長(zhǎng)春中醫(yī)大《中藥化學(xué)》課件01緒論：青蒿素的發(fā)現(xiàn)與研究

1、中藥化學(xué)Chemistry of Chinese Traditional Medicine藥物化學(xué)與中藥化學(xué)教研室本學(xué)期教學(xué)目標(biāo)1.學(xué)習(xí)中藥化學(xué)專業(yè)基礎(chǔ)知識(shí)、掌握基本技能2.在學(xué)習(xí)專業(yè)知識(shí)過程中，培養(yǎng)良好學(xué)習(xí)習(xí)慣 正確的學(xué)習(xí)方法及正確的思維方式3.培養(yǎng)興趣，學(xué)會(huì)熱愛本學(xué)期教學(xué)方法加強(qiáng)課前預(yù)習(xí)增加課堂討論增加案例教學(xué)及情景教學(xué)采用具體目標(biāo)教學(xué)增加考核次數(shù)、增加口答考核方式、增加技能考核青蒿素的發(fā)現(xiàn)與研究呦呦鹿鳴，食野之蘋我有嘉賓，鼓瑟吹笙（蘋：皤蒿，俗名艾蒿。一說萍）（呦呦:鹿鳴聲）呦呦鹿鳴，食野之蒿我有嘉賓，德音孔昭屠呦呦是抗瘧有效單體青蒿素的重要發(fā)現(xiàn)者之一如今在非洲，青蒿素廣泛用于瘧疾治療，

2、被譽(yù)為“東方神藥”，它甚至被用作中國(guó)領(lǐng)導(dǎo)人出訪非洲時(shí)的“國(guó)禮”一路走來，青蒿素如何從成千上萬種中藥中脫穎而出？背后又有著怎樣的曲折？1964 年, 越南戰(zhàn)爭(zhēng)爆發(fā), 部隊(duì)常出沒于山間叢林地區(qū), 當(dāng)時(shí)惡性瘧疾流行猖獗, 而且對(duì)奎寧及奎諾酮類抗瘧藥物如氯喹(chloroquine)等普遍出現(xiàn)了耐藥性，平民與軍隊(duì)的患病人數(shù)猛增, 越南政府請(qǐng)求支援。1967 年5 月23 日, 523 抗瘧計(jì)劃辦公室在北京成立, 統(tǒng)一領(lǐng)導(dǎo)523 抗瘧計(jì)劃的實(shí)施, 努力搜尋抗瘧新藥, 向耐氯喹的惡性瘧疾宣戰(zhàn)1969年，屠呦呦和中國(guó)中醫(yī)研究院中藥研究所幾位同事一同加入“523任務(wù)”的“中醫(yī)中藥專業(yè)組”屠呦呦被任命為組長(zhǎng)“在

3、中藥里找抗瘧藥物無異于大海撈針，因?yàn)橛忻康闹兴幎噙_(dá)上萬種，但屠呦呦所在的中藥組找到了正確的思路?！敝兴幗M首先從歷代醫(yī)學(xué)典籍中挑選出現(xiàn)頻率較高的抗瘧疾藥方，同時(shí)探訪民間驗(yàn)方，最終篩選出了一些藥物，其中就包括青蒿 屠呦呦利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方法檢驗(yàn)青蒿提取物的抗瘧能力時(shí)，結(jié)果卻不理想青蒿提取物曾出現(xiàn)過對(duì)瘧原蟲68%的抑制率，但效果極不穩(wěn)定，有一次實(shí)驗(yàn)，抑制率只有12%后來據(jù)屠呦呦回憶，1971年下半年的一天，東晉葛洪肘后備急方治寒熱諸瘧方中的幾句話觸發(fā)了她的靈感：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之?！敝饕浭龈鞣N急性病癥或某些慢性病急性發(fā)作的治療方藥、針灸、外治等法，并略記個(gè)別病的病因、癥狀等。書中

4、對(duì)天花、腳氣病以及恙螨等的描述都屬于首創(chuàng)，尤其是提倡用狂犬腦組織治療狂犬病，被認(rèn)為是中國(guó)免疫思想的萌芽該書今有明、清版本10余種。1949年后有影印本和排印本“絞汁”和中藥常用的煎熬法不同，這是否為了避免青蒿的有效成分在高溫下被破壞？屠呦呦開始改用沸點(diǎn)較低的乙醚提取青蒿，并終于在1971年10月4日從中藥青蒿中獲得具有100%瘧原蟲抑制率的提取物，取得中藥青蒿抗瘧研究的突破后來又經(jīng)去粗取精，于1972年11月8日得到抗瘧單體青蒿素注意理解上述關(guān)鍵詞在植物學(xué)范疇里，青蒿和黃花蒿是同屬菊科的兩種植物，此后定名的青蒿素是存在于黃花蒿中傳統(tǒng)中藥青蒿包括兩個(gè)品種黃花蒿(Artemisia annua L

5、.)青蒿(Artemisia apiacea Hance) 菊科植物黃花蒿（Artemisia annua L.）青蒿素潛力-青蒿素及其衍生物的研究青蒿素及其衍生物雙氫青蒿素和青蒿琥酯對(duì)瘧原蟲殺滅作用強(qiáng)，存在半衰期短、依從性差等缺點(diǎn)藥效時(shí)間短、服藥療程長(zhǎng)、讓病人難以堅(jiān)持價(jià)格偏高，許多病人買不起”相對(duì)分子質(zhì)量282 D 的無色結(jié)晶 測(cè)得其分子式為C15H22O5 熔點(diǎn)156157 青蒿素四代復(fù)方-每一代產(chǎn)品都在優(yōu)化，效果上也更理想第一代：雙氫青蒿素、磷酸哌喹、伯氨喹和甲氧嘧啶四種組分；第二代：雙氫青蒿素、磷酸哌喹、伯氨喹和甲氧嘧啶三種組分 （去掉了伯氨喹，因?yàn)樗赡軐?dǎo)致急性溶血性貧血，毒性較大）

6、第三代：雙氫青蒿素和磷酸哌喹二種組分（甲氧嘧啶副作用相對(duì)比較大） 這是比較經(jīng)典的配方，并且獲得了世界衛(wèi)生組織的認(rèn)可。第四代：青蒿素哌喹片將雙氫換回青蒿素，磷酸哌喹換成堿基 減少了原料用藥，但仍保留了原來的活性成分，24小時(shí) 服藥2次即可。 其中第四代已取得包括美國(guó)在內(nèi)38個(gè)國(guó)家的國(guó)際專利保護(hù)， 29個(gè)國(guó)家的商標(biāo)注冊(cè)”Strauss 在介紹屠呦呦獲Lasker 獎(jiǎng)事跡時(shí)概括評(píng)述:“她首創(chuàng)了造福千萬人的抗瘧治療的新探索, 今后還會(huì)長(zhǎng)久有益于人類社會(huì)，她應(yīng)用現(xiàn)代科技并嚴(yán)格汲取中醫(yī)師五千年提供的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)21 世紀(jì)作出了卓越貢獻(xiàn)” 饒毅于屠呦呦獲獎(jiǎng)后還懇切指出:“青蒿素的科學(xué)史在今天最大的啟示是扎實(shí)做事

7、發(fā)現(xiàn)青蒿素的工作不是天才的工作， 而是平凡的人通過認(rèn)真的工作, 即使在條件有限的情況下也作出的杰出的成就 青蒿素是通過認(rèn)認(rèn)真真、扎扎實(shí)實(shí)的工作才發(fā)現(xiàn)的, 這是青蒿素科學(xué)史里蘊(yùn)含的最大的經(jīng)驗(yàn), 也是對(duì)今天人們最有價(jià)值的告誡上海交通大學(xué)教授張萬斌領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)歷時(shí)7年，終于研發(fā)出一種常規(guī)的化學(xué)合成方法，首次實(shí)現(xiàn)了抗瘧藥物青蒿素的高效人工合成，使青蒿素有望實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)青蒿素實(shí)現(xiàn)常規(guī)化學(xué)方法高效合成集成性創(chuàng)新研究思路它借助刑偵法醫(yī)學(xué)上一種稱為魯米諾的藥物，對(duì)已經(jīng)感染瘧疾的紅細(xì)胞進(jìn)行復(fù)合處理，即通過抗瘧藥青蒿素可以強(qiáng)化魯米諾的發(fā)光效應(yīng)，結(jié)合形成一種創(chuàng)新治療瘧疾的方法血紅蛋白含有鐵，而鐵能催化過氧

8、化氫的分解，讓過氧化氫變成水和單氧，單氧再氧化魯米諾讓它發(fā)光，所以魯米諾廣泛應(yīng)用于刑事偵查、生物工程、化學(xué)示蹤等領(lǐng)域瘧原蟲“抓住”深紅色的亞鐵血紅素（heme）, 即攜氧的血紅蛋白的非蛋白部分，亞鐵血紅素對(duì)瘧原蟲的生存至關(guān)重要美國(guó)圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院采用老藥新用的思路可以對(duì)攻克瘧疾頑癥有用批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z10910051批準(zhǔn)日期：2010-01-18劑型：膠囊劑規(guī)格：每粒含甾體總皂苷100毫克 (相當(dāng)于甾體總皂苷元35毫克)儲(chǔ)存：密封。有效期：24個(gè)月功能主治 活血化瘀，行氣止痛， 擴(kuò)張冠脈血管，改善心肌缺血。 用于預(yù)防和治療冠心病，心絞痛以及瘀血內(nèi)阻之 胸痹、眩暈、氣短、心悸、胸悶或

9、痛等。 用法用量口服。一次1-2粒，一日3次，飯后服。或遵醫(yī)囑。成分：甾體總皂苷：黃山藥或穿龍薯蕷根莖的提取物地奧心血康膠囊2012年3月22日獲準(zhǔn)在歐盟注冊(cè)上市，成為我國(guó)首個(gè)進(jìn)入發(fā)達(dá)國(guó)家主流市場(chǎng)的擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)治療性藥品地奧開辟中藥以藥物身份進(jìn)入洲市場(chǎng)先河地奧心血康膠囊是中國(guó)科學(xué)院成都生物研究所原所長(zhǎng)、科技實(shí)業(yè)家李伯剛于1988年創(chuàng)制的我國(guó)第一個(gè)現(xiàn)代大品種中藥，該品種具有藥效物質(zhì)基礎(chǔ)清晰、療效確切、安全性高的主要特點(diǎn)，成為此次該品種獲得境外機(jī)構(gòu)認(rèn)可的必要條件從青蒿素的發(fā)現(xiàn)歷程，提取出以下關(guān)鍵詞1.從古籍文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)，即從中醫(yī)臨床實(shí)踐中篩選，發(fā)現(xiàn)有效成分2.采用乙醚低溫提取，即采用現(xiàn)代技術(shù)，并且與藥理相結(jié)合篩選3. 原料青蒿與黃花蒿，即藥材來源，在黃花蒿葉中含量高 4.去粗取精提取分離及純化5.單體經(jīng)過檢識(shí)及結(jié)構(gòu)鑒定，得到青蒿素6.青蒿素及其衍生物合成7.構(gòu)效關(guān)系研究中藥化學(xué)研究對(duì)象中藥植物、動(dòng)物、礦物中藥成分的復(fù)雜性與中藥功效的多樣性化學(xué)成分防治疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)結(jié)合中醫(yī)中藥基本理論和臨床用藥經(jīng)驗(yàn)運(yùn)用化學(xué)的理論和方法及其它現(xiàn)代科學(xué)理論和技術(shù)等研究中藥中化學(xué)成分的學(xué)科中藥化學(xué)學(xué)科概念中藥化學(xué)研究的內(nèi)容 化學(xué)成分結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 理化學(xué)性質(zhì) 提取分離方法 檢識(shí)方法 結(jié)構(gòu)鑒定主要化