新藥、仿制藥制劑的研發(fā)流程

1、 PAGE 33 / 32新藥與仿制藥制劑開發(fā)研究流程詳細的調(diào)查報告前期準備采購一：調(diào)查產(chǎn)品相關(guān)資料。二：綜合評估：、 項目可行性分析報告（確立立項目的與依據(jù)）。、 風(fēng)險分析報告（調(diào)查產(chǎn)品存在的風(fēng)險，包括試驗難易程度、設(shè)備是否齊備、國家政策風(fēng)險等）。、 產(chǎn)品優(yōu)勢和劣勢。三：是否有合法原料提供，原料價格。四：臨床資料、不良反應(yīng)資料與產(chǎn)品說明書等相關(guān)資料。五：國內(nèi)與進口制劑劑型與規(guī)格。六：產(chǎn)品質(zhì)量標準：、 原研標準。、 國內(nèi)首仿標準。、 藥典標準。七：工藝研究資料。八：專利情況：九：國家政策情況： 十：醫(yī)保情況：十一：生產(chǎn)注冊情況：、 調(diào)查產(chǎn)品原研廠家情況。、 國內(nèi)生產(chǎn)申報廠家數(shù)情況。十二：市售品

2、（國外原研、國內(nèi)首仿與銷售量大的廠家）國內(nèi)市場情況。十二：列出開發(fā)本品存在的風(fēng)險和難題。一：原料采購（需提供原料廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗報告、標準、購銷合同等證明性文件） ：、 原料的種類（口服或注射級）。、 原料的規(guī)格（包裝規(guī)格） 。、 原料藥用標準（藥典標準或是注冊標準）。、 采購量（注明用途與價格）。二：輔料采購（廠里已有輔料不采購、需提供輔料廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗報告、標準、購銷合同等證明性文件）：、輔料的種類（食用、口服或注射級）。、輔料的規(guī)格（包裝規(guī)格）。、輔料藥用標準（藥典標準或是注冊標準）。、采購量（注明用途） 。三：對照品采購：、 對照品的種類（含異構(gòu)體）。、 對照品的規(guī)格。、 對

3、照品的用途（UV 或含測用）。、 對照品采購量（注明價格）。四：市售品的采購（并注明需提供發(fā)票、質(zhì)量標準）：1 、 市售品的生產(chǎn)廠家。1原、輔料檢驗包裝材料或2容器處方工藝摸索工藝研究驗證工藝中試生產(chǎn)影響因素、 市售品的種類（劑型） 。、 市售品的規(guī)格（產(chǎn)品規(guī)格和包裝規(guī)格）。、 市售品的采購量。五：包材的采購 （廠里已有包材不采購、需提供包材廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗報告、標準、購銷合同等證明性文件）：、包材的種類（口服或注射級）。、包材的規(guī)格（包裝規(guī)格）。、包材藥用標準（藥典標準或是注冊標準）。、采購量（注明用途） 。、 確定原料的合法來源。、 確定輔料的合法來源。、 參照藥典標準或其他相關(guān)標準對

4、原、輔料進行檢驗。、 出具檢驗報告書。擬訂直接接觸藥品的包裝材料和容器：根據(jù)產(chǎn)品的特點，結(jié)合相關(guān)文獻資料，并提出相關(guān)文獻資料等相關(guān)依據(jù)和質(zhì)量標準。一：設(shè)計制定若干處方進行篩選（可采用正交試驗，選擇原則按以下順序）：、 參考原研處方工藝設(shè)定。、 參考國內(nèi)首仿處方工藝設(shè)定。、 參考主流產(chǎn)品處方工藝設(shè)定。、 無法獲得原處方和工藝的，根據(jù)相關(guān)文獻資料自己設(shè)定（可參照藥審中心指導(dǎo)原則進行）。、 參照中國藥典制劑通則進行相關(guān)考察。二：確認兩個或三個最佳處方工藝：、 每個處方做出小樣。、 對小樣進行影響因素、溶出等進行研究。如有必要，需進行輔料相容性試驗（具體可參考化學(xué)藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則）。、 擬定處

5、方工藝。一：處方工藝驗證：、 用擬定的處方工藝通過在車間放大生產(chǎn)（三批）。、 并填寫生產(chǎn)批記錄。二：檢驗（檢驗標準為參照原研、國內(nèi)首仿或國內(nèi)主流產(chǎn)品、藥典等擬訂的本品質(zhì)量標準草案，草案應(yīng)不低于被仿標準）：、 產(chǎn)品合格。、 產(chǎn)品不合格，則重新進行處方工藝篩選。三：確定處方工藝（證實擬定處方工藝的可行性）。車間放大生產(chǎn)三批（用于后續(xù)研究）：、 用確定的工藝在車間生產(chǎn)三批。、 填寫生產(chǎn)批記錄。進行影響因素試驗（取中試一批或三批和參比制劑，方法與檢測項目參考中國藥典） ：一： 0 天取樣測定。、 高溫試驗。、 高濕試驗。、 光照試驗。質(zhì)量標準研1究質(zhì)量研究2穩(wěn)定性研究藥理毒理研究二： 5 天取樣測定。

6、、 高溫試驗。、 高濕試驗。、 光照試驗。三： 10 天取樣測定。、 高溫試驗。、 高濕試驗。、 光照試驗。質(zhì)量標準研究（可參考化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證指導(dǎo)原則）： 一：參照標準（參照原研、國內(nèi)首仿或國內(nèi)主流產(chǎn)品、藥典等擬訂的本品質(zhì)量標準草案） 。二：檢測項目（品種與劑型不同檢測項目不同，研究品為中試三批和參比制劑）：、 性狀（外觀）。、 鑒別（理化鑒別和光譜鑒別）。、 一般檢查項（按中國藥典制劑通則）。、 微生度檢測（需進行完整的方法學(xué)驗證試驗）。、 溶出度（取其中一批應(yīng)在不同溶媒、用不同方法，例如籃法、漿法，轉(zhuǎn)速等等做選擇對比研究，確定溶出度檢測方法。然后三批和對比制劑均應(yīng)做溶出度曲線

7、，溶出度對比數(shù)據(jù)進行f2 因子分析）。、 有關(guān)物質(zhì)（需進行完整的方法學(xué)驗證試驗）。、 含量測定（需進行完整的方法學(xué)驗證試驗）。三：出具中試樣品檢驗報告書。根據(jù)產(chǎn)品的劑型按照藥典的相關(guān)要求進行相關(guān)項目的考查，按擬 訂的質(zhì)量標準草案進行檢驗中試三批與參比制劑，確定其穩(wěn)定性，為 產(chǎn)品有效期的確定提供依據(jù)。（可參考化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則）。一： 0 月檢測。二：加速1 月檢測。三：加速2 月檢測。四：加速3 月、長期3 月檢測。五：加速6 月、長期6 月檢測。自己查找并提供藥理毒理文獻資料。試驗委托。自己查找并提供國內(nèi)外相關(guān)臨床試驗資料。生物等效性試驗或其他臨床試驗（一般是三期臨床）委托。參照

8、仿制藥申報注冊程序。（附）臨床注：現(xiàn)場考查需動態(tài)三批。研究一、新注冊管理辦法對化藥6類的要求根據(jù)藥品注冊管理辦法附件二規(guī)定藥物注冊六類藥物即是已有國家藥品標準的原料藥或者制劑，該類藥物國內(nèi)已批準生產(chǎn)或上市銷售，經(jīng)過國內(nèi)外廣泛使用，其安全性、有效性已經(jīng)得到較充分證實。第十二條仿制藥申請，是指生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準上市的已有國家標準的藥品的注冊申請；但是生物制品按照新藥申請的程序申報。第一百三十六條規(guī)定國家藥品標準，是指國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的中華人民 XX國藥典、藥品注冊標準和其他藥品標準，其內(nèi)容包括質(zhì)量指標、檢驗方法以與生產(chǎn)工藝等技術(shù)要求。藥品注冊標準，是指國家食品藥品監(jiān)督管理局

9、批準給申請人特定藥品的標準，生產(chǎn)該藥品的藥品生產(chǎn)企業(yè)必須執(zhí)行該注冊標準。藥品注冊標準不得低于中國藥典的規(guī)定。第七十四條仿制藥應(yīng)當與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和一樣的治療作用。已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，應(yīng)當參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則選擇被仿制藥進行對照研究。第七十三條仿制藥申請人應(yīng)當是藥品生產(chǎn)企業(yè)，其申請的藥品應(yīng)當與藥品生產(chǎn)許可證載明的生產(chǎn) X 圍一致。按管理辦法理解，仿制藥的概念明確突出了“制”，即制備、生產(chǎn)，是一種模仿的制備， 意指該類藥品是“模仿制備”出來的，體現(xiàn)了藥品質(zhì)量的監(jiān)管上升到強化制備工藝的過程控 制，實施藥品質(zhì)量全程控制的發(fā)展和提升。新版藥品注冊管理辦法中工藝驗證、

10、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、“三合一”（現(xiàn)場核查、審評結(jié)論、生產(chǎn)檢查與藥檢報告）等要求的提出正是體現(xiàn)仿制藥強調(diào)生產(chǎn)制備的理念。同時，仿制藥特點突出“同”字，即與被仿制品具有一樣的活性成分，給藥途徑，劑型， 規(guī)格和一樣的治療作用，要想達到這個目標必須保證仿制藥與被仿制品物質(zhì)基礎(chǔ)一致和治療 作用一致，研究方向必須從這兩方面下功夫。仿制藥的申請單位必須是藥品生產(chǎn)企業(yè)，并且 與其生產(chǎn)許可證載明的X 圍一致，如果沒有相應(yīng)的劑型或車間，應(yīng)該先在許可證增項后，購買相應(yīng)的車間設(shè)備，在擬建車間生產(chǎn)樣品，樣品生產(chǎn)過程應(yīng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)X的要求。新法規(guī)對仿制藥提出了更高的要求，主要體現(xiàn)在以下幾點：對被仿制藥品選擇提出要求注

11、冊管理辦法第七十四條規(guī)定- 仿制藥應(yīng)當與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和一樣的治療作用。已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，應(yīng)當參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則選擇被仿制藥進行對照研究。一般應(yīng)首先選擇以進口原研藥，因為原發(fā)廠產(chǎn)品經(jīng)過系統(tǒng)的非臨床與臨床研究，安全有效性得到確認，進口時對人種差異進行了研究。其次可考慮選用研究基 礎(chǔ)較好、臨床應(yīng)用較為廣泛的非原研產(chǎn)品；沒有進口原研產(chǎn)品的，有必要對市售品進行質(zhì)量 對比考查，擇優(yōu)選用，以確保仿制基礎(chǔ)的可靠性。人體生物等效性試驗與質(zhì)量對比研究的參 比品應(yīng)是同一廠家最好一樣批次產(chǎn)品，以全面說明其物質(zhì)基礎(chǔ)與體內(nèi)過程的一致性和等效性， 為橋接其安全有效性奠定更為堅實的

12、基礎(chǔ)增加生產(chǎn)現(xiàn)場檢查項目注冊管理辦法第七十七條規(guī)定省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當自受理申請之 日起 5日內(nèi)組織對研制情況和原始資料進行現(xiàn)場核查，并應(yīng)當根據(jù)申請人提供的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準組織進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，現(xiàn)場抽取連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品，送藥品檢驗所檢驗。樣品的生產(chǎn)應(yīng)當符合本辦法第六十三條的規(guī)定。原法規(guī)對于藥物通過小試后達到中試的研究水平后批準生產(chǎn)，由于工藝不成熟，在驗證的時候修訂處方工藝后真正進入大生產(chǎn)；現(xiàn)法規(guī)規(guī)定藥物由小試研究后通過中試規(guī)模完善處方工藝，用完善的處方工藝進行驗證試驗，保證始終如一按既定處方工藝能生產(chǎn)出均一穩(wěn)定的樣品后省局現(xiàn)場核查，抽取樣品檢驗合格后，國家局對申報材料進行

13、審評，綜合結(jié)合研制現(xiàn)場檢查和生產(chǎn)現(xiàn)場核查結(jié)果才能批準生產(chǎn)。這樣的審批程序可解決既往申報工藝與大生產(chǎn)工藝不一致、大生產(chǎn)不可行的弊端，同時保證申報工藝的大生產(chǎn)可行性，質(zhì)量標準針對大生產(chǎn)樣品的適用性。只有現(xiàn)場核查、藥審中心審評結(jié)論、生產(chǎn)檢查與藥檢報告三項都過關(guān)，才能拿到藥品批準文號，加強了監(jiān)管力度，體現(xiàn)了仿制藥的過程控制理念。需要提供工藝驗證工作八號資料項目要求 原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料：包括工藝流程和化學(xué)反應(yīng)式、起始原料和有機溶媒、反應(yīng)條件（溫度、壓力、時間、催化劑等）和操作步驟、精制方法、主要理 化常數(shù)與階段性的數(shù)據(jù)積累結(jié)果等，并注明投料量和收得率以與工藝過程中可能產(chǎn)生或引入 的雜質(zhì)或其他中間產(chǎn)

14、物，尚應(yīng)包括對工藝驗證的資料。制劑處方與工藝研究資料：應(yīng)包括起 始物料、處方篩選、生產(chǎn)工藝與驗證資料。工藝研究工作一般包括：實驗室規(guī)模的工藝研究 與優(yōu)化、中試放大、生產(chǎn)規(guī)模的工藝驗證。其中小試研究、中試放大是大生產(chǎn)可行性的基礎(chǔ)，工藝的優(yōu)化與 中試放大是原料藥從實驗室過渡到工業(yè)生產(chǎn)不可缺少的環(huán)節(jié)，是工藝能否工業(yè)化的關(guān)鍵，同 時對評價工藝路線的可行性、穩(wěn)定性具有重要意義。隨著研究工作的推進，制備工藝的不斷 優(yōu)化，通過放大試驗與工藝驗證實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。工藝驗證的目的是模擬生產(chǎn)規(guī)模，按照生 產(chǎn)工藝能否生產(chǎn)出質(zhì)量均以恒定的產(chǎn)品，通過工藝驗證，能確保大生產(chǎn)時能始終如一地按照 申報工藝生產(chǎn)出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品，

15、保證工藝的一致性。因仿制藥研究工藝研究目的明確，有 時不用進行臨床，或進行生物等效性試驗或100對臨床，要求工藝驗證工作必不可少，最大限度保證工藝的重現(xiàn)性。按照申報生產(chǎn)的要求提供申報資料申報工藝與商業(yè)化生產(chǎn)直接對接，藥品申報前必須完成中試放大與實際生產(chǎn)設(shè)備上的工藝放大與工藝驗證等藥學(xué)研究工作，保證大生產(chǎn)樣品的質(zhì)量與臨床用樣品的質(zhì)量一致，保證臨床效果的有效性， 同時最大程度保證大生產(chǎn)工藝與申報工藝的一致性，有效地貫徹GMP ， 按照國家批準的生產(chǎn)工藝就能生產(chǎn)出合格的藥品。強調(diào)對比研究管理辦法附件2要求應(yīng)根據(jù)品種的工藝、 處方進行全面的質(zhì)量研究， 按國家標準與已上市產(chǎn)品進行質(zhì)量對比研究，否則應(yīng)按新

16、藥的要求進行質(zhì)量研究。仿制藥不同于創(chuàng)新藥是通過系統(tǒng)的探索性研究來證明藥物的安全有效性，仿制藥通過與上市產(chǎn)品的對比性研究，證明其 物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性和質(zhì)量特征的等同性，來橋接上市藥品的安全有效性。通過對比研究來判 斷兩者質(zhì)量是否一致，但對比研究不同于對比檢驗，研究的項目應(yīng)全面，方法也不僅限于原 標準，但方法要經(jīng)過驗證或與藥典等法定標準比較，由于處方工藝不可能與仿制藥完全一樣， 所以首先驗證原標準是否適應(yīng)于仿制品，如不適合的話，應(yīng)通過全面的質(zhì)量研究制定適合工 藝的個性化標準，但必須通過嚴格的方法學(xué)驗證工作，有充足的理由。對比制劑的選擇首選 原研廠家品種，因國內(nèi)雖然很多品種上市很久，但由于歷史原因和當

17、時的基礎(chǔ)研究，臨床研 究不嚴謹和規(guī)X，不良反應(yīng)監(jiān)測體系不完善，雜質(zhì)控制的合理性和臨床應(yīng)用的安全有效性并未得到科學(xué)的驗證，上市產(chǎn)品的雜質(zhì)含量已明顯高于FDA 、ICH等，但由于歷史原因已經(jīng)批準，無法要求其提高標準或撤市，而新報批的仿制藥必須同國外制劑對比，尤其是雜質(zhì)的種類和個數(shù)不能多于原研藥品，否則不予批準。對比性的質(zhì)量研究說明了仿制藥與上市產(chǎn)品的質(zhì)量等同性，但這是一種靜態(tài)狀況下的情況反映，樣品制備后初期的質(zhì)量等同難以推斷貯藏條件下整個有效期內(nèi)仍能保持其質(zhì)量等同性， 尤其是制劑中主藥所處環(huán)境與原研藥不一樣， 有條件的可以進行穩(wěn)定性的對比研究（影響因素試驗、加速試驗等） ，主藥化合物與輔料進行充分

18、的接觸和作用后，通過雜質(zhì)產(chǎn)生的種類、個數(shù)與含量等方面的對比，分析其降解動力學(xué)的異同，考證動態(tài)狀況下的質(zhì)量等同性，可為橋接上市藥品安全有效性、貯藏條件與有效期奠定堅實基礎(chǔ)和科學(xué)依據(jù)。仿制藥研究的總體目標是設(shè)計、研究并生產(chǎn)出可以替換已上市產(chǎn)品的仿制藥品，在立體方向上把好質(zhì)量關(guān)，選準仿制品種和參比制劑，全面分析被仿制藥品，確定研究達成的目標，從而確定自身的工藝處方與質(zhì)量標準，嚴格按照國家要求保證大生產(chǎn)的可行性和穩(wěn)定性，以往廣種薄收、粗制濫造的思路不可取，應(yīng)精耕細作，質(zhì)量為上，不斷創(chuàng)新與注重質(zhì)量是醫(yī)藥行業(yè)與企業(yè)可持續(xù)發(fā)展的必由之路。二、化學(xué)6 類申報資料目錄根據(jù)藥品注冊管理辦法附件規(guī)定，化藥六類藥物注

19、冊申報需要提交的項目表如下：（一）、綜述資料：1 、藥品名稱2 、證明性文件3 、立題目的與依據(jù)4 、對主要研究結(jié)果的總結(jié)與評價5 、藥品說明書樣稿、起草說明與最新參考文獻6 、包裝、標簽設(shè)計樣稿（二）、藥學(xué)研究資料 ：7 、藥學(xué)研究資料綜述8 、制劑處方與工藝的研究資料與文獻資料 單獨申請注冊藥物制劑， 必須提供原料藥的合法來源證明文件，一式 2 份，分別放入資料項目 2 的資料和資料項目 13 號的資料中。使用國產(chǎn)原料藥的申請人，應(yīng)當提供該原料藥的藥品批準證明文件、檢驗報告書、藥品標準、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的營業(yè)執(zhí)照、 藥品生產(chǎn)許可證、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī) X認證證書、與該原料藥生產(chǎn)企業(yè)簽訂的供貨

20、協(xié)議、銷售發(fā)票等的復(fù)印件。使用進口原料藥的，應(yīng)當提供與該原料藥生產(chǎn)企業(yè)或國內(nèi)合法的銷售代理商簽訂的供貨協(xié)議、進口藥品注冊證或者醫(yī) 藥產(chǎn)品注冊證、口岸藥品檢驗所檢驗報告書、藥品標準復(fù)印件等。藥品注冊過程中，研制制劑所用的進口原料藥未取得進口藥品注冊證或者醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證的，必須經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準。9 、確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者或組份的試驗資料與文獻資料、質(zhì)量研究工作的試驗資料與文獻資料、藥品標準草案與起草說明，、樣品 13 、輔料的來源與質(zhì)量標準、藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料與文獻資料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)與質(zhì)量標準（三）、藥理毒理研究資料：、藥理毒理研究資料綜述21 、過敏性（局

21、部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、黏膜、肌肉等）刺激 性等主要與局部、 全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻資料。（局部用藥除按所屬注冊分類與項目報送相應(yīng)資料外，應(yīng)當報送資料項目21 ，必要時應(yīng)當進行局部吸收試驗。 ）（四）、臨床研究資料：、國內(nèi)外相關(guān)的臨床研究資料綜述、臨床研究計劃與研究方案、臨床研究者手冊、知情同意書樣稿、倫理委員會批準件。、臨床研究報告注：其中， 29 32項，對于口服固體制劑，應(yīng)當進行生物等效性實驗，一般為18至 24例。需要用工藝和標準控制藥品質(zhì)量的，應(yīng)當進行臨床試驗，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對。原料藥一般不用進行臨床試驗。的檢驗報告書三、研究前期

22、準備工作仿制藥的立項準備工作藥物研發(fā)立項三大主要因素）市場因素：企業(yè)生存根本： 追求利潤最大化的， 正像余世維的一句名言所說 “除了利潤，什么都是假的”；）法規(guī)因素：一定要遵循藥品研發(fā)的法律法規(guī)，規(guī)避專利和各種藥品保護，不要“知其不可而為之”；）技術(shù)因素：自己研發(fā)還是采用外協(xié)，與人合作方式。一、調(diào)查產(chǎn)品相關(guān)資料初步調(diào)查品種的基本情況，包括品種的市場份額，銷量，藥物的研究歷史等安全有效性信息，有無專利和保護信息和技術(shù)壁壘情況。二、綜合評估：撰寫項目可行性分析報告，包括產(chǎn)品基本信息，立項目的與依據(jù)，產(chǎn)品有無知識產(chǎn)權(quán)和藥政保護，產(chǎn)品的特點與試驗難易程度、設(shè)備是否齊備、國家政策風(fēng)險等，有無技術(shù)壁壘，

23、產(chǎn)品優(yōu)勢和劣勢，經(jīng)費預(yù)算與市場回報。三、是否有合法原料提供，原料價格 ?；瘜W(xué)藥物研發(fā)的初始點即是有合格的原料藥作為基礎(chǔ)，必須有合法的原料，如果只是進行制劑的仿制研究，必須提供原料藥的合法證明，對于原料藥的購買來源可以選擇國家食品藥品監(jiān)督批準的原料廠家進行購買有批準文號的原料藥，也可以購買國外廠家的原料，但必須提供合法的證明文件，價格可以通過網(wǎng)絡(luò)上查詢，溝通商定。對于仿制原料的話，必須進行藥物的合成工藝打通，優(yōu)化中試生產(chǎn)，質(zhì)量合格，雜質(zhì)種類和數(shù)量不高于上市品，必須于制劑一同申報。四、臨床資料、不良反應(yīng)資料與產(chǎn)品說明書等相關(guān)資料必須拿到產(chǎn)品的說明書，了解藥物的臨床應(yīng)用情況，不良反應(yīng)，藥理毒理等相關(guān)

24、資料，美國上市藥物可以通過FDA查詢橙皮書，歐洲EMEA查詢或通過 .rxlist.查詢，或通過原研廠家網(wǎng)址查詢到， 對于在美國上市的藥物的臨床情況可以通過/ct2/home查詢。五、國內(nèi)與進口制劑劑型與規(guī)格全面掌握擬仿制藥物的國內(nèi)已上市產(chǎn)品情況，包括上市的劑型規(guī)格，廠家，具體信息通過國家食品藥品監(jiān)督管理局數(shù)據(jù)查詢得到。六、產(chǎn)品質(zhì)量標準仿制藥品的相對容易之處就是有可借鑒的資料文獻較多，其中藥物質(zhì)量標準最重要，要想方法查閱到產(chǎn)品相關(guān)的國內(nèi)標準（藥典標準和國內(nèi)首仿標準）和進口標準，對國內(nèi)產(chǎn)品可以通過藥典，衛(wèi)生部標準，監(jiān)督管理局批準的注冊標準找到，對標準進行理解和

25、消化，并試著草擬自己的標準，進口標準正常途徑取得很困難，就必須想方法得到，那是重要的檢測方法與限度的參考標準。七、工藝研究資料因為是仿制藥，參考的文獻資料很多，工藝相對成熟，可以通過維普，ki ，博碩論文，專利查閱到合成工藝和制劑工藝，或者查找一樣劑型藥物的工藝研究資料，對其進行分析匯總，形成自己的研究方案。八、專利情況專利的查詢一定要重視，不能侵犯專利，否則以后的麻煩很多，要把國內(nèi)外的專利都查閱齊全，國外的專利可以作為文獻參考資料，國內(nèi)的專利一定要重視，不能侵權(quán)，但由于是仿制藥，化合物專利等大多已經(jīng)過期，沒有過期的專利大多可以繞過去，中國專利可以到國家知識產(chǎn)權(quán)局查閱，但要保證專利查齊全。九、

26、國家政策情況對研究的藥物要保證是國家鼓勵的研發(fā)方向，查詢該藥物是否是國家醫(yī)保品種或者新農(nóng)合目錄品種，十、生產(chǎn)注冊情況對仿制藥品種的立項，要看仿制廠家的多少和原研廠家情況，最好原研藥廠是知名廠商，該藥物是今年來批準的，這樣可以保證藥物臨床的安全有效性，有說服力，多于國內(nèi)注冊的廠家信息查詢齊全，都有哪些廠家申報，申報的劑型和規(guī)格，現(xiàn)在進行到什么程度一定要了如指掌，另外對國內(nèi)仿制生產(chǎn)商也要有一定得了解，了解該藥物的國內(nèi)市場情況如何，銷量是否很大。十一、列出開發(fā)本品存在的風(fēng)險和難題綜合以上信息，列出研究開發(fā)本品的市場可行性，政策可行性和技術(shù)可行性與遇到的困難，風(fēng)險與擬應(yīng)對的方法。十二、相關(guān)查詢： 簡稱

27、“119 ”模式：“ 1 ”個目錄國家基本醫(yī)療保險和工傷保險藥品目錄04 年版；“1 ”本書 藥物臨床信息參考05 年版；“9 ”個SFDA、CDE 、SIPO 、espcenet、menet 、Google 、Baidu 、KI 、 ulam 。1 個目錄：國家基本醫(yī)療保險和工傷保險藥品目錄：是基本醫(yī)療保險、工傷保險基金支付藥品費用的標準?；踞t(yī)療保險藥品分為甲類和乙類，工傷保險藥品不分甲、乙類。查詢結(jié)果：（ 1 ）目錄中有無該藥 ？（ 2 ） 藥物的 類？（ 3 ）劑型情況 ？（ 4 ）限定情況 ？以“多烯磷脂酰膽堿”為例：（ 1 ）目錄中有無該藥有;（ 2 ）肝病輔助治療藥物的乙類;（

28、3 ）劑型情況注射劑、口服常釋劑型；（ 4 ）限定情況注射劑限嚴重肝病，口服常釋劑型限門診本書：藥物臨床信息參考：藥審中心編著。可以查到的信息：（1 ）別名、商品名與英文名；（2 ） 組成成分；（3）臨床應(yīng)用；（4 ）藥理；（ 5 ）注意事項；（6 ）不良反應(yīng)；（7 ）藥物相互作用；（8 ） 給藥說明；（9 ）用法用量；（10 ）制劑與規(guī)格說明：（1 ）該書內(nèi)容僅可用做參考信息使用?？捎糜诰C述性材料中， 但用于說明書有欠準確之處。（ 2 ）收載的藥物并不代表一定是國產(chǎn)的，也可能是指進口的， 如“多烯磷脂酰膽堿”。（3 ）該書查到的信息可作為進一步查詢的基礎(chǔ)。9 個：“9-1 ” SFDA國家食

29、品藥品監(jiān)督管理局（SFDA ） ../基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫：（ 1 ）可以查到大部分有批文的生產(chǎn)廠家；（ 2 ）國產(chǎn)品種、進口品種都要查；（ 3 ）最好通用名、別名、英文名字都要嘗試來查；（ 4 ）查到的記錄數(shù)只是代表批準文號的個數(shù)，并不是有那么多的廠家。公告通告：（ 1 ）可以查到進口藥品是否有行政保護（7.5年）（ 2 ）可以查到一些藥物批準臨床研究的時間有好些時候在“藥物臨床批準信息”中沒給出批臨床的時間，如“醋酸氯地孕酮”。藥物臨床批準信息：藥物注冊批準信息：（1 ）批準生產(chǎn)的時間（2 ）有時可以查到保護期、過渡期或監(jiān)測期“9-2 ” CDE藥品審評中心（CDE ） .cde.o

30、rg./受理目錄瀏覽（ 1 ）可以看到申報情況：劑型、幾類、幾家、承辦時間；（ 2 ）結(jié)合 SFDA首頁的“注冊進度”查詢是否審批完畢；（ 3 ）如果想仿制，一定要看是否有人報已有標準6 類；若沒有，則可能有保護期或行政保護，需進一步查詢。藥品審評中心受理品種搜索專家更迅速、快捷地得出查詢結(jié)果。“9-3 ” SIPO 國家知識產(chǎn)權(quán)局（SIPO ） ../國內(nèi)專利檢索（ 1 ）按“摘要”查詢比按“名稱”查詢搜到更多信息。（ 2 ）查到的專利要看是否授權(quán)。查“多烯磷脂酰膽堿”的專利，還沒有授權(quán)。（ 3 ）沒授權(quán)的打開后顯示申請?zhí)?，授?quán)的顯示專利號。（ 4 ）對已有仿制的品種（如日本

31、大洋的品種、CDE查到報 6 類的品種），一般沒有專利保護?！?-4 ” espcenet歐洲專利局ep.espacenet./國外專利查詢（1）歐洲、美國專利原文（2 ）日本專利的摘要其他專利查詢作為補充（ 1 ）美國專利（ ./）（ 2 ）日本專利（ .ipdl.ncipi.go.jp/homepg.ipdl） “9-5 ” menet中國醫(yī)藥經(jīng)濟信息網(wǎng)（時每）.menet./用戶名： *密碼： * 可查內(nèi)容（左下方）：（ 1 ）價格查詢（ 2 ）國內(nèi)新藥數(shù)據(jù)庫 查到的結(jié)果可以與SFDA 、CDE的結(jié)果互補。“9-6/7 ” Google/BaiduGoogle與 Bai

32、du兩個綜合性，信息互補貫穿查詢資料過程的始終要中英文分別嘗試來搜索“廣泛撒網(wǎng)、重點獵取”（ 1 ）說明書僅供參考；（ 2 ）原料來源：如“多烯”結(jié)合查詢，打了無數(shù)；（ 3 ）轉(zhuǎn)讓信息：好多都沒做，但給他們打可以了解很多信息；（ 4 ）上市情況（ 5 ）市場前景“9-8 ” KI 中國知識資源總庫（中國知網(wǎng)） *密碼： * 查到的信息：（ 1 ）信息都有根據(jù)； 與 google/baidu相比，文章都有出處（ 2 ）多學(xué)科的研究報道，如制劑、分析、藥理、合成等；（ 3 ）文獻綜述。供參考的信息：（1 ）對之前信息的一種補充，未曾公開的信息（ 2 ）同一品種，別人遇到什么問題（ 3 ）尋求幫助四

33、、仿制藥研究開發(fā)采購物品與說明一、原料的采購如果只是申請制劑的仿制，必須提供原料的合法來源與其證明文件，必須選擇國內(nèi)外合法的廠商進行原料的購買，購買時需要廠家提供原料藥的批準證明文件，藥品標準，檢驗報告，原料藥生產(chǎn)企業(yè)的營業(yè)執(zhí)照，藥品生產(chǎn)許可證，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)X 認證證書，購銷發(fā)票，供貨協(xié)議等復(fù)印件，并要注意原料的種類，是注射劑別的還是口服級別的，原料的包裝規(guī)格，原料標準是藥典標準還是注冊標準，原料的采購量是否充足，價格如何等。二、輔料和包材的采購要保證輔料和包材的合法來源，通過對仿制藥處方與劑型的分析，粗略知道所用輔料和 包裝材料的種類和用量， 廠里已有材料不需購買， 沒有的在國家批準的

34、廠家購買輔料和包材，并需要廠家提供輔料和包材的廠家資質(zhì)（生產(chǎn)許可證和營業(yè)執(zhí)照，gmp證書），藥品包裝材料和容器注冊證，發(fā)票，檢驗報告，標準，購銷合同等的復(fù)印件。要注意輔料的種類，有食用，藥用和注射級之分，輔料的規(guī)格，級別，是否為藥用，輔料的標準與輔料包材的用量與用途。輔料采購后還用根據(jù)企業(yè)自身情況，擬定檢驗標準，對輔料包材進行檢驗，出具檢驗報告書。三、對照品的采購針對擬仿制品，首先查詢國家中檢所有無標準品提供，如中檢所能提供標準品的話，就容易多了，直接購買充足的合法途徑對照品即可，如果中檢所沒有標準品提供的話，可以在國內(nèi)外其他廠家購買， 但要保證合法性， 采購時要注意對照品的種類， 是否需要購

35、買異構(gòu)體， 對照品的規(guī)格與用途，是定性還是定量使用，采購量是否充足，價格如何。四、對比藥物的購買仿制藥無必須進行對比研究，首選原研廠產(chǎn)品進行對比，所以要購買市售品，重點購買原研藥物，另外購買一部分國內(nèi)仿制品進行全面研究更具有說服力，注意市售品的生產(chǎn)廠家， 劑型和產(chǎn)品規(guī)格與包裝規(guī)格，采購量是否充足，必須提供購貨發(fā)票，如果有質(zhì)量標注那就更好了。五、仿制藥研究開發(fā)處方工藝研究一、處方工藝摸索劑型的選擇因為仿制藥，劑型的選擇參考國內(nèi)外上市品劑型即可處方的設(shè)計處方的組成可以參考原研處方設(shè)定，可以參考原研處方的輔料組成，對輔料的用量可以根據(jù)其常用量來摸索試驗，如果不能達到理想的結(jié)果，可以參考國內(nèi)首仿處方工

36、藝設(shè)定，或者參考該劑型常用處方工藝設(shè)定，如果無法獲得原處方組成和工藝的，可以根據(jù)劑型，常用輔料與其用量，參考中國藥典制劑通則和藥審中心指導(dǎo)原則與電子刊物自行設(shè)定。處方的篩選與優(yōu)化根據(jù)設(shè)定的處方和工藝制備樣品，通過影響制劑質(zhì)量的相關(guān)項目進行基本性能評價，如考察顆粒的流動性，片劑的崩解時限，溶出度，注射劑的pH值，初步確定兩個或三個較好的處方。處方的確定對初步確定的較好處方，分別制備小樣，對小樣品進行影響因素考察，用短暫的穩(wěn)定性作為評價指標選擇最優(yōu)秀的處方為擬定處方，并初步確定工藝過程。二、中試生產(chǎn)，完善處方工藝根據(jù)確定的處方與工藝，使用大生產(chǎn)設(shè)備，達到中試生產(chǎn)規(guī)模，完善處方與工藝，生產(chǎn)三批樣品，

37、并填寫批生產(chǎn)記錄，確定各步操作的控制項目與其參數(shù)和其X 圍，作為質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究樣品。對樣品進行檢驗（檢驗標準可參照原研、國內(nèi)首仿標準或藥典中一樣劑型制劑標準的檢測項目擬訂的本品質(zhì)量標準草案）。產(chǎn)品合格繼續(xù)進行工藝驗證， 產(chǎn)品不合格的話， 修訂處方與工藝。三、工藝的驗證根據(jù)處方與工藝，在生產(chǎn)車間，達到批量級的生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)三批制劑，填寫批生產(chǎn)記錄，作為工藝驗證研究樣品，最大限度的保證生產(chǎn)工藝與申報工藝的一致性，保證始終如一能生產(chǎn)出合格的樣品。六、仿制藥研究開發(fā)質(zhì)量研究如果有原標準，以現(xiàn)有標準為依托，主要參照現(xiàn)行標準中的方法，對主要方法學(xué)進行驗證，并進行仿制藥與被仿制藥的全面質(zhì)量比較。為全面考

38、察產(chǎn)品質(zhì)量，必要時增加標準以外的項目研究。如無標準參考或原標準不適用，可參考化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證指導(dǎo)原則進行質(zhì)量研究，參照藥典同劑型標準擬定本品的質(zhì)量標準草案，檢測的項目要根據(jù)劑型的特點，藥物的特點確定。對中試三批樣品和對比制劑進行各個檢測項目的研究檢驗，一般包括以下項目的檢測：）、性狀和外觀）、鑒別，包括理化鑒別和色譜鑒別項目）、檢查一般檢查項按照制劑通則檢查即可。微生度限度（無菌，細菌內(nèi)毒素）檢測需要進行完整的方法學(xué)試驗片劑的溶出度可以驗證原標準，如果原標準適合仿制品，可以沿用原標準方法，如原標準方法不適合， 可以用一批制劑進行溶出介質(zhì)的選擇，溶出介質(zhì)體積的選擇，溶出方法（轉(zhuǎn)籃法與

39、槳法）的選擇，溶出度測定方法的驗證等方法學(xué)試驗，確定方法后，進行三批制劑和對比制劑均應(yīng)做溶出度曲線，溶出度對比數(shù)據(jù)進行f2因子分析，考察溶出度是否與參比品有差異。有關(guān)物質(zhì)可以驗證原標準的適用性，如果經(jīng)過方法學(xué)驗證通過，可以使用原方法，如果不適合必須尋找其他方法，并對方法學(xué)進行完整的驗證。含量測定可以驗證原標準的適用性，如果經(jīng)過方法學(xué)驗證通過，可以使用原方法，如果不適合必須尋找其他方法，并對方法學(xué)進行完整的驗證。根據(jù)擬定的標準草案，檢測三批中試樣品， 并出具檢驗報告書。如何建立高效液相色譜法測定有關(guān)物質(zhì)的方法HP L C法檢測有關(guān)物質(zhì)的方法有：( 1 )雜質(zhì)對照品法( 適用于已知雜質(zhì)) ； (

40、2 )主成分自身稀釋對照法( 適用于一般雜質(zhì)檢查，雜質(zhì)成分少且尚不能取得其對照品，簡稱“自身對照法” ) ；( 3 ) 歸一化法( 現(xiàn)已不多用 ) 。前法為外標法、定量檢測；后兩法均為限量檢測。自身對照法又可分為加校正因子計算和不加校正因子計算。目前，國內(nèi)多采用后法l色譜條件的確定專屬性是色譜條件建立的關(guān)鍵，通常是采用在被測物對照品( 或供試品 ) 中加入適量的雜質(zhì)或輔料，以驗證所選色譜條件能否將各雜質(zhì)與被測物分離檢出。應(yīng)按1 ( w w )被測物濃度的各雜質(zhì)量添加至被測物中，模擬被測物中可能存在雜質(zhì)的狀態(tài)，即有少量( 約 l ) 雜質(zhì)存在時能否與被測物達到完全分離( 分離度大于1 .5 )，

41、以驗證系統(tǒng)適用性。只有這樣才能較為客觀、科學(xué)地反映被測物的實際情況。而不應(yīng)將被測物與各雜質(zhì)配制成一樣濃度的溶液，因為實際檢測中不可能存在這種情況， 且該濃度也不易確定。在實際檢測時，由于被測物濃度較大，很易將相鄰雜質(zhì)峰包含其中。另外還需測定溶劑和輔料( 檢測制劑時 ) 是否有干擾。目前，美國藥典( Us P )、英國藥典 ( B P )與許多進口產(chǎn)品的質(zhì)量標準中，有關(guān)物質(zhì)測定方法學(xué)的專屬性驗證均采用此法。還須說明的是：雜質(zhì)與雜質(zhì)峰間的分離度達 1.2即可，而被測物與其相鄰雜質(zhì)峰的分離度必須大于1 . 5。檢測波長的選擇有關(guān)物質(zhì)檢測的研究對象是雜質(zhì)，而非被測物。但測定則是通過各自的峰面積來表達，

42、故波長的選擇必須考慮被測物和各雜質(zhì)在檢測波長下的校正因子( f)是否一樣。應(yīng)分別制備一樣濃度的被測物與各雜質(zhì)溶液，經(jīng)紫外掃描后以吸光度相近的波長為檢測波長。在該檢測波長下，分別進樣測定，由各峰面積計算校正因子。若f 為 0 .8 1 .2，則表明被測物與各雜質(zhì)的廠一樣可消除f 的影響。若f 小于等于 0 .8或 f 1 .2，則應(yīng)在計算時加入f。目前通常以被測物的最大吸收波長為檢測波長、不加校正因子的計算方法，而未綜合考慮各雜質(zhì)的f o供試品溶液濃度的確定供試品溶液濃度的確定也非常重要。雖然濃度越高越能反映被測物中雜質(zhì)存在的情況，但若設(shè)定過高，會產(chǎn)生主峰嚴重拖尾、裂峰、柱超載和檢測器超載等情況

43、；若設(shè)定過低，則靈敏度不夠，無法檢測雜質(zhì)與其含量變化。最低檢出濃度的測定可分為信噪比法和直接評價法兩種。后法是目前較為科學(xué)的做法， 即將儀器的靈敏度調(diào)至較適宜的值( 僅對靈敏度可調(diào)節(jié)的儀器而言，目前市場上主流品牌的液相色譜儀均己設(shè)定了一個恒定、較為靈敏的值) ，然后將被測物溶液不斷稀釋后進樣測定，直至被測物峰面積無法檢出為止，此時的濃度即為最低檢出濃度。最大進樣量則是采用不斷增加被測物溶液濃度，直至峰嚴重拖尾、裂峰、柱超載和檢測器超載等情況出現(xiàn)。根據(jù)最低檢出濃度，采用“上推法”來確定供試品溶液濃度：如一般設(shè)定雜質(zhì)總量小于1 . 0對照液，對照溶液的濃度至少應(yīng)為最低檢出濃度的2 0 -5 0倍，

44、供試品溶液濃度則應(yīng)是最低檢出濃度的2 0 0 0 5 0 0 0倍。同時還應(yīng)考慮儀器、色譜柱等因素對最低檢出濃度和最大進樣濃度的影響( 即耐用性因素) ，所以供試品溶液的濃度應(yīng)在保證小于最大進樣量的情況下，適當設(shè)定得高些，以保證該濃度在任何試驗條件下，均有足夠的檢測靈敏度。表l為最低檢出濃度、最大進樣量、供試品溶液和對照溶液間的比例關(guān)系( 進樣量10ul，規(guī)定雜質(zhì)限度 1 .0 ) 。線性試驗在穩(wěn)定性考察中，如某雜質(zhì)含量不斷增加，則說明被測物降解的途徑穩(wěn)定、可循，則有必要對該雜質(zhì)進行針對性地監(jiān)控，即采用該雜質(zhì)對照品( 經(jīng)確證結(jié)構(gòu)后，由人工合成獲得) 以外標法準確測定。此時，與含量測定相似，應(yīng)進

45、行線性試驗。通常將雜質(zhì)限度設(shè)定為該雜質(zhì)的1 0 0濃度，線性驗證 X 圍 1 0 1 5 0 ( 即相當于被測物測定濃度的1 .5 0 .1) 。且精密度試驗也應(yīng)符合要求，但 R S D可根據(jù)實際情況，適當放寬至3 .0 5 .0。加樣回收率試驗回收率試驗采用在已知雜質(zhì)含量的被測物中加入定量雜質(zhì)的方法來評價。將各雜質(zhì)以l ( w/w)的濃度加至被測物溶液中，以驗證所采用的色譜條件是否可分離檢測相應(yīng)的各雜質(zhì)以與與被測物中已存在的雜質(zhì)是否累加，并觀測累加量的準確性。強力破壞試驗該項研究是為了揭示原料藥的內(nèi)在穩(wěn)定性，它也是研發(fā)中必不可少的一部分。這些試驗是在比加速試驗更劇烈的條件下進行，包含了藥品在

46、銷售、運輸過程中可能遇到的各種復(fù)雜劇烈情況，以證明在所選色譜條件下，能否分別檢測在此劇烈條件下所產(chǎn)生的雜質(zhì)。強力破壞試驗條件有強光、高溫、高濕、強酸、強堿、氧化破壞等。破壞時不能過于劇烈，一般以產(chǎn)生2 0 3 0 雜質(zhì)的條件為宜(化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心) 。同時， 還可采用二極管陣列檢測器( DAD)或質(zhì)譜 ( MS )監(jiān)測器進一步驗證主峰純度，觀察主峰中是否包含有被破壞產(chǎn)生的雜質(zhì)峰。當某雜質(zhì)在穩(wěn)定性試驗中不斷增加，且又主要是在某一強力破壞試驗條件下產(chǎn)生，則應(yīng)在質(zhì)量標準中的系統(tǒng)適用性試驗里，采用供試品溶液有針對性地進行強破壞處理，以驗證在該試驗狀態(tài)下所

47、產(chǎn)生的雜質(zhì)與被測物能否完全分離。如奧美拉唑鈉易氧化破壞，因此注射用奧美拉唑鈉的國家藥品標準 WS-( X-3 5 0 )- 2 0 0 4 Z 中規(guī)定，采用經(jīng)3% 過氧化氫溶液氧化破壞的奧美拉唑鈉溶液為系統(tǒng)適用性試驗溶液。其他色譜參數(shù)的確定流速的選擇：主峰保留時間應(yīng)在l 0 mi n以后，這樣主峰不易出現(xiàn)拖尾、堆積的現(xiàn)象。柱溫的選擇：不應(yīng)超過 3 5，既可增強被測物與雜質(zhì)的分離度，也可避免因溫度過高使主峰降解，導(dǎo)致測定誤差。溶劑的選擇：由于有關(guān)物質(zhì)測定的供試品溶液濃度高，應(yīng)首先考慮被測物在溶劑中的穩(wěn)定性和溶解性。一般 選流動相作溶劑為宜，以排除溶劑峰的干擾。但由于有關(guān)物質(zhì)的測定必須扣除溶劑峰，

48、因此只要溶劑峰不 干擾被測物質(zhì)峰，即使不選用流動相作溶劑，也完全可以。一些質(zhì)量標準制訂時片面追求采用流動相作溶劑，有可能未將被測物全部溶解( 由于有關(guān)物質(zhì)測定多選用自身對照法，故未能發(fā)現(xiàn) ) 。在流動相溶解性不佳時，可采用甲醇或乙腈作溶劑以提高溶解性。色譜圖記錄時間的設(shè)定：應(yīng)能洗脫出有可能存在的全部雜質(zhì)和經(jīng)強力破壞試驗產(chǎn)生的雜質(zhì)，并規(guī)定至主成分保留時間的幾倍為止。在 測定制劑的有關(guān)物質(zhì)時，個別輔料出峰滯后，此時應(yīng)在質(zhì)量標準中注明。如鹽酸貝那普利片的國家藥品標準 YBH l 3 6 5 2 0 0 4 中，有關(guān)物質(zhì)測定項下規(guī)定：記錄供試品溶液色譜圖至主成分峰保留時間的l0倍，供試品溶液的色譜圖中

49、如顯雜質(zhì)峰，量取各雜質(zhì)峰面積的和( 扣除溶劑峰、溶劑峰前的輔料峰與主峰保留時間7倍后的輔料峰 ) 。積分參數(shù)的設(shè)定：色譜峰峰面積的大小主要由斜率和峰寬兩個積分參數(shù)決 定。斜率越大，切線的傾斜角越大，峰面積越?。憾鍖捯话銦o規(guī)律可循。此外還有一個非常重要的參數(shù)是最小峰面積。該參數(shù)設(shè)定得越大，雜質(zhì)峰越不容易被積分檢出，被測物雜質(zhì)含量就易合格。關(guān)于最小峰面積的設(shè)定，目前國內(nèi)還沒有一個定論，因此經(jīng)常會在一些雜質(zhì)總量稍多、雜質(zhì)含量處于邊緣時，產(chǎn)生檢驗結(jié)論的分歧。建議借鑒英國藥典( BP )的做法，即在所有采用HP L C法檢測有關(guān)物質(zhì)的品種項下，均規(guī)定舍棄對照溶液主峰面積1 /2 0以下的峰。也就是說0

50、.05以下的雜質(zhì)峰可被認為與噪音相當、無必要積分。 中國藥典2 0 0 0年版二部中僅有頭孢克洛、頭孢呋辛鈉和硝苯地平3個品種項下有此規(guī)定；而 2005年版二部中已增至2 5個品種，但均為抗生素品種。8討論8 . 1二極管陣列檢測器應(yīng)用價值DAD檢測器是對一個色譜峰的幾點進行紫外掃描，然后對所得圖譜進行比較以評價峰純度。但 該檢測器功能有一定的局限性，只有當雜質(zhì)紫外掃描圖譜與主成分紫外掃描圖譜有明顯不同時，才會有比較好的辨別功能。8.2質(zhì)量標準中的系統(tǒng)適用性試驗將與被測物峰最難分離的雜質(zhì)以被測物濃度l來驗證，從而確保即時試驗的專屬性。英國藥典和許多進口藥品質(zhì)量標準均這樣擬定，而目前國內(nèi)很少做到

51、。8 .3自身對照法和歸一化法的區(qū)別將供試品溶液稀釋l 0 0倍后，所得的 l對照溶液主峰面積應(yīng)為供試品溶液主峰面積的l / l 0 0。如相差甚遠，即說明稀釋l 0 0倍后主峰峰面積不呈線性，則必須采用自身對照法；如測定結(jié)果一致，則在穩(wěn)定性試驗中便可采用歸一化法。但在質(zhì)量標準中仍建議擬定為自身對照法。對大部分藥品，以上兩法 的測定結(jié)果均基本一致。其原因為：絕大部分藥品均是由碳、氫、氧、氮元素組成，該構(gòu)成決定了在紫外 檢測器上，物質(zhì)的線性X 圍均可達到l l 0 6，只有少數(shù)物質(zhì)，才會出現(xiàn)線性X 圍很窄的現(xiàn)象。如唑來磷酸，其線性X 圍就只有l(wèi) l 0 2。，且須進行多次尋找才能找到適宜的濃度

52、X 圍。8 .4H P L C法與 T L C法檢測有關(guān)物質(zhì)時的優(yōu)缺點HP LC法雖然優(yōu)點眾多，但并不能完全替代T L C法。 HP L C法可認為是在反相色譜上對被測物的檢測， TL C法則是在正相色譜上對被測物的檢測。目前國內(nèi)有的質(zhì)量研究中，盲目、片面采用HP LC法的做法是不可取的。只有將兩法有機地結(jié)合、彼此間進行對比研究，取長補短，才能得到更全面、準確、清晰的雜質(zhì)信息，所得結(jié)果才更客觀和科學(xué)。這也正是國外藥典對一些品種同時采用以 上兩種方法進行有關(guān)物質(zhì)檢測的合理性所在。七、仿制藥研究開發(fā)穩(wěn)定性研究一、影響因素試驗取一批制劑進行高溫，高濕，強光照試驗研究，檢測指標參考質(zhì)量標準草案。二、長

53、期加速試驗參考化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，根據(jù)產(chǎn)品的特點和劑型常用包裝材料確定包材， 對三批中試樣品進行長期加速穩(wěn)定性研究，按照質(zhì)量標準草案進行檢查， 確定藥物的穩(wěn)定性， 為包裝材料的選擇和藥物有效期的確定提供依據(jù)。八、仿制藥研究開發(fā)藥理毒理研究大多數(shù)仿制藥的研究只需要提供藥理毒理文獻研究資料即可，這中情況下可以查閱國內(nèi)外文獻數(shù)據(jù)，找到該藥物藥理毒理資料進行整理歸納總結(jié)，對要求進行研究的可以委托給相關(guān)單位完成，但必須簽訂合同書，并將合同書和報告書上該有委托單位印章九、仿制藥研究開發(fā)注冊申報仿制藥研究開發(fā)注冊申報流程見附件，特別注意仿制藥的現(xiàn)場檢查需要提供動態(tài)三批，8號申報資料中必須提供工藝

54、驗證資料與其內(nèi)容。仿制藥注冊申請流程十、仿制藥的研發(fā)與評價研討班XX一些心得，與大家分享，請討論。 一、新法規(guī)仿制藥研發(fā)的出路：1 、與已上市產(chǎn)品的質(zhì)量一致，臨床可替代。2 、仿制藥的一致性包括：質(zhì)量一致、安全性一致、有效性一致二、仿制原料藥的工藝研究1 、工藝穩(wěn)定、質(zhì)量恒定2 、工藝要有中試放大和工藝驗證3 、起始原料的選擇和質(zhì)量控制（重點）4 、過程控制、特別是關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制（影響質(zhì)量的關(guān)鍵工藝） 三、仿制制劑的處方工藝研究1 、原料藥和輔料的質(zhì)量控制很關(guān)鍵2 、過程控制、特別是關(guān)鍵工藝的質(zhì)量控制3 、與被仿藥的對比研究4 、加強處方研究5 、關(guān)鍵項目檢查6 、防腐劑的含量測定要研究

55、四、有關(guān)物質(zhì)檢查研究1 、質(zhì)量對比研究是雜質(zhì)制訂限度的依據(jù)2 、原則：合適的方法、充分的驗證、合理的雜質(zhì)限度3 、研究雜質(zhì)譜的路徑：被仿藥質(zhì)量標準、合成工藝和根據(jù)結(jié)構(gòu)的理論分析、強降解實驗結(jié)果、過程中檢測到的雜質(zhì)4 、方法驗證的重點：專屬性和檢測限、定量限5 、專屬性研究路徑：中間體和粗品、強降解實驗、雜質(zhì)加入、和藥典等方法比較、峰純度檢查6 、雜質(zhì)限度的核心：安全性（只要能證明安全就行）7 、波長的選擇：重點考慮的是雜質(zhì)的吸收8 、系統(tǒng)適用性的重點：分離度、重復(fù)性9 、圖譜的完整性和真實性（很重要） 五、質(zhì)量中的其他問題1 、溶出度研究：與被仿藥一致（四種不同介質(zhì)均要一致，不能低也不能高）2

56、 、溶出度方法驗證重點：專屬性、線性、溶液穩(wěn)定性3 、抗氧劑、抑菌劑等功能性輔料定量檢查（要定入標準）4 、其他小問題：晶型、粒度、顏色等研究六、不是我們的專長，就是要與被仿藥的BE 實驗一致。十一、穩(wěn)定性試驗與藥品的有效期摘要： 根據(jù)藥物研發(fā)規(guī)律，闡述了不同規(guī)模樣品進行穩(wěn)定性試驗的目的和意義，并從如何判斷藥品的外觀性狀、理化性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)和微生物性質(zhì)是否發(fā)生變化；如何確定或推算藥品的有效期；以與確定藥品有效期時需注意的問題等方面談了自己的看法，目的是與業(yè)內(nèi)人士探討新藥穩(wěn)定性研究結(jié)果分析和評價的思路，以與在現(xiàn)有注冊申報情況下如何對有限的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)進行合理的分析，預(yù)測藥品的有效期，為后續(xù)階段

57、的研發(fā)工作提供藥品穩(wěn)定期限的技術(shù)支持，最終通過對生產(chǎn)規(guī)模的樣品進行長期留樣的穩(wěn)定性試驗，以確定產(chǎn)品的實際有效期。 關(guān)鍵詞 穩(wěn)定性試驗；藥品；有效期 眾所周知，穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗和長期留樣試驗。影響因素試驗的目的是明確藥品可能的降解途徑、初步確定藥品的包裝、貯藏條件和加速試驗的條件， 同時驗證處方的合理性和分析方法的可行性；加速試驗的目的是明確藥品在偏離正常貯藏條件下的降解情況、確定長期留樣試驗的條件；長期穩(wěn)定性試驗的目的是確認影響因素試驗和加速試驗的結(jié)果，明確藥品穩(wěn)定性的變化情況，確定藥品的有效期；應(yīng)該說長期留樣試驗是穩(wěn)定性試驗的核心。但是，藥物研發(fā)是一個系統(tǒng)工程， 從研究、

58、開發(fā)到生產(chǎn)上市，要經(jīng)歷許多個階段，包括基礎(chǔ)研究、模型的建立與開發(fā)、臨床前研究、臨床試驗， 以與注冊審批與生產(chǎn)上市等階段，藥學(xué)研究則要經(jīng)歷由小試、中試到大生產(chǎn)逐級放大的過程，如何認識不同研發(fā)階段不同規(guī)模樣品進行穩(wěn)定性試驗的目的和意義，以與不同規(guī)模樣品穩(wěn)定性試驗結(jié)果對確定或推算產(chǎn)品有效期的價值，是我們藥品研發(fā)者和評價者應(yīng)思考的問題。另外，穩(wěn)定性試驗的考察指標主要包括外觀性狀、理化性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)和微生物性質(zhì)等方面，那么，這些考察指標變化到什么程度仍被認為是穩(wěn)定的，這個限度是確定藥品有效期的關(guān)鍵。下面就不同規(guī)模樣品進行穩(wěn)定性試驗的目的和意義；如何判斷藥品的外觀性狀、理化性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)和微生物性質(zhì)是否發(fā)

59、生變化；如何確定或推算藥品的有效期；以與確定藥品的有效期時需注意的問題等方面談一談自己的看法，與業(yè)內(nèi)人士共同交流和探討。1不同規(guī)模樣品進行穩(wěn)定性試驗的目的和意義在藥物研發(fā)的早期階段，藥學(xué)研究還在進行不同處方劑型的比較研究，無法提供不同批次，不同生產(chǎn)規(guī)模樣品的完整的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)。小試樣品應(yīng)進行影響因素試驗、加速試驗和長期留樣的穩(wěn)定性試驗。影響因素試驗考察一批樣品， 時間是 10 天；加速和長期留樣試驗樣品的批次和時間不作硬性規(guī)定，重點關(guān)注加速試驗的結(jié)果， 以與與長期留樣試驗結(jié)果的比較，穩(wěn)定性研究結(jié)果應(yīng)能確保樣品在相應(yīng)研發(fā)期間質(zhì)量的穩(wěn)定性。隨著藥品研發(fā)的進程，研究用樣品的需要量不斷增大，處方工藝

60、基本確定，工藝在不斷地放大，研究者需對工藝放大的樣品進行相應(yīng)的藥學(xué)研究，包括穩(wěn)定性研究。此時，應(yīng)對三批擬上市包裝中試或中試以上規(guī)模的樣品進行加速試驗和長期留樣試驗，時間應(yīng)能保證相應(yīng)研發(fā)期間樣品的質(zhì)量符合要求。藥品申請注冊時，應(yīng)提供三批擬上市包裝中試或中試以上規(guī)模樣品加速試驗和長期留樣試驗資料，加速試驗6 個月，長期試驗至少12 個月，其結(jié)果為確定藥品的包裝、貯藏條件和藥品的初步有效期提供技術(shù)支持。藥品上市后，繼續(xù)對生產(chǎn)規(guī)模的樣品進行長期留樣的穩(wěn)定性試驗，以確定產(chǎn)品的實際有效期。2外觀性狀變化的判斷我們經(jīng)常碰到的情況是外觀性狀發(fā)生了變化， 但主藥含量和/ 或降解產(chǎn)物沒有變化，這表明藥品中的有效成