無氧）比較，

2、 糖皮質激素在C17上羥基，C11上有酮基或羥基。 C3的酮基、C20的羰基及C4-5的雙鍵為保持生理功能所必需； 引入雙鍵： 在C1-2間增加雙鍵，則抗炎作用增強（4-5倍），水鹽代謝作用減弱。 如可的松 潑尼松（強的松） 氫化可的松 潑尼松龍（可的松龍）； 引入氟： 在C9位加氟，則能增強抗炎和水鹽代謝作用，如氫化可的松 氟氫可的松（外用）； 引入甲基：而在潑尼松龍C6位引入甲基甲潑尼龍則抗炎作用增強，水鹽代謝作用減弱； 在氫化可的松的C6位引入甲基，則抗炎和水鹽代謝作用均增強， 引入羥基： 在C16引入羥基，則抗炎作用更強，幾無水鹽代謝作用，如 氟氫可的松 去炎松（曲安西龍、曲安奈德）；

3、 C16改為CH3：去炎松倍他米松（抗炎最強，無水鹽影響） 引入丙酮縮： 在C16和C17兩個羥基之間引入丙酮縮，則可使抗炎作用增強，且親脂性增強，更適于局部應用，如氟輕松。【生理效應】糖代謝：升高（肝、?。┨窃?、血糖。促糖原異生：激活糖原異生酶，促其他物質轉化為糖原。抑制糖分解、利用：抑制分解酶，影響氧化和利用。 蛋白質代謝促進分解：增強蛋白分解酶活性， 肌肉消瘦、皮膚變薄，傷口愈合延遲，淋巴結萎縮，骨質疏松；還抑制合成，造成負氮平衡 。脂肪代謝抑制合成，促進分解：大量FFA進入肝臟，氧化不完全，酮體。長期過量：脂肪重新分布，向心性肥胖。 水、電解質 較弱的鹽皮質激素的作用，潴鈉排鉀。 促進

4、腎臟Ca+排泄，抑制小腸Ca+吸收；長期造成骨質脫鈣。藥物分類：短效：氫化可的松、可的松 維持8-12 h中效：潑尼松（強的松）、潑尼松龍（強的松龍） 維持12-36h 長效：地塞米松、倍他米松 維持36-54h外用：氟氫可的松、氟輕松 【體內過程】 1.吸收：注射、口服均可。77%+皮質激素轉運蛋白（CBG）結合2氫化可的松 15%+白蛋白結合 （入血） 剩余的游離型發(fā)揮作用肝病腎病時CBG合成游離激素 3.可的松、潑尼松 肝 氫化可的松、潑尼松龍作用，故肝功能障礙不宜用可的松、潑尼松。 【藥理作用】抗炎作用：抑制各種原因炎癥（感染、免疫、物理、化學），有強大 的抗炎作用。（1）早期：減輕滲

5、出，抑制 WBC浸潤及吞噬反應，改善紅、腫、熱、痛。降低防御機能，可誘發(fā)加重感染(2）后期：抑制毛細血管和纖維母細胞的增生，延緩肉芽組織的生成，防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥。不利：阻礙傷口愈合?！緳C制】機體的許多組織細胞都是激素的靶細胞激素+胞漿受體復合物（入細胞核）影響炎癥介質基因轉錄抗炎作用。抑制炎癥細胞因子：IL-1、3、4、5、6、8，TNT（腫瘤壞死因子）、GM-CSF（巨嗜細胞集落刺激因子）等，抑制細胞因子介導的炎癥反應。抑制致炎物質形成：白三烯（LT），PG、血小板活化因子（PAF）等 抑制NO合酶：許多細胞因子誘導NO合酶NO，參與炎癥反應；激素使NO，產(chǎn)生抗炎作用。.誘導炎

6、癥細胞凋亡。 抑制纖維母細胞的形成：肉芽組織形成受阻。免疫抑制與抗過敏作用：多環(huán)節(jié)抑制免疫抑制 抗原激活細胞免疫 T細胞淋巴母細胞致敏淋巴細胞細胞免疫抗原激活體液免疫 B細胞漿母細胞漿細胞產(chǎn)生免疫球蛋白體液免疫 抑制巨嗜細胞吞噬，處理抗原.小劑量抑制細胞免疫大劑量干擾體液免疫：抗體 ，臨床未見對人有影響 。引起血中淋巴細胞減少；抑制巨噬細胞和淋巴細胞分泌某些細胞因子，如IL-1、IL-2、TNF-a和-IFN等，而抑制了免疫細胞間的信息傳遞作用；消除免疫反應所致的炎癥反應。 抗過敏Ag-Ab反應 - 肥大細胞脫顆粒 - 5-羥色胺、 糖皮質激素 （）過敏性慢反應物質、緩激肽等釋放過敏及相應病理

7、變化3. 抗休克：各種休克，對中毒性休克顯著。擴張痙攣血管并加強心臟收縮力降低血管對縮血管物質的敏感性,改善微循環(huán)穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（MDF）產(chǎn)生，釋放提高機體對細菌內毒素的耐受力, 即抗毒作用與抗炎、免疫抑制、抗毒作用有關；4.血液和造血系統(tǒng)。刺激骨髓造血：RBC（功能）和Hb ，大劑量血小板和纖維蛋白原 ，促凝血。調節(jié)淋巴細胞：對皮質功能，使淋巴細胞對皮質功能，使淋巴細胞5中樞神經(jīng)系統(tǒng)：興奮性，欣快、激動、失眠?？烧T發(fā)癲癇、精神失常6消化系統(tǒng)：胃酸胃蛋白酶食欲，促進消化。長期誘發(fā)或加重潰瘍?！九R床用途】皮質功能不全替代療法：皮質功能減退癥（如阿狄森病、垂體前葉功能，皮質次全切術

8、） 治療：糖皮質激素，嚴重+鹽皮質激素腎上腺危象：大劑量激素+鹽水嚴重感染或炎癥。急重感染：主要中毒性感染如中毒性菌痢，暴發(fā)性流行性腦膜炎，中毒性肺炎。重癥傷寒、急性粟粒性肺結核、敗血癥、猩紅熱等。前提：合用有效抗菌藥。病毒感染：原則不用抑制免疫無特效藥對嚴重感染，如嚴重傳染性肝炎、乙腦、麻疹、流行性腮腺炎等，合理使用，提高耐受力，度過危險期。防止炎癥后遺癥：結腦、腦炎、風濕性心 瓣膜炎、胸膜炎、角膜炎、睪丸炎等。 早期用：抗炎抑制滲出，緩解癥狀 后期用：防止粘連、疤痕后遺癥自身免疫病、過敏性疾病自身免疫性疾?。猴L濕熱、風濕性心肌炎、風濕性或類風濕性關節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、腎病綜合征等綜合等。

9、通過抗炎、抗免疫，緩解癥狀。但易復發(fā)，需綜合治療。過敏疾?。菏n麻疹、枯草熱、血管神經(jīng)性水腫、過敏性鼻炎、血清病、支氣管哮喘、過敏性休克等。（3） 異體器官移植抑制排斥反應抗休克治療：各種休克，配合對因治療感染中毒性休克短時大劑量突擊給藥，合用有效抗生素。過敏性休克：首選AD, 重要輔助藥血液?。杭毙粤馨图毎园籽　⒃僬县氀?、粒細胞缺乏癥、血小板減少癥和過敏性紫癜等。局部應用：皮膚病：接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、牛皮癬等。天庖瘡、剝脫性皮炎等嚴重病例需全身用藥眼科：角膜炎、虹膜炎；視神經(jīng)炎、視網(wǎng)膜炎（全身給藥） 關節(jié)、韌帶損傷：局部封閉+普魯卡因【不良反應】長期使用：類皮質功能亢進綜合征：表現(xiàn)

10、：滿月臉、向心性肥胖、皮膚變薄、浮腫、低鉀、高血壓、糖尿等。停藥后可自行消退。處理 一般不做特殊處理，停藥自行消退。 嚴重者，對癥治療（降壓、降血糖） 飲食：低鹽、低糖、高蛋白，補鉀（2）誘發(fā)、加重感染：合用有效抗生素。誘發(fā)或加重胃潰瘍：嚴重造成消化道出血、穿孔，潰瘍禁用。心血管：長期用，高血壓動脈粥樣硬化。骨質疏松：增加Ca2+,P5+排泄，嚴重可致自發(fā)性骨折。 精神癥狀：欣快、失眠、小兒驚厥、誘發(fā)癲癇、精神失常。2.停藥反應：長期用藥，減量過快或突然停藥發(fā)生。 （1）皮質功能不全：表現(xiàn)為惡心、嘔吐、食欲不振、肌無力、低血糖、低血壓等癥狀，嚴重者發(fā)生腎上腺危象。 （2）反跳現(xiàn)象與停藥癥狀：

11、長期用藥因減量太快或突然停藥所致原病復發(fā)或加重的現(xiàn)象，稱為“反跳現(xiàn)象”，是病人對激素產(chǎn)生依賴性或病情未完全控制所致。 若出現(xiàn)原有疾病所沒有的一些癥狀，如肌痛、肌強直、關節(jié)痛、周身乏力、情緒消沉等，稱為停藥癥狀。常需加大劑量或再行治療，待癥狀緩解后再緩慢減量、停藥。 避免：逐漸減量 停藥 【禁忌癥】 嚴重精神病、和癲癇史、活動性潰瘍、骨折、創(chuàng)傷修復期、高血壓、糖尿病、孕婦 抗菌藥不能控制的感染如水痘、麻疹、真菌感染?！居梅隘煶獭?（了解）大劑量突擊療法：用于嚴重、中毒性休克、哮喘持續(xù)狀態(tài)用法：靜滴氫化可的松300mg/次，1g/d以上，療程3天。一般劑量長期療法：反復發(fā)作，頑固病癥,如腎病綜合

12、征、頑固性支氣管哮喘、中心性視網(wǎng)膜炎、淋巴細胞性白血病等。 治療量：潑尼松30-60mg/d 減量：減量5-7mg/w 維持量：5-10mg/d，用藥數(shù)月，視情況停藥小劑量替代療法：各種原因皮質功能不全 垂體前葉功能減退、阿狄森病、皮質次全切除術后等。一般維持量，氫化可的松1020mg/d。隔日療法:需長期用藥，1或2天藥量，清晨1次頓服。依據(jù)：激素分泌有晝夜節(jié)律性上午810時為分泌高潮；午夜12時為低潮；早晨一次給予，此時正值激素分泌高峰，皮質功能的抑制小，不影響療效。鹽皮質激素（了解）醛固酮、去氧皮質酮， 影響水、鹽代謝。第三節(jié) 促皮質激素（了解） 一、促皮質素（ACTH）功能：促進皮質分泌氫化可的松，對鹽激素影響小應用：長期用激素，停激素前后給予，以促皮質功能恢復注意事項無直接激素作用，需有皮質功能有促分泌作用藥后2h作用，分泌量有限（氫可300mg），難以應急。為多肽，注射給藥，少數(shù)人過敏，已少用。皮質激素抑制藥米托坦（雙氯苯二氯乙烷）作用：破壞、萎縮皮質束狀帶糖皮質激素分泌保留球狀帶不影響皮質功能。應用： 不適合手術的皮質癌 手術后復發(fā) 手術后的輔助治療美替拉酮（甲吡酮）作用：影