遵義醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)課件第18章 抗精神失常藥

1、第18章 抗精神失常藥 psychotropic drugs包括: 精神病，亦稱精神分裂癥 （抗精神病藥） 抑郁癥 （抗抑郁癥藥） 躁狂癥 （抗躁狂癥藥） 焦慮癥 （抗焦慮癥藥、苯二氮卓類藥治療） 精神失常：是由多種原因引起的精神活動障礙的一類疾病第一節(jié) 抗精神病藥antipsychotic drugs 精神病又稱精神分裂癥，主要表現(xiàn)病人的思維、情感、行為發(fā)生異常，所謂“分裂”即病人的精神活動和行為與客觀現(xiàn)實相脫離為主要特征。分為兩型：型：以陽性癥狀（思維障礙、激越、幻覺、妄想等）為主型：以陰性狀癥（情感淡漠、主動性缺乏、疏遠社會、語言和活力等）為主。 按其化學(xué)結(jié)構(gòu)分為: 1吩噻嗪類：氯丙嗪

2、2硫雜蒽類：泰爾登 3丁酰苯類：氟哌啶醇 4其他： 五氟利多 本章述及藥物大多對型治療效果好， 對型則效果較差甚至無效。 抗精神病作用機制1.阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮質(zhì)系統(tǒng)DA受體 對精神分裂癥病因提出很多假說： 1） 腦內(nèi)5-HT能系統(tǒng)功能的缺損； 2）GABA神經(jīng)元的退變； 3）NA功能不足和DA神經(jīng)元功能亢進； 4） 新近提出的興奮性氨基酸系統(tǒng)功能低下等。 迄今為止，只有腦內(nèi)DA系統(tǒng)功能亢進學(xué)說比較成熟，得到認可。多巴胺(dopamine，DA)理論：腦內(nèi)DA系統(tǒng)功能亢進與精神分裂癥有關(guān)。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的DA能神經(jīng)通路： 中腦皮質(zhì)通路，與精神活動有關(guān)。 中腦-邊緣系統(tǒng)通路，與情緒、精

3、神活動、本能活動有關(guān)。藥物的抗精神病作用與阻斷以上二條通路的DA受體有關(guān)。 黑質(zhì)紋狀體通路，參與運動調(diào)節(jié)，與抗精神病藥的錐體外系不良反應(yīng)的發(fā)生有關(guān)。 結(jié)節(jié)漏斗通路，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能，與抗精神病藥引起體重增加、泌乳等有關(guān)。 腦內(nèi)DA受體及其亞型 已證實腦內(nèi)存在5種DA 亞型受體（D1、D2、D3、D4、D5） D1樣受體（D1like receptors）D1、D5亞型 D2樣受體（D2like receptors） D2、D3、D4亞型中腦邊緣系統(tǒng)、中腦皮質(zhì)通路主要存在D2樣受體，是精神藥理學(xué)研究的重點。精神分裂癥的陽性癥狀(妄想、幻覺、思維紊亂等)與D2受體密度增高或功能異常有關(guān)， 目前應(yīng)用的

4、抗精神病藥，都有拮抗D2受體的作用。經(jīng)典抗精神分裂癥藥(如氯丙嗪)主要阻斷D2受體。 其對患者的陽性癥狀有改善作用，但對陰性癥狀無改善，甚至還可加重患者認知功能的損害，且錐體外系不良反應(yīng)明顯。值得注意的是D4 亞型受體特異性地存在這兩個DA通路，目前僅發(fā)現(xiàn)氯氮平對其具有高親和力，這是十分富有意義的發(fā)現(xiàn)。2.阻斷5-HT受體1）DA能神經(jīng)與5-羥色胺(5-HT)能神經(jīng)之間存在某些密切聯(lián)系，5-HT對DA功能可能具有調(diào)節(jié)作用。2）阻斷5-HT2受體能明顯改善精神分裂癥的陰性癥狀。3）以氯氮平為代表的非經(jīng)典抗精神病藥，為混合性5-HT2D4拮抗劑，不僅對患者的陽性癥狀、陰性癥狀、情感癥狀有改善作用，

5、還可部分抵消D2受體阻斷所致的錐體外系反應(yīng)，使精神分裂癥的藥物治療水平大為提高。一、吩噻嗪類（phenothiazines）分類 ： 根據(jù)其側(cè)鏈基團分為: 二甲胺類(氯丙嗪) 哌嗪類（奮乃靜、氟奮乃靜、三氟拉嗪） 哌啶類（硫利達嗪）?？咕癫∽饔茫哼哙侯惗装奉愡哙ゎ?。 目前國內(nèi)臨床常用的有氯丙嗪、氟奮乃靜及三氟拉嗪等，以氯丙嗪應(yīng)用最廣。 氯丙嗪氯丙嗪（chlorpromazine）又稱冬眠靈（wintermin）【體內(nèi)過程】 1.口服或肌注均易吸收，但食物、抗膽堿藥影響其 吸收，F(xiàn)差異大，劑量個體化（相差10倍）。 2.im吸收快，F(xiàn)是口服3-4倍，刺激性大，深部im。 3. 在肝代謝，由腎

6、排。老年患者減量?！舅幚碜饔眉皺C制】 1中樞神經(jīng)系統(tǒng)（1）抗精神病作用 作用特點：正常人一次口服氯丙嗪100mg后，出現(xiàn)安定、鎮(zhèn)靜、感情淡漠和對周圍事物少起反應(yīng)，在安靜環(huán)境中易誘導(dǎo)入睡。精神病患者服用后，可迅速控制興奮躁動癥狀。繼續(xù)用藥，可使幻覺、妄想、躁狂及精神運動性興奮逐漸消失，理智恢復(fù)，情緒安定，生活自理。機制： 1.阻斷中腦-邊緣和中腦-皮層系統(tǒng)的D2樣受體（發(fā)揮治療作用）。 2. 阻斷黑質(zhì)紋狀體以及結(jié)節(jié)漏斗通路通路的D2樣受體（引起錐體外系副作用和內(nèi)分泌改變）黑質(zhì)紋狀體通路中腦大腦皮層通路結(jié)節(jié)漏斗通路中腦邊緣葉通路(2)鎮(zhèn)吐作用：氯丙嗪有較強的鎮(zhèn)吐作用 小劑量：抑制延腦催吐化學(xué)感受區(qū)

7、（CTZ,阻斷D2） 大劑量：直接抑制嘔吐中樞 但不能對抗前庭刺激引起的嘔吐（如暈動癥），對頑固性呃逆（呃逆中樞在CTZ附近）有效。(3)對體溫調(diào)節(jié)的作用 直接抑制體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)失靈（ 發(fā)熱體溫和正常體溫）；其降溫作用隨外界環(huán)境溫度的變化而變化。2對植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用 無治療意義，主要表現(xiàn)副反應(yīng)。 抗受體體位性低血壓 抗M受體引起口干、便秘、視力模糊等副作用3對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響（抑制結(jié)節(jié)漏斗通路D2受體） 催乳素抑制因子釋放 催乳素分泌, 乳房 腫大、泌乳，乳癌禁用。 促性腺激素釋放 排卵延遲，閉經(jīng)。 生長激素 生長發(fā)育遲緩（兒童不用）， 治療巨人癥。【臨床應(yīng)用】1、精神分裂癥 主要

8、治療I型精神分裂癥，首選，用藥 6w-6m顯效，不根治，長期服藥。 II型無效。 其他精神?。航獬昕?，妄想。2、嘔吐和頑固性呃逆 用于藥物、多種疾病、妊娠等嘔吐 頑固性呃逆刺激前庭嘔吐（暈車、暈船等）無效 3、低溫麻醉與人工冬眠氯丙嗪加物理降溫（冰袋、冰浴）可用于低溫麻醉。 氯丙嗪 + 異丙嗪 +度冷丁 冬眠合劑。 可使患者深睡，體溫、基礎(chǔ)代謝及組織耗氧量均降低，增強患者對缺O(jiān)2的耐受力，降低機體對傷害性刺激的反應(yīng)性(“人工冬眠”) 。 用于嚴重創(chuàng)傷、感染性休克、高熱驚厥、中樞性高熱、甲狀腺危象及低溫麻醉等的輔助治療。【不良反應(yīng)】1、一般反應(yīng) 中樞抑制癥狀；M受體阻斷癥狀；受體阻斷癥狀；眼壓

9、升高，青光眼禁用。局部刺激性較強，可用深部肌注；靜脈注射可致血栓性靜脈炎，應(yīng)以生理鹽水或葡萄糖溶液稀釋后緩慢注射。為防止體位性低血壓，應(yīng)臥床休息12h。2、錐體外系反應(yīng)（30%） 帕金森綜合癥（Parkinsoism）：表情呆板，肌張力增高，動作遲緩，肌肉震顫、流涎等；靜坐不能（akathisia)：1w發(fā)生，坐立不安，反復(fù)徘徊（強迫癥狀）。急性肌張力障礙（acute dystonia)：多出現(xiàn)用藥后15d。表現(xiàn)強迫性張口、伸舌、斜頸、吞咽困難、呼吸運動障礙等。機制：氯丙嗪阻斷黑質(zhì)紋狀體D2樣受體所致；可用中樞抗膽堿藥緩解（安坦）。 部分患者長期用藥后還可引起一種特殊而持久的運動障礙遲發(fā)性運動

10、障礙（tardive dyskinsia)，表現(xiàn)為口-舌-頰三聯(lián)癥：吸吮、舔舌、咀嚼不自主刻板運動及四肢的舞蹈樣動作，停藥亦難消失，抗膽堿藥非但無效，反使癥狀加重，認為是D2受體長期被阻斷受體數(shù)目或敏感性增加所致。氯氮平可緩解之。3、精神異常：應(yīng)與原有疾病鑒別，一旦發(fā)生立即減量或 停藥。4、驚厥與癲癇：有病史者慎用，必要時加抗癲癇藥。5、過敏反應(yīng) 常見皮疹、皮炎、光敏性皮炎。少數(shù)患者出現(xiàn)肝損害、黃疸、粒細胞減少，溶血性貧血及再障等，應(yīng)立即停藥，對癥處理。6、內(nèi)分泌系統(tǒng)反應(yīng) 長期用藥可致內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂，如乳腺增大、泌乳、閉經(jīng)、抑制兒童生長等。乳腺增生、乳腺癌患者禁用。7、急性中毒 1- 2g

11、可 昏睡、低血壓、休克。 應(yīng)立即停藥，對癥處理。【藥物相互作用及禁忌證】1.氯丙嗪可增強其他中樞抑制藥作用，聯(lián)合使用時注意調(diào)整劑量。特別與嗎啡、杜冷丁合用時注意呼吸抑制和血壓降低的問題。2.抑制DA受體激動藥、左旋多巴的作用。3.與肝藥酶誘導(dǎo)劑合用時，應(yīng)注意調(diào)整劑量。禁忌證：癲癇及驚厥史者、青光眼、乳腺增生癥和乳腺癌患者禁用；冠心病患者慎用。 其它吩噻嗪類 奮乃靜：治療慢性氯丙嗪，心血管、肝、造血 系統(tǒng)副作用少。 氟奮乃靜、三氟拉嗪 鎮(zhèn)靜弱，有興奮激活作用，抗幻覺妄想，能改善退縮、情感淡漠 。適用于偏執(zhí)型和慢性。 硫利達嗪 抗幻覺妄想 氯丙嗪，錐體外系副作用少見，鎮(zhèn)靜作用強。 二、硫雜蒽類(t

12、hioxanthenes) 泰爾登(tardan)又名氯丙硫蒽(chlorprothixene) 作用：抗分裂癥、抗幻覺、妄想氯丙嗪。 抗膽堿與抗腎上腺素作用較弱，不良反應(yīng)輕，錐體 外系癥狀少。 應(yīng)用：用于伴焦慮或抑郁的精神分裂癥、焦慮性 神經(jīng)官能癥、更年期抑郁癥等。 三、丁酰苯類(butyrophenones)氟哌啶醇(haloperidol) 阻斷D2樣受體強，是氯丙嗪30倍 1. 有很強的抗精神病作用，抗躁狂、幻覺、妄想強，療效顯著，常用于治療以興奮、幻覺、妄想為主的精神分裂癥和躁狂癥。 2.鎮(zhèn)吐較強。 3.錐體外系反應(yīng)強、多見，高達80%。氟哌利多（droperidol） 作用特點 ：

13、 作用與氟哌啶醇基本相似。臨床主要用于增強鎮(zhèn)痛藥的作用。神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛術(shù)：與芬太尼配合使用，使病人處于一種特殊的麻醉狀態(tài)：痛覺消失、精神恍惚，對環(huán)境淡漠，被稱為神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛術(shù)。作為一種外科麻醉，可以進行小的手術(shù)（如燒傷清創(chuàng)、窺鏡檢查、造影等），其特點是集鎮(zhèn)痛、安定、鎮(zhèn)吐、抗休克作用于一體。也可用于麻醉前給藥、鎮(zhèn)吐、控制精神病人的攻擊行為。 四其他類 氯氮平：1周見效（快，強），改善陽性、陰性癥狀 （對情感淡漠、思維障礙差） 應(yīng)用：其他藥無效，或錐體外系過強者，可為首選藥。 機制：選擇性阻斷D4(抗精神病)，對D2 ， D3無親和力 （無錐體外系作用）；新近報道，其也能阻斷5HT2A 受體（有5H

14、T-DA受體阻斷藥之稱）。 不良反應(yīng)：無錐體外系 及內(nèi)分泌方面的不良反應(yīng)， 可引起 粒細胞減少，致畸。 五氟利多：長效，服藥1次/周，療效相似氟哌啶醇， 鎮(zhèn)靜弱，適用于急、慢性病。 舒必利：錐體外系反應(yīng)輕微，無明顯鎮(zhèn)靜。 難治病例常有效，也治療抑郁癥。 其鎮(zhèn)吐強大，可作中樞性止吐藥。第二節(jié) 抗躁狂癥藥躁狂或抑郁兩者之一反復(fù)發(fā)作單相型躁狂和抑郁兩者交替發(fā)作雙相型病因 單胺學(xué)說 可能與腦內(nèi)單胺類功能失衡有關(guān)。 NA躁狂（情緒高漲，聯(lián)想敏捷，活動增多） NA抑郁（情緒低落，言語減少，精神運動 遲緩，常自責(zé)，甚至自殺）躁狂抑郁癥:躁狂癥及抑郁癥均屬情感性精神障礙。5-HT （共同基礎(chǔ)）藥物治療學(xué)基礎(chǔ)（

15、按單胺學(xué)說理論） 凡能提高中樞5-HT功能，降低NA功能抗躁狂癥凡能提高中樞5-HT功能，提高NA功能抗抑郁癥碳酸鋰（lithium carbonate）藥理作用 是治療躁狂癥的首選藥。 對正常人精神活動幾無影響，對躁狂發(fā)作療效顯著 （主要是鋰離子發(fā)揮藥理作用）。【體內(nèi)過程】 口服吸收快而完全，24h血濃達峰。 進入中樞慢，80%由腎排，缺鈉易蓄積中毒（在近曲小管與Na+競爭重吸收，攝鈉，促其排泄）。機制 1、抑制神經(jīng)末梢Ca+依賴性NA和DA釋放；促進神經(jīng)細胞對NA的再攝取，增加其轉(zhuǎn)化和滅活，從而使突觸間隙中NA濃度降低。 2、增加色氨酸攝取，促進5-HT的生成和釋放，使突觸間隙中5-HT濃

16、度增加，鋰能使5-HT受體敏感化。 3、抑制磷脂酶C及肌醇磷脂系統(tǒng)中磷酸酶的作用，阻抑三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG）的信使作用（躁狂癥時此系統(tǒng)作用明顯增加）。 應(yīng)用 主要用于躁狂癥：80%有效 對精神分裂癥興奮躁動也有效 (3) 躁狂抑郁癥（對抑郁有時有效情緒穩(wěn)定藥）不良反應(yīng)常見： 胃腸反應(yīng)、震顫、口干、多尿。 （鋰鹽安全范圍小，治療有效濃度約為0.81.5mmol/L，超過2mmol/L即可出現(xiàn)中毒。）中毒：主要為中樞癥狀，意識障礙、昏迷處理：中毒時無解毒藥。靜脈注射NS可加速鋰的排泄， 必須監(jiān)測血鋰濃度。 第三節(jié) 抗抑郁癥藥 一、 三環(huán)類抗抑郁藥 屬非選擇性單胺攝取抑制藥，抑制N

17、A, 5-HT再攝取，突觸間隙遞質(zhì)。 常用藥物 ：米帕明、阿米替林、多塞平等。 米帕明（丙咪嗪）第一代藥物，作用弱，在肝臟的代謝物地昔帕明，作用強。 【作用】 1. 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 對正常人： 不提高情緒，抑制作用（嗜睡、精神不 集中，思維能力） 對抑郁者：提高情緒，抗抑郁 機制： 抑制中樞突觸前膜攝取5-HT、NA。 2植物神經(jīng)系統(tǒng)：抗M-受體，引起阿托品 樣作用。 3心血管：抑制心臟（奎尼丁樣作用），血壓降低、 心律失常（抑制多種心血管反射以及心肌NA再攝取有關(guān))臨床應(yīng)用 各型抑郁癥：對內(nèi)源性、更年期及反應(yīng)性抑郁癥療效較好， 精神分裂癥抑郁差，起效慢（2-3周） 對強迫癥、焦慮癥、恐怖癥有效。 (3) 治療遺尿癥不良反應(yīng) 常見：阿托品樣作用，口干、便秘、視力下降。 心血管：血壓降低，心律失常。 少數(shù)人抑郁 躁狂，粒細胞減少。 阿米替林： 作用和應(yīng)用相似米帕明，鎮(zhèn)靜、抗膽堿 作用強，不良反應(yīng)較重。 多慮平： 抗抑郁米帕明，兼有抗焦慮作用， 對伴焦慮的抑郁癥效果好。 第二代藥物 馬普替林： 廣譜抗抑郁藥，尤其適于老年人 諾米芬新： 心血管及抗膽堿作用弱 二、NE(NA)再攝取抑郁藥 地昔帕明（去甲丙米嗪） 作用：選擇性抑制 NE再攝取（比抑制5-HT強100倍）；阻斷 、 M受體弱。 應(yīng)用：兼鎮(zhèn)靜作用，治療輕、中度抑郁。 不良反應(yīng)：少于米帕明。 馬普替林