遵義醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)課件第7章 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥

1、第7章 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥Anticholinesterase drugand cholinesterase reactivatorsCholinesterase cleans up unused acetylcholine, by breaking it down into its components acetate and choline. Neurons which produce acetylcholine are damaged in, with the result that levels of acetylcholine fall in the brain. Chol

2、inesterase inhibitors may be useful in Alzheimers disease patients by allowing what acetylcholine there is to survive longer and be more effective. 第一節(jié) 膽堿酯酶 膽堿酯酶（cholinesterase, ChE）乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase, AChE）：主要存在膽堿能神經(jīng)末梢(如運(yùn)動(dòng)終板)處，水解Ach 1 AchE6105 Ach/min假性膽堿酯酶（pseudocholinesterase,丁酰膽堿酯酶）：水解A

3、ch特異性低，也水解琥珀膽堿。第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥anticholinesterase drug()AChEACh堆積擬膽堿作用 一、易逆性抗膽堿酯酶藥 新斯的明（neostimine） 口服吸收差，皮下的1/10，不易通過(guò)血腦屏障 藥理作用1. 興奮骨骼肌強(qiáng)大 興奮胃腸、膀胱平滑肌較強(qiáng) 對(duì)心血管、眼、腺體弱eyes：縮瞳、調(diào)節(jié)痙攣、降低眼內(nèi)壓（局部用藥）gastrointestinal tract：胃腸道平滑肌收縮，胃酸分泌glands：汗腺、淚腺、支氣管腺體和唾液腺等分泌增加Others：收縮支氣管和輸尿管平滑肌 2. 作用機(jī)制(1) 可逆性抑制膽堿酯酶 新斯的明+AChE復(fù)合物裂解出二甲

4、氨基甲酰化膽堿 酯酶膽堿酯酶解離速度慢ACh堆積擬膽堿作用(2) 直接興奮NM受體。(3) 促進(jìn)神經(jīng)末梢ACh釋放。臨床應(yīng)用 1. 重癥肌無(wú)力 2. 術(shù)后腹氣脹、尿潴留 3. 陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速 4. 解救肌松藥中毒：適于非去極化型，如箭毒堿。 不良反應(yīng) 1. 過(guò)量：膽堿能危象 2. 禁用于機(jī)械性腸梗阻和尿路阻塞、哮喘禁用。毒扁豆堿（physostigmine, 依色林, eserine）可逆性抑制膽堿酯酶Ach蓄積擬膽堿作用。 應(yīng)用：滴眼縮瞳，降低眼內(nèi)壓，治療青光眼。 比毛果蕓香堿快、強(qiáng)、持久（12天）3. 毒性反應(yīng)較大，CNS癥狀較明顯 他可林（tacrine） brand name C

5、ognex, 益智膠囊1. 中樞性抗膽堿酯酶藥2. 主要治療輕、中度阿爾茨海默?。憠A能神經(jīng)元退行性變， ACh ），改善認(rèn)知、定向能力3. 肝毒性高 （30%轉(zhuǎn)氨酶升高）。Three cholinesterase inhibitors have been approved by the FDA for use in treating Alzheimers disease.donepezil (多奈哌齊, Aricept, 安理申)：耐受性好rivastigmine (利凡斯的明, Exelon, 艾斯能) ：長(zhǎng)效galanthamine (加蘭他敏, Reminyl)二、難逆行抗膽堿酯酶藥有

6、機(jī)磷酸酯類(organophosphates) 毒理學(xué)（toxicology） 1. classification:（1）農(nóng)藥及環(huán)境殺蟲劑 強(qiáng)度：敵敵畏、對(duì)硫磷、內(nèi)吸磷、甲拌磷等 低毒：敵百蟲、馬拉硫磷、樂(lè)果等（2）化學(xué)武器：沙林、塔朋、梭曼等war gases。2. 中毒途徑(route of intoxication)：皮膚、呼吸道、消化道3. 中毒機(jī)制(mechanism) ： 有機(jī)磷+AChE磷?；疉ChE單烷氧基磷?；疉chE（老 化）Ach蓄積中毒。 中毒表現(xiàn)急性中毒：輕度M樣癥狀 中度M+N癥狀 重度M+N癥狀+中樞癥狀1. M樣癥狀 眼：縮瞳、視力模糊、眼痛。 腺體: 分泌,

7、流涎、出汗。 呼吸困難：支氣管收縮、分泌、肺水腫等。 消化道興奮：惡心嘔吐、腹痛、腹瀉、大便失禁。 泌尿道興奮：小便失禁 心血管：心率減慢，血壓下降。2. N樣癥狀激動(dòng)NNR（）節(jié)后膽堿能神經(jīng)M樣癥狀 （）節(jié)后NA能神經(jīng)NA, 血壓激動(dòng)NMR骨骼肌興奮，肌震顫、抽搐麻痹。中樞癥狀：興奮抑制：煩躁不安、譫語(yǔ)、抽搐 昏迷、呼吸抑制等。 慢性中毒診斷和治療（diagnosis and treatment）臨床癥狀 測(cè)AchE活性搶救：1. 終止接觸 洗胃（2%碳酸氫鈉、1%鹽水)、硫酸鎂導(dǎo)瀉等 敵百蟲不能用堿性溶液洗胃2特異性搶救藥：阿托品 + 膽堿酯酶復(fù)活藥 阿托品:（1）阻斷M受體，起效快。 （

8、2）大劑量阻斷NN、緩解NN癥狀。 用法：盡早、足量、反復(fù)使用阿托品化 24mg, im. iv. 若無(wú)效，2 mg/次/5-10min.imatropine過(guò)量中毒，用何解救藥？ 碘解磷定（PAM，派姆）作用（1）PAM + 磷?；疉ChE磷酰化PAM AchE（復(fù)活）（2）PAM+游離有機(jī)磷磷?；疨AM（無(wú)毒隨尿排泄）2. 應(yīng)用：對(duì)硫磷、內(nèi)吸磷、馬拉硫磷效果好。 敵敵畏、敵百蟲效果稍差。 樂(lè)果無(wú)效（形成不可逆磷?；疉chE；乳劑含苯） 應(yīng)盡早使用，中毒72h，AchE已老化無(wú)效。三、 AchE復(fù)活藥（cholinesterase reactivators）氯解磷定（pralidoxime

9、chloride，PAMCl）可im. Iv. 給藥方便，不良反應(yīng)低，已取代碘解磷定。1. Cholinesterase inhibitors are drugs that prevent (or inhibit) cholinesterase from cleaning up unused acetylcholine. neostimine2. Cholinesterase inhibitors may be useful in Alzheimers disease patients by allowing what acetylcholine there is to survive longer and be more effective. 3. Organophosphates are used as pesticides, herbicides, and chemical warfare